同型半胱氨酸与类风湿关节炎的研究进展_李雪.docx

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1、 第 33 卷第 5 期 河 北 医科大 学 学 报 麗年 5 月 JOURNAL OF HEBEI MEDICAL UNIVERSITY Vol. 33 No. 5 May 2012 呈高雄激素状态，故行双侧卵睾切除，术后进行雌激 素、孕激素替代治疗，以适应其女性的社会和生理角 色。如能在术中辨别睾丸组织所在区域并选择性切 除，患者可能有更好的治疗结局。 【参考文献】 1 黄澄如 .实用小儿泌尿外科学 M.北京 .人段卫生出版社， 2006：415 -440. 2 FERGUSON - SMITH MA. X - Y chromosomal interchange in the aetiol

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5、） 综 述 . 同型半胱氨酸与类风湿关节炎的研究进展 李雪 （综述 ）， 王 俊 祥 、审校） (河北医科大学第三医院免疫风湿科，河北石家庄 050051) 【关键词】 关节炎，类风湿 ;心血管疾病 ;半胱氨酸 ;综述文献 doi: 10. 3969/j.issn. 1007-3205.2012.05.050 【中图分类号】 R593.22 【文献标志码 】 A 【文章编号】 1007-3205 (2012 )05 说 1503 类风湿关节炎 （ rheumatoid arthritis, RA)易合并 心血管疾病 1，而作为心脑血管疾病的独立危险因 子的同型半胱氨酸 （ homocystei

6、ne, Hey)2在 RA 患 者常存在代谢异常。目前 ,Hey 与 RA 并发心血管 疾病风险这一方面的研究已经成为一个新的热点， 现就Hey 与 RA 的研究进展综述如下。 1 Hey 的生物学特性 1.1 Hey 的代谢 :Hey 是一种含硫基的氨基酸，由 蛋氨酸去甲基化而来，是蛋氨酸循环中 S -腺苷 Hey 水解反应后的产物，也是胱硫醚 p 合成酶 (cystathionine beta synthase， CBS)合成胱硫醚的底 物，维持着蛋氨酸的正常循环。正常情况下， Hey 的 代谢过程有 3种。 再甲基化形成蛋氨酸，在 N5- 亚甲基四氢叶酸还原酶（ 15_016 出 )邮

7、6- trahydrofolate raductase，MTHFR)的作用下，以维生 收稿日期 20U -12-07;修回日期 2012-02-16 作者简介 李珥（ 1986-，女，吉林延边人，河北民科大 第一 . 医院医学硕士研究生，从事免疫风湿疾病诊治研究 * 通讯作者。 Email:wjxl 191 163. com 素 BI2为辅助因子及甲基四氢叶酸为甲基供体，重新 甲基化生成蛋氨酸，这一过程可发生于任何组织。 而肝脏中存在着另一种再甲基化过程，该过程是以 甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转 移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。 缩合形 成胱硫醚，由 CBS催化，以维生素

8、B6为辅助因子， 与丝氨酸缩合成胱硫醚及水 ,前者在胱硫醚 -7 - 分解酶的作用下裂解为半胱氨酸和 a-酮丁酸。 直接释放到细胞外液，此过程与细胞内蛋氨酸浓度 密切相关，低浓度时，细胞释放受到蛋氨酸合成酶 (methionine synthase, MS)的影响而释放减少；高浓 度时，细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响释放增 加 3 1.2血液 Hey水平的影响因素 :影响 Hey水平的 主要因素是遗传及营养状况，另外性别、，年龄、疾病 和某些药物也可以导致 Hey水平的变化。 遗传 因素，主要是 MTHFR、 CBS 及 MS 的基因突变或者 活性 受 损 ， 引 起 高 同 型 半 胱 氨

9、 酸 血 症 (hyperhomocysteinemia， HHcy ),如 MTHFR 基因 C677T点突变，可致 Hey水平升高，且有促进血管损 害的作用。 营养因素，各种原因引起的 H(:y代谢 所需的辅酶，如维生素 B6、维生素 BI2、叶酸等缺乏， 均可导致 Hey 水平的升高，另外长期饮酒、饮用咖 啡、饮食中蛋氨酸含量过高等，也会引起 Hey 升高。 年龄，研究发现 Hey 随着年龄的增长而升高，且 男性大于女性，而女性在绝经后高于绝经前 ,这可能 与雌激素水平的变化有关。 疾病与药物，患有肾 功能损害、甲状腺功能减退等疾病的患者， Hey 水平 呈升高趋势 ;甲氨蝶呤 （ me

10、thotrexate, MTX )、一氧化 氮、异烟肼、抗癫痫药、避孕药等，可通过影响叶酸和 含硫氨基酸代谢升高 Hey 水平，青霉胺则可降低血 Hey 水平。 正常人体内 ,Hey 的生成与代谢保持着平衡，血 浆中与蛋白结合的 Hey 占总量的 70% 80% ,当各 种原因导致空腹 Hey 的血浆浓度超过 15m l/L 时，称为HHey。当 Hey 浓度 6. 3 jjunol/L 时，就会 明显增加心血管疾病的风险 ,其危害包括血管内皮 损伤、促进动脉平滑肌细胞的增生、促进凝血等。目 前， HHey导致心血管疾病的机制尚不清楚，有学 者 4认为 Hey可以引发氧化应激损伤内皮细胞 ;也

11、 可以直接诱导血管平滑肌细胞增殖 ,从而导致动脉 粥样硬化 5。 2 RA 患者 Hey 的代谢变化 临床观察中发现各种风湿性疾病患者并发心血 管系统损害比例极高，其中以动脉粥样硬化类疾病 为主。在多种风湿性疾病中均存在 HHey,如系统性 红斑狼疮、 RA、 白塞病等，且 HHey 可致其心血管疾 病的发病率和病死率增高 6。 Hey 不仅可以导致血管内皮功能损伤 m，也具 有前炎症因子及免疫调节分子的作用，参与诱发和 促进体内炎症及自身免疫反应，如循环细胞因子的 可溶性受体、肿瘤坏死因子、黏附分子和 C -反应蛋 白的表达高度相关，因此认为 HHey 还可以诱导滑 膜细胞产生细胞因子 ,如

12、白细胞介素 -6、白细胞介 素 - 8 等，同 时 伴 有 核 因 子 - KB 的激活 8。 Schroecksnadel等 9研究证实 RA 患者存在 HHey, 其与炎症标记物sTNF - R75 和新蝶呤升高相关，新 蝶呤是由来源于人类单核细胞的巨噬细胞和树突状 细胞受到干扰素刺激后产生 ,是细胞介导免疫激活 的敏感标志， RA 患者外周血单核细胞和滑膜巨噬 细胞均可产生新蝶呤。徐跷龚等 1研究发现，血 Hey 水平升高可导致细胞内甲基化过程受阻，而引 起机体低甲基化状态，使基因组的 DNA 低甲基化 , 从而促发 RA;同时亦发现 RA 患者外周血 T 淋巴细 胞有 DNA 甲基化受

13、损，而且证实这种低甲基状态与 MTHFR基因突变及 HHey密切相关。因此进一步 提示 HHey可能导致 T 淋巴细胞 DNA 低甲基化，引 起某种基因的异常表达，进而参与 RA 的发生发展 过程。 RA 患者普遍存在 HHey,且 MTX 的治疗会引起 Hey 进一步增高。 1叫 81等 11研究提示与单用柳 氮磺吡啶 (sulfasalazine,SSZ)相比，单用 MTX 的 RA 患者血浆 Hey 浓度持续升高，在联用 SSZ 的患者中 升高更为明显，且血浆 Hey 的升高与 MTHFR 基因 677C T 的突变有关， Hey 浓度与胃肠道损害有关， 与临床疗效无关。同时有大量研究

14、12表明， MTHFR 基因 C677T 位碱基突变与动脉粥样硬化、 冠状动脉粥样硬化性心脏病及脑卒 中等心脑血管疾 病密切相关。Landewe 等 13对 RA 患者进行回顾性 队列研究结果表明， MTX 可促进已有动脉粥样硬化 性血管疾病的 RA患者的动脉硬化的进展，同时发 现 RA 患者病死率的增加可能与 MTX 导致的 Hey 升高有关。 RA 患者体内存在叶酸和维生素 B12水 平降低，且 Hey水平与叶酸、维生素 B12水平呈负相 关。因此维生素类（包括叶酸、维生素 B12、维生素 B6)营养因素可能与 RA 的发生发展存在某种联系。 Pallinti 等 14推测可能是由于 He

15、y在体内的代谢与 叶酸、维生素 B 密切相关，而 MTX可以通过干扰叶 酸代谢影响 Hey 水平，给予 RA 患者不同的用药方 案可能会影响患者体内 Hey 水平，从而影响 RA 患 者的疾病活动性指标。 Schroecksnadel 等9亦发现 RA 患者体内的 HHey 与血清叶酸水平降低相关，且 伴 HHey 者维生素 B12浓度较不伴 HHey 者有降低的 趋势。 Chiang 等 15研究表明 ,RA 患者维生素 B6 水 平与晨僵、疼痛程度、红细胞沉降率及 C -反应蛋白 等呈负相关，从而说明 RA 疾病本身可导致维生素 B6水平的降低。 3 Hey 与 RA 的心肌梗死风险 目前

16、，结缔组织病患者心血管病并发症的发病 率日趋增高，其中最常见的为高血压病、高脂血症、 冠状动脉粥样硬化性心脏病。然而关于 RA 患者合 并心血管事件发生率的报道不相一致，如西班牙学 者的调查结果为 24.25、 16，瑞典学者的调查结果 为 16.0% |7，而我国学者的调查结果为 29. 0% |8。 Cisternas等 19对智利 RA 患者心血管疾病危险因素 进行调查时发现， RA 患者血清中 Hey 浓度显著高 于对照组，有心血管疾病病史的患者中浓度更高。 有学者发现在年轻的急性心肌梗死伴有 HHey 的患者，给予高剂量叶酸可明显降低血 Hey 的水 平，从而改善内皮功能 。 van

17、 Ede 等 21研究表明低 剂量 MTX 即可导致血清 Hey 水平升高，而加用叶酸 可以降低 Hey 水平，进而可减少并发心血管疾病的 风险。 4 展 望 RA 患者发生动脉粥样硬化尤其是心血管事件 的风险，现在已引起了人们极大的关注 ,RA 患者中 普遍存在的 HHey 可能是其罹患心血管疾病的重要 原因。然而 ,何种机制架起了慢性炎症、 HHey、 心血 管事件之间的桥梁目前尚不清楚。因此，对 RA 治 疗更深入的研究有助于降低 RA 人群心血管事件的 发生率和病死率，从而对其进行早期预防。 【 参 考 文 献 】 1 MYASOEDOVA E, GABRIEL SE. Cardiov

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