《药物分析》第11章:杂环类药物的.ppt
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1、第第11章章 杂环类药物的分析杂环类药物的分析杂环化合物:杂环化合物:指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳原指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳原子(如子(如O、S、N等)的化合物。等)的化合物。非碳非碳 原子称为杂原子原子称为杂原子第第1节节 吡啶类药物吡啶类药物一、结构特点异烟肼 尼可刹米 均含吡啶环均含吡啶环二、性质(1)吡啶环上)吡啶环上N原子:原子:弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性 p pK Kb b8.88.8,可用非可用非可用非可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀
2、反应鉴别(2)吡啶环可发生开环反应)吡啶环可发生开环反应,可用于吡啶类,可用于吡啶类药物的鉴别药物的鉴别(3)共轭结构:)共轭结构:UV UV、IRIR吸收吸收吸收吸收(4)水解性)水解性:易水解,遇碱水解后,释放易水解,遇碱水解后,释放易水解,遇碱水解后,释放易水解,遇碱水解后,释放 二乙胺,能二乙胺,能二乙胺,能二乙胺,能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色,故可使湿润的红色石蕊试纸变蓝色,故可使湿润的红色石蕊试纸变蓝色,故可使湿润的红色石蕊试纸变蓝色,故可 进行鉴别。进行鉴别。进行鉴别。进行鉴别。三、鉴别试验(一)酰肼基团的反应(异烟肼的鉴别)1.1.氨制硝酸银的反应氨制硝酸银的反应 氨制氨制Ag
3、NO3+H2NNH2H2NNH24AgNO34Ag+N2+4HNO3发生气泡与黑色浑浊,并在试管壁上生成银镜发生气泡与黑色浑浊,并在试管壁上生成银镜 2.2.缩合反应缩合反应 异烟肼异烟肼+香草醛香草醛-H2O异烟腙(黄色)异烟腙(黄色)熔点为熔点为2282313.红外光谱法鉴别方法:取异烟肼约0.1g,加水5ml 溶解后,加10香草醛的乙醇溶液 1ml,摇匀,微热,放冷,即析出黄色结晶;滤过,用稀乙醇重结晶,在105 干燥后,依法测定熔点,熔点为228231,熔融时同时分解。异烟肼的红外光谱图(二)尼可刹米的鉴别1.水解反应 尼可刹米尼可刹米 二乙胺二乙胺 (臭气)(臭气)能使湿润的红色石蕊
4、试纸变蓝能使湿润的红色石蕊试纸变蓝NaOH2.戊烯二醛反应 方法:取本品1 滴,加水50ml,摇匀,分取2ml,加溴化氰试液2ml 与2.5苯胺溶液3ml,摇匀,溶液渐显黄色。四、杂质检查1.异烟肼中游离肼的检查 杂质来源杂质来源:原料引入、降解产生原料引入、降解产生 杂质对照比较法(硫酸肼法)杂质对照比较法(硫酸肼法)杂质限量为杂质限量为0.02%0.02%。2.尼可刹米中有关物质的检查 主要是合成的副产物主要是合成的副产物乙基烟酰胺乙基烟酰胺 采用自身稀释对照法检查采用自身稀释对照法检查供试品硫酸肼五、含量测定(一)异烟肼原料药及其制剂含量测定 1.异烟肼原料药 中国药典中国药典20052
5、005版:版:异烟肼原料药异烟肼原料药 制剂制剂 溴酸钾法原理:异烟肼具有还原性,在强酸性介质中可被溴酸钾氧,溴酸钾被还原为溴化钾。终点时微过量的溴酸钾可将粉红色的甲基橙指示剂氧化,以粉红色消失指示终点的到达。测定方法:测定方法:取本品约取本品约0.2g0.2g,精密称定,置,精密称定,置100ml 100ml 量瓶中,加水使溶解量瓶中,加水使溶解并稀释至刻度。摇匀;精密量取并稀释至刻度。摇匀;精密量取25ml25ml,加水,加水50ml50ml、盐酸、盐酸20ml20ml与甲基橙与甲基橙指示液指示液1 1 滴,用溴酸钾滴定液滴,用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)(0.01667mol
6、/L)缓缓滴定(温度保持在缓缓滴定(温度保持在18182525)至粉红色消失。每)至粉红色消失。每1ml1ml溴酸钾滴定液溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)(0.01667mol/L)相当相当于于3.429mg 3.429mg 的的C C6 6H H7 7N N3 3O O。注意事项:注意事项:1.1.温度应控制在温度应控制在18182525,缓缓滴定并充分振摇,防止局部浓度过高,缓缓滴定并充分振摇,防止局部浓度过高终点提前;终点提前;2.2.甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂,到终点后,补加一滴指示剂,如甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂,到终点后,补加一滴指示剂,如颜色褪去即可,否则未到终点
7、;颜色褪去即可,否则未到终点;3.3.加入盐酸是滴定反应的基本条件。加入盐酸是滴定反应的基本条件。(二)尼可刹米原料药及其制剂含量测定中国药典中国药典20052005版:版:原料药原料药 非水滴定法非水滴定法 尼可刹米注射液尼可刹米注射液 紫外分光光度法紫外分光光度法1.原料药含量测定:原理:原理:尼可刹米分子中的吡啶环具有碱性,在冰醋酸溶液中与高氯酸定量反应生成高氯酸盐,以结晶紫为指示剂指示终点。方法:方法:取本品约0.15g,精密称定,加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol
8、/L)相当于17.82mg 的C10H14N2O。2.2.尼可刹米注射液的含量测定:尼可刹米注射液的含量测定:原理:原理:为避免注射液中的水分对非水滴定法的干扰,尼可刹米分子中的为避免注射液中的水分对非水滴定法的干扰,尼可刹米分子中的吡啶环为共轭体系,故采用吡啶环为共轭体系,故采用吸收系数吸收系数测定含量。测定含量。方法:方法:方法:方法:用移液管精密量取本品用移液管精密量取本品2ml 2ml,置,置200ml 200ml 量瓶中,用量瓶中,用0.50.5硫酸溶液硫酸溶液分次洗涤移液管内壁,洗液并入量瓶中,加分次洗涤移液管内壁,洗液并入量瓶中,加0.50.5硫酸溶液稀释至刻度,硫酸溶液稀释至刻
9、度,摇匀;精密量取适量,加摇匀;精密量取适量,加0.50.5硫酸溶液定量稀释成每硫酸溶液定量稀释成每1ml 1ml 中约含尼可中约含尼可刹米刹米20g20g的溶液,照紫外的溶液,照紫外-可见分光光度法,在可见分光光度法,在263nm 263nm 的波长处测定的波长处测定吸光度,按吸光度,按C10H14N2O C10H14N2O 的吸收系数(的吸收系数(1%1cm1%1cm)为)为292 292 计算,即得。计算,即得。尼可刹米与硫酸成盐后易溶于水,因此采用尼可刹米与硫酸成盐后易溶于水,因此采用0.5%0.5%的硫酸溶液溶解样的硫酸溶液溶解样品。品。第2节 喹诺酮类药物一、结构特点与性质具有4-
10、吡啶酮-3羧酸的基本结构 典型药物的结构诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星 性质(1)酸碱两性 本类药物因含有酸性的羧基和碱性的哌本类药物因含有酸性的羧基和碱性的哌嗪基,呈酸碱两性易溶于醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液中。嗪基,呈酸碱两性易溶于醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液中。(2)还原性 分子结构中的哌嗪基具有还原性,遇光易分子结构中的哌嗪基具有还原性,遇光易氧化,颜色逐渐变深。氧化,颜色逐渐变深。(3)紫外吸收 分子中具有共轭体系,可产生紫外吸收,分子中具有共轭体系,可产生紫外吸收,用于鉴别和含量测定。用于鉴别和含量测定。二、鉴别试验1.中国药典对诺氟沙星采用薄层色谱法鉴别。2.氧氟沙星 (1)高效液相色谱法鉴别
11、(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集1003图)一致。三、有关物质的检查 1.来源:生产过程中和贮藏过程中引入的生产过程中和贮藏过程中引入的 2.检查项目:(1 1)澄清度与颜色:)澄清度与颜色:碱液中的不溶性杂质碱液中的不溶性杂质方法:方法:取诺氟沙星(氧氟沙星)取诺氟沙星(氧氟沙星)5 5份,各份,各0.5g0.5g,加氢氧化钠,加氢氧化钠试液试液10ml10ml溶解后,溶液应澄清;如浑浊,与溶解后,溶液应澄清;如浑浊,与2 2号浊度标准号浊度标准液比较,不得更浓。液比较,不得更浓。(2 2)有关物质)有关物质:诺氟沙星:高效液相色谱法诺氟沙星:高效液相色谱法 氧氟沙星:紫外吸
12、光度法氧氟沙星:紫外吸光度法 四、含量测定(一)非水滴定法:(一)非水滴定法:氧氟沙星原料药含量测定氧氟沙星原料药含量测定 (二二)高效液相色谱法:高效液相色谱法:诺氟沙星原料药及其胶囊诺氟沙星原料药及其胶囊 环丙沙星的原料药及其制剂环丙沙星的原料药及其制剂 氧氟沙星制剂氧氟沙星制剂 (三)紫外(三)紫外-可见分光光度法:可见分光光度法:诺氟沙星软膏和乳膏诺氟沙星软膏和乳膏 第3节 托烷类药物一、结构特点与性质莨菪醇+莨菪酸 酯类(生物碱)缩合典型药物:硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱山莨菪碱 性质:性质:1.1.碱性:碱性:叔胺叔胺 氮原子,碱性较强,可与酸成盐。氮原子,碱性较强,可与酸成盐。2.
13、2.水解性:水解性:酯健易水解酯健易水解 ,生成莨菪酸,生成莨菪酸3.生物碱沉淀反应:生物碱沉淀反应:可与生物碱沉淀试剂反应。可与生物碱沉淀试剂反应。4.旋光性:氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱 为左旋体;硫酸阿托品为外为左旋体;硫酸阿托品为外消旋体,无旋光性消旋体,无旋光性。5.Vitali5.Vitali反应反应:酯键水解后生成莨菪酸,与发烟硝酸反应酯键水解后生成莨菪酸,与发烟硝酸反应生成黄色三硝基衍生物,遇醇制氢氧化钾即显深紫色。生成黄色三硝基衍生物,遇醇制氢氧化钾即显深紫色。VitaliVitali反应是托烷类生物碱的特征鉴别反应。反应是托烷类生物碱的特征鉴别反应。二、鉴别试验药典附录中收
14、载:Vitali反应(托烷生物碱的鉴别):取供试品约取供试品约10mg10mg,加发烟硝酸,加发烟硝酸5 5滴,置水浴上蒸干,得黄色的残渣,滴,置水浴上蒸干,得黄色的残渣,放冷,加乙醇放冷,加乙醇2 23 3滴湿润,加固体氢氧化钾一小粒,即显滴湿润,加固体氢氧化钾一小粒,即显深紫色。深紫色。为硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱的共有的鉴别反应。为硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱的共有的鉴别反应。1.1.硫酸阿托品的鉴别硫酸阿托品的鉴别(1 1)红外光谱法)红外光谱法(2 2)VitaliVitali反应反应 (3 3)硫酸盐的反应)硫酸盐的反应2.2.氢溴酸山莨菪碱的鉴别氢溴酸山莨菪碱的鉴别(1 1)红外光
15、谱法)红外光谱法(2 2)VitaliVitali反应反应 (3 3)溴化物的鉴别反应)溴化物的鉴别反应三、有关物质的检查 托烷类生物碱结构复杂,在制备过程中可能带入某些杂质,故 药典规定 检查酸度、其他生物碱 等 1.1.硫酸阿托品中有关物质的检查硫酸阿托品中有关物质的检查 (1 1)莨菪碱:)莨菪碱:生产过程中消旋化不完全引入的,其毒性大,具有旋生产过程中消旋化不完全引入的,其毒性大,具有旋光性,光性,用旋光度法检查用旋光度法检查 :旋光度不得过:旋光度不得过0.400.40(2 2)其他生物碱)其他生物碱 :如东莨菪碱、山莨菪碱等的碱性较弱,在阿托品如东莨菪碱、山莨菪碱等的碱性较弱,在阿
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