临床医学概论-药物治疗原则.ppt

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1、第六章第六章 药物治疗原则药物治疗原则温州医学院附属第一医院温州医学院附属第一医院张秀华张秀华o药理学：研究药物和机体相互作用的一门科药理学：研究药物和机体相互作用的一门科学。学。o临床药理学：研究药物在人体内作用规律和临床药理学：研究药物在人体内作用规律和人体与药物之间相互作用过程的一门学科。人体与药物之间相互作用过程的一门学科。包括：药物代谢动力学和药物效应动力学。包括：药物代谢动力学和药物效应动力学。是药理学分支。是药理学分支。o药物代谢动力学：定量研究药物随时间变化药物代谢动力学：定量研究药物随时间变化在人体内吸收、分布、代谢、排泄过程在人体内吸收、分布、代谢、排泄过程-动动态变化规律

2、态变化规律o方法：测定生物样品中药物或代谢物的浓度，方法：测定生物样品中药物或代谢物的浓度，以取得一些参数，分别代表药物在体内的不以取得一些参数，分别代表药物在体内的不同过程和规律。同过程和规律。o生物利用度、表观分布容积、半衰期生物利用度、表观分布容积、半衰期T1/2、肌酐清除率、肌酐清除率、AUC、达峰时间、达峰时间o一级动力学：一级动力学：dc/dt=-kc,o浓度变化速率与药物浓度成正比浓度变化速率与药物浓度成正比o零级动力学：零级动力学：dc/dt=-k,o 浓度变化速率与药物浓度不成正比，常数浓度变化速率与药物浓度不成正比，常数o房室模型：房室模型：一室一室 机体机体多个房室多个房

3、室o 均匀分布均匀分布 非均匀分布非均匀分布o表观分布容积表观分布容积(Vd):均匀分布时，所产生的已均匀分布时，所产生的已知血药浓度，全部药量所需要的容积。知血药浓度，全部药量所需要的容积。o Vd=D/C0o消除速率常数消除速率常数(K):单位时间内血浆中的药物单位时间内血浆中的药物 被消除的分数被消除的分数o血浆半衰期血浆半衰期(t1/2):：血药浓度降低一半所需：血药浓度降低一半所需要的时间。要的时间。5 t1/2消除消除95%。o t1/2=0.693/Ko药时曲线下面积药时曲线下面积(AUC):浓度随时间变化的积浓度随时间变化的积分即曲线下面积，代表药物吸收的程度。分即曲线下面积，

4、代表药物吸收的程度。o消除率消除率(CL):体内各种消除率的总和，表示体内各种消除率的总和，表示机体消除体循环中药物的能力。机体消除体循环中药物的能力。o CL=静脉剂量静脉剂量/AUC=口服剂量口服剂量*F/AUCo相对生物利用度：药物制剂以各种给药途径相对生物利用度：药物制剂以各种给药途径给药后，药物以活性形式进入体循环的速度给药后，药物以活性形式进入体循环的速度和程度（药量）和程度（药量）oF=样品的样品的AUC/标准制剂的标准制剂的AUCo首过效应：一些药物口服经门静脉进入肝脏，首过效应：一些药物口服经门静脉进入肝脏，在肝药酶代谢后血药浓度降低在肝药酶代谢后血药浓度降低肝脏对药物肝脏对

5、药物的首过效应。活性增强的除外。的首过效应。活性增强的除外。o药物效应动力学：研究药物对机体的作用及药物效应动力学：研究药物对机体的作用及其作用机制的一门学科其作用机制的一门学科o受体：细胞膜或细胞内某些特定的靶部位，受体：细胞膜或细胞内某些特定的靶部位，与药物结合才能发挥作用的特殊靶位。与药物结合才能发挥作用的特殊靶位。o受体具备条件：选择性、特异性、敏感性和受体具备条件：选择性、特异性、敏感性和饱和性。饱和性。o激动剂、拮抗剂、部分激动激动剂、拮抗剂、部分激动o量效关系：药物剂量所产生的效应之间的关量效关系：药物剂量所产生的效应之间的关系，系，S型曲线型曲线oEC50、ED50、LD50、

6、治疗指数、治疗指数o临床药理学任务：新药研究与评价、临床试临床药理学任务：新药研究与评价、临床试验管理规范、上市药物再评价、药物不良反验管理规范、上市药物再评价、药物不良反应监测、参与治疗药物应用与病人会诊、教应监测、参与治疗药物应用与病人会诊、教学科研与培训。学科研与培训。治疗作用及不良反应（抗生素为例）o不良反应：合格的药品，正确的给药方法，不良反应：合格的药品，正确的给药方法，用药过程中出现的与治疗作用无关的反应。用药过程中出现的与治疗作用无关的反应。同类药出现同类药出现ADR差异很大，也有不同类可差异很大，也有不同类可能出现相似的不良反应。能出现相似的不良反应。o青霉素：影响细菌细胞壁

7、的合成，为繁殖期青霉素：影响细菌细胞壁的合成，为繁殖期杀菌剂；过敏反应。杀菌剂；过敏反应。o天然的、耐酸、耐酶的，广谱、耐阴性杆菌天然的、耐酸、耐酶的，广谱、耐阴性杆菌青霉素等青霉素等o头孢菌素类：一、二、三、四代头孢菌素类：一、二、三、四代 o 阴性菌弱阴性菌弱-强强o 窄谱窄谱广谱广谱o 肾毒性肾毒性 o氨基糖苷类：抑制细菌蛋白质合成，广谱，氨基糖苷类：抑制细菌蛋白质合成，广谱，以阴性杆菌感染效果为佳。过敏、耳毒性、以阴性杆菌感染效果为佳。过敏、耳毒性、肾毒性、神经毒性。神经肌肉接头阻断；抢肾毒性、神经毒性。神经肌肉接头阻断；抢救同青霉素过敏性休克，同时注射葡萄糖酸救同青霉素过敏性休克，同

8、时注射葡萄糖酸钙。钙。o大环内酯类：抑制细菌蛋白质合成，敏感金大环内酯类：抑制细菌蛋白质合成，敏感金黄色葡萄球菌、支原体、衣原体与军团菌引黄色葡萄球菌、支原体、衣原体与军团菌引起的感染。胃肠道反应多。起的感染。胃肠道反应多。o喹诺酮类：全合成，同磺胺类。抑制喹诺酮类：全合成，同磺胺类。抑制DNA螺旋酶螺旋酶抗菌作用。广谱，以阴性杆菌感染为佳。中枢神抗菌作用。广谱，以阴性杆菌感染为佳。中枢神经、胃肠道、心脏、肾脏、光敏反应等不良反应。经、胃肠道、心脏、肾脏、光敏反应等不良反应。耐药多，儿童影响大。耐药多，儿童影响大。o药物两重性药物两重性-治疗作用、不良反应；安全范治疗作用、不良反应；安全范围窄

9、，个体差异大，毒性大的药物围窄，个体差异大，毒性大的药物必要进行血液必要进行血液和其他体液的药物浓度监测和其他体液的药物浓度监测o开展上市后药物不良反应的监测开展上市后药物不良反应的监测自发呈报、集中自发呈报、集中监测、记录联结监测、记录联结o不良反应和不良事件不良反应和不良事件o上报记录内容：发生时间和持续时间、相关上报记录内容：发生时间和持续时间、相关症状、严重程度、生化检查和治疗、最终结症状、严重程度、生化检查和治疗、最终结果和初步判断。果和初步判断。o相关性分析：相关性分析：5级级P125o严重药品不良反应评判：死亡或危机生命，严重药品不良反应评判：死亡或危机生命，住院或住院时间延长，

10、永久性残疾（功能失住院或住院时间延长，永久性残疾（功能失去），重要脏器功能衰竭，致畸、致癌。去），重要脏器功能衰竭，致畸、致癌。药物选择原则（钙离子拮抗剂为例）药物选择原则（钙离子拮抗剂为例）o根据疾病严重程度选择用药：轻根据疾病严重程度选择用药：轻-缓和缓和-付作付作用少用少-经济经济(低廉低廉);重重快速（静脉）快速（静脉）-昂贵、昂贵、高风险也考虑高风险也考虑o根据药代动力学和药效学特点选择：根据受根据药代动力学和药效学特点选择：根据受体亲和力和动脉血管与心脏比选择体亲和力和动脉血管与心脏比选择o一代钙离子拮抗剂：一代钙离子拮抗剂：F低、低、T1/2短、起效短、起效快、血浓度波动大、首过

11、效应大，副作用大快、血浓度波动大、首过效应大，副作用大（反射性心动过速、心悸和头痛）（反射性心动过速、心悸和头痛）o高血压和心绞痛不宜选择，没高血压和心绞痛不宜选择，没24小时有效小时有效覆盖。覆盖。o缺血性心脏病和肥厚型心肌病宜选维拉帕米缺血性心脏病和肥厚型心肌病宜选维拉帕米和地尔硫卓和地尔硫卓减慢心率，减弱心肌收缩力，减慢心率，减弱心肌收缩力，不宜选择双氢吡啶类不宜选择双氢吡啶类o第二代钙离子拮抗剂：血管选择提高、达峰第二代钙离子拮抗剂：血管选择提高、达峰延长、起效慢、血管扩张付作用少、半衰期延长、起效慢、血管扩张付作用少、半衰期延长、作用持续时间长；但生物利用度低，延长、作用持续时间长；

12、但生物利用度低，峰谷波动较大峰谷波动较大o第三代钙离子拮抗剂：半衰期长、峰谷波动第三代钙离子拮抗剂：半衰期长、峰谷波动小、小、F大、付作用少，高血压伴充血性心力大、付作用少，高血压伴充血性心力衰竭可使用衰竭可使用o根据病人个体差异选择用药：年龄、性别、根据病人个体差异选择用药：年龄、性别、孕妇、疾病、遗传因素（代谢酶）孕妇、疾病、遗传因素（代谢酶）o根据药物的价格、效应选择用药：药物经济根据药物的价格、效应选择用药：药物经济学（最小的成本获最大的效益）学（最小的成本获最大的效益）硝苯地平硝苯地平氨氯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链带正电荷的氨基侧链非洛地平非洛地平药物分子长效的原因药物分子长效的

13、原因oo改变或增加基团，药物活性不变或增强改变或增加基团，药物活性不变或增强改变或增加基团，药物活性不变或增强改变或增加基团，药物活性不变或增强n n改变分子极性，增大其酯溶性改变分子极性，增大其酯溶性改变分子极性，增大其酯溶性改变分子极性，增大其酯溶性n n改变分子空间构象，避免被酶代谢灭活改变分子空间构象，避免被酶代谢灭活改变分子空间构象，避免被酶代谢灭活改变分子空间构象，避免被酶代谢灭活n n改变分子质量和分子体积，降低肾小球滤过率改变分子质量和分子体积，降低肾小球滤过率改变分子质量和分子体积，降低肾小球滤过率改变分子质量和分子体积，降低肾小球滤过率n n改变分子酸碱性，增加肾的主动重吸

14、收或减少主动排泌改变分子酸碱性，增加肾的主动重吸收或减少主动排泌改变分子酸碱性，增加肾的主动重吸收或减少主动排泌改变分子酸碱性，增加肾的主动重吸收或减少主动排泌氨氯地平的长效由其本身分子结构决定氨氯地平的长效由其本身分子结构决定络活喜的化学结构络活喜的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响NORVASC US PI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHl C6H6O3S受体受体氨氯地平分子氨氯地平分子细胞膜脂质双分子层细胞膜脂质双分子层苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细

15、胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。受体动力学示意图受体动力学示意图参考文献：Nayler WG et al,1991.起效和缓起效和缓氨氯地平氨氯地平作用消失缓慢作用消失缓慢AA清洗清洗6小时后小时后50%以以上仍与受体结合上仍与受体结合 受体受体氨氯地平受体复合物氨氯地平受体复合物完全结合完全结合约需小时约需小时高亲和力高亲和力ARR血药浓度血药浓度血压下降血压下降氨氨氯氯地地平平血血药药浓浓度度|效效应应滞滞后后关关系系个体化原则o遗传、特殊生理和病理（妊娠、应急状态、遗传、特殊生理和病理（妊娠、应急状态、肝

16、肾功能不良、特殊年龄阶段），药代动力肝肾功能不良、特殊年龄阶段），药代动力学过程不相同学过程不相同-个体化给药个体化给药o1、遗传：、遗传：o1、1药代动力学缺陷：染色体遗传变异药代动力学缺陷：染色体遗传变异-代谢酶缺乏或异常代谢酶缺乏或异常-首过效应首过效应-药物药物浓度浓度-疗效疗效ADR/清除能力清除能力-药效药效 ADR/不能正常代谢不能正常代谢-毒性代毒性代谢产物谢产物-ADR/前体药物不能转化前体药物不能转化-疗效不能发挥疗效不能发挥o药效动力学缺陷：药效动力学缺陷：1、6二磷酸葡萄糖脱氢二磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏（酶缺乏（G-6PD缺乏）缺乏）-易引起药物性溶易引起药物性溶血贫血；双

17、香豆素类耐受；遗传性变性血红血贫血；双香豆素类耐受；遗传性变性血红蛋白血症蛋白血症o2、年龄和性别：、年龄和性别：o2、1年龄（儿童和老年）：药物敏感性、年龄（儿童和老年）：药物敏感性、吸收、分布、代谢、排泄均有差异，血脑屏吸收、分布、代谢、排泄均有差异，血脑屏障，体表面积障，体表面积-剂量有所调整剂量有所调整o2、2性别：肌肉和脂肪比例不同性别：肌肉和脂肪比例不同-用药考用药考虑吸收、分布虑吸收、分布o2、3妊娠与哺乳：考虑母亲和胎儿妊娠与哺乳：考虑母亲和胎儿o吸收吸收、分布、分布、蛋白结合、蛋白结合-游离药游离药物物-疗效疗效、ADR o药物毒性（分级）、疗效持续时间、胎儿生药物毒性（分级

18、）、疗效持续时间、胎儿生长时期、生长影响长时期、生长影响o乳汁吸收乳汁吸收o3、精神和营养：信心效应、安慰剂效应、精神和营养：信心效应、安慰剂效应o营养营养-药代药代-疗效疗效、ADR o营养营养-免疫免疫o营养营养-应激调整应激调整-自身恢复自身恢复时辰药理学与治疗学时辰药理学与治疗学o时辰药理学是研究药理作用节律的一门药理学分支。时辰药理学是研究药理作用节律的一门药理学分支。主要研究时间节律对药物药代动力学和药效动力学主要研究时间节律对药物药代动力学和药效动力学影响影响-阐明药理效应的昼夜变化规律。阐明药理效应的昼夜变化规律。o药物的时效性药物的时效性：时间治疗作用，时间毒性作用：时间治疗

19、作用，时间毒性作用 时辰治疗指数时辰治疗指数CTI（评价药物的时间安全性，药物（评价药物的时间安全性，药物择时治疗的依据）药物择时治疗的依据）药物-机体机体o时辰药动学：胃肠蠕动、转运、血流量时辰药动学：胃肠蠕动、转运、血流量-吸收等吸收等药代动力学改变药代动力学改变o时辰治疗学：按照时间生物学的原理，依据时辰治疗学：按照时间生物学的原理，依据生理、病理节律及治疗方法的时间节律生理、病理节律及治疗方法的时间节律-同步，制定最适治疗方案同步，制定最适治疗方案-最佳治疗（最最佳治疗（最安全），化疗、手术、免疫、放疗安全），化疗、手术、免疫、放疗生命体征和部分内分泌节律体温体温:白天白天夜夜-清晨逐

20、清晨逐步下降步下降血压、心率：白天、清醒血压、心率：白天、清醒高高ACTH：入睡：入睡睡眠睡眠清清晨逐步高晨逐步高血糖、甘油三酯：夜高，血糖、甘油三酯：夜高，清晨低清晨低生长激素：夜高，白天低生长激素：夜高，白天低褪黑激素：夜高，白天低褪黑激素：夜高，白天低o疾病节律疾病节律o高血压、心绞痛、心梗发作高峰高血压、心绞痛、心梗发作高峰-清晨清晨o十二直肠溃疡：饮食进展有关十二直肠溃疡：饮食进展有关o药物作用时辰：治疗和毒性时辰变化，由药药物作用时辰：治疗和毒性时辰变化，由药代变化引起代变化引起时辰治疗学：时辰生理学、药理学时辰治疗学：时辰生理学、药理学-最佳治疗，最佳治疗，最安全最安全高血压：选

21、择白天降压好，钙剂上午好，高血压：选择白天降压好，钙剂上午好，-阻阻滞剂下午滞剂下午4时好时好抗心绞痛：清晨最佳，特别是运动性心绞痛抗心绞痛：清晨最佳，特别是运动性心绞痛皮质激素：清晨好，副作用少皮质激素：清晨好，副作用少哮喘：茶碱上午好，肾上腺素哮喘：茶碱上午好，肾上腺素iv清晨清晨4和上午和上午9时好，时好，ACTH最佳时间上午最佳时间上午7-8时好时好合理用药及治疗方案的制定合理用药及治疗方案的制定o明确疾病明确疾病-根据药物特点（药代动力学、根据药物特点（药代动力学、药效学）药效学）-结合个体差异结合个体差异-选择合适药物、选择合适药物、剂量、给药途径和疗程；剂量、给药途径和疗程；ADR;联合用药；联合用药；相互作用；药源性疾病相互作用；药源性疾病o相互作用：疗效增强、毒性增强；疗效减弱、相互作用：疗效增强、毒性增强；疗效减弱、毒性减少毒性减少-疗效增强、毒性减少疗效增强、毒性减少o药源性疾病：药源性疾病：A固有或代谢物固有或代谢物B特异体质特异体质C长期用药，长时间和高剂量长期用药，长时间和高剂量D药后效应药后效应相互作用o抗生素合理使用抗生素合理使用:掌握抗菌谱，从低级掌握抗菌谱，从低级-高；高；耐药；药敏试验；药动学给药；组织浓度；耐药；药敏试验；药动学给药；组织浓度；联合用药联合用药o结合结合38号文件号文件-