抗凝药物和抗凝治疗课件.ppt

《抗凝药物和抗凝治疗课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗凝药物和抗凝治疗课件.ppt（45页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、抗凝药物和抗凝治疗抗凝药物和抗凝治疗抗凝治疗作为抗栓治疗的主流已有50多年的历史，抗凝治疗可预防深部静脉血栓形成引起的血管性疾病,并降低其死亡率 抗凝治疗不仅可单独地作为一种抗栓治疗的手段,而且在血管保护,抗血小板治疗与溶血栓治疗过程中，亦为一种不可缺少的辅助治疗方法 尤其在各类心血管手术、脏器移植、体外循环与介入治疗等，都采用抗凝治疗来预防术后的血栓形成抗凝治疗的适应范围还在不断扩大1543抗凝药物的类别甚多，常用的有：口服抗凝剂2水蛭素及其基因重组制作天然抗凝制剂（抗凝血酶、活化蛋白C等）其他抗凝药物肝素类一.肝素和低分子肝素n肝素制剂 包括肝素钠和肝素钙肝素系1916年得自肝脏而命名，是

2、一种从动物中得到的硫酸化的多糖，为一不均匀性混合物,其分子量为10,00056,000肝素的抗凝作用需有抗凝血酶（AT）和肝素辅因子II（HC-II）的参与分子链少于18个的单糖即可达到对FXa（包括KK、FXIIa）的抑制，多于18个单糖才可同时抑制凝血酶（包括FIXa、FXIa）肝素制剂药代动力学口服不吸收，必须注射给药，常连续静注或皮下注射不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透析出正常人血浆肝素t 1/2约12h，并随剂量增加而延长肝素主要通过单核巨噬细胞系统降解，清除，少量从尿中排泄肺栓塞患者的肝素半减期缩短，肝硬化时则延长生理功能抑制凝血酶的生长和灭活已生成的凝血酶激活内皮细胞并增强其抗栓

3、能力降低血浆纤维蛋白原水平提高纤溶酶原活化剂（PA）的血浆浓度，并刺激PA 对凝血酶的抑制作用可通过TFPI抑制FXa，静注时可使循环中的TFPI水平呈数倍提高在体内和体外均有强大的抗凝效应适应证急慢性静脉血栓或无明显血流动力学改变的肺栓塞（PE）心房颤动伴栓塞的防治早期DIC治疗外周动脉血栓形成或心绞痛、心肌梗死的防治慢性阻塞性肺部疾患各类肾病，肾小球内有明显的纤维蛋白沉积者，如HUS等其他体外抗凝如心血管手术、体外循环、血液透析、心导管检查，也可用于输血或血液标本的制备主要用于血栓栓塞性疾病的防治，尤其适合于需快速抗凝者禁忌证使用肝素，尤为小剂量时无绝对禁忌证在溃疡病和结核病活动期，严重高

4、血压、各种手术、恶性肿瘤、流产、出血性休克、颅内出血时应慎用应用方法一般按单位和体重计算，根据剂量可分为：大剂量 每日剂量为20 00030 000U左右，用5%GNS或林格液稀释后静注或静滴，仅用于急性肺栓塞中剂量 每日剂量10 00020 000U左右，静滴或皮下注射，多用于治疗DIC与血栓栓塞性疾病小剂量 每日剂量为5 00010 000U左右，皮下注射，每812h1次，多用于心绞痛，高凝状态及预防性给药等不良反应及处理出血：发生率约为03%，多见于静脉注射肝素以及高龄女性 出血的处理首先应立即停用肝素，然后缓慢静注硫酸鱼精蛋白以中和循环中的肝素，每毫克鱼精蛋白可中和100U肝素肝素-血

5、小板减少-血栓形成综合征：为II型最为严重，可致截肢甚至死亡、确诊者应立即停用肝素，必要时可采用凝血酶的直接抑制物，如水蛭素等骨质疏松 多见于孕妇，常与高剂量，长疗程有关其他 常可出现肝功能异常，偶可引起过敏反应低分子肝素LMWH系从普通肝素经各种解聚法制备而得。与普通肝素不同的是LMWH为短链（羟基440个），抗Xa的作用比抗IIa突出LMWH有效佳，使用方便，抗凝效果可以预估，常规治疗不需实验室监测，不良反应少等优点适应证和禁忌证急性表浅血栓性静脉炎，曲张静脉炎，慢性静脉功能不全与静脉炎后综合征均可用LMWH治疗LMWH的适应范围与禁忌证一般与UH相同因其使用方便，在治疗外周血管血栓栓塞性

6、疾病时得以广泛使用在对各项临床治疗的研究分析中，LMWH的疗效指标均优于UH适应证和禁忌证LMWH的广泛应用已有取代UH之势应用方法和注意事项n一般而言，皮下注射后23h，血浆中抗凝活性达顶峰，血浆半衰期为56h；一次注射，在血液中的抗凝活性可维持20h，故一般情况下可每日注射1次。在癌症病人或反复发作DVT，妊娠妇女与老年人，目前提倡每日2次用药为好n大量资料荟萃分析LMWH的出血率与UH相差无几，无明显优越性；鱼精蛋白的中和率一般为25%50%，应加以重视二.口服抗凝剂（OAT）香豆素类以华法林（苄丙酮香豆素，warfarin）和新抗凝（醋硝香豆素，sintrom）为代表，应用也最为广泛。

7、茚满酮类现已少用口服抗凝剂的药理作用，主要是抑制由肝脏合成依赖维生素K的凝血因子，即凝血酶原（因子II）、因子VII、IX、X包括香豆素和茚满酮两大类适应证和禁忌证急性心肌梗死用OAT后，动静脉血栓栓塞性并发症明显减少预防DVT：用于髋关节、骨折、腹部外科、妇产科和外科手术后适 应 证肺梗死及DVT急性期的治疗：可用36个月，预防复发预防来自心脏的动脉血栓：如室上性心律不齐，二尖瓣膜病、人工瓣膜等适应证和禁忌证基本上与肝素相同。但华发林可通过胎盘，并有致畸胎作用另外：出血性疾病，严重高血压，细菌性心内膜炎，手术前和创伤后伤口未愈，严重肝、肾功能障碍，活动性溃疡等均不宜用OAT禁 忌 证实验室监

8、测及副作用 OAT应用时，应每天测PT和INR，连续5天，以后每周23次共12周。根据PT稳定情况继续定期检测，及时调整药物剂量n副作用：副作用：出血 应停药，并输注凝血酶原复合物和(或)静注维生素K1皮肤出血性坏死 停药后消退其他：脱发、白细胞减少、发热、肝肾功能损害、口腔溃疡、尿色桔红 应停药，改成肝素或抗血小板药三.水蛭素和重组水蛭素 水蛭素(hirudin)由水蛭提取，也可用基因重组而获得重组水蛭素。n药理作用其抗凝不依赖AT和HC-II。直接灭活游离型的凝血酶以及与纤维蛋白结合的凝血酶n适应证和禁忌证同肝素。抗凝效价较高。常与溶栓药合用，以增加溶栓剂的疗效n应用过程中，维持TT为正常

9、对照值22.5倍较为理想出血发生率与应用剂量呈正相关重度出血除停药外，应输注AT制剂或新鲜冷冻血浆四.天然抗凝制剂(一)n主要由肝脏合成，血管内皮细胞和巨核细胞也可合成 可以盐析法从健康人新鲜冷冻血浆中析出纯化。分子质量为56ku抗凝作用：抗凝作用：除凝血酶外，还能抑制凝血因子Xa、IXa、XIa和XIIa AT对因子Xa的亲和力是凝血酶的70倍1U AT可抑制32UXa，而1单位Xa激活生成50U的凝血酶，故1U AT可抑制1600U凝血酶生成抗凝血酶(AT)适应证和禁忌证适应证禁忌证遗传性AT缺乏症为绝对适应证；而获得性AT缺乏症为推荐使用AT治疗的相对适应证血浆AT:C正常或高于正常者对

10、AT制剂有过敏者因肝素诱致血小板减少者，AT制剂中可能含有微量肝素临床应用1遗传性AT缺陷症2345预防DVT及动脉血栓DIC肝硬化及重症肝炎血液透析和肾病综合征天然抗凝制剂(二)制剂多从人血浆中提出，近年已有重组APC制剂问世APC可抑制炎症细胞因子(TNF、IL-1、IL-6)的形成，对败血症引起DIC有疗效。治疗时应加强监控，以防止出血的并发症nsTM是TM胞外功能区的重组形式，与凝血酶结合将其变为PC激活剂，可减弱DIC患者的凝血异常nTFPI已用重组技术制备，可抑制凝血酶的生成，现用于治疗实验性股动脉血栓形成，对预防溶栓后再闭塞可能有应用前景蛋白C(PC)和活化蛋白C(APC)新型抗

11、凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa组织因子内源性凝血途径五.其他抗凝药物(一)近年来新开发的各种抗凝制剂还包括抗凝血酶类n比伐卢定比伐卢定(bivalirudin)其和水蛭素一样，也是凝血酶的二价抑制剂，含20个氨基酸。与水蛭素不同，只能暂时抑制凝血酶的活化位点静注后血浆半衰期为25分钟，比水蛭素更安全抗凝血酶类其他抗凝药物(一)n阿加曲班系人工合成的小分子质量的赖氨酸衍生物，为凝血酶直接抑制剂，能竞争性地结合凝血酶的活化部位，抑制凝血酶的催化部，从而抑制纤维蛋白形成其结构与肝素不同，不会导致血小板减少，是治疗肝素诱导血小板减少-血栓栓塞综合征(

12、HITTS)的主要药物其他抗凝药物(一)n希美加群希美加群是一种不带电的亲脂类药物。在胃肠道吸收好(40%70%)血中浓度和口服剂量成线性关系，一般口服剂量为24mg，每日2次。抗凝效果好，剂量固定，不需凝血酶监测。副作用是可使转氨酶升高(6%)，但可逆且无临床症状n达比加群 第二个口服凝血酶抑制剂2008年达比加群-直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原其他抗凝药物(二)n抗FXa制剂是凝血放大过程的抑制剂，直接抑制剂比非直接抑制剂更有潜在优势抗凝血因子Xa制剂戊聚糖钠(arixtra)是一种全新的能高度地选择性抑

13、制FXa的抗凝药物。是唯一纯化学合成的，由5个糖链单位组成的小分子物质产品，比来源于动物的普通肝素或LMWH更优越 皮下注射时生物利用度100%，25min可达到最大浓度的1/2，故发挥抗栓作用快速，可于手术后使用，每天只需使用1次其他抗凝药物(二)FXa非直接抑制剂 戊聚糖钠和伊屈普利是不经肠道的戊糖类似物，与AT亲和力很高，且两者除AT外不与其他血浆蛋白质作用，剂量反应可以预测其他抗凝药物(二)伊屈普利(idraparinus)是戊聚糖钠的硫化衍生物，它与AT亲和力之高使它的血浆半衰期达到130h，因而可每周1次皮下给药。它和戊聚糖钠都不与肝素解毒剂硫酸鱼精蛋白作用。若出现难以控制的出血，

14、可使用重组FVIIa，但后者相当昂贵且可能并发血栓形成 肝素酶可分解灭活戊聚糖钠，使之成为其解毒剂 伊屈普利不能被肝素酶灭活，半衰期又长，使其应用受到限制。其他抗凝药物(二)利伐沙班是全球第一个口服的FXa直接抑制剂。已有超过21,000例患者参加过研究评价，或正在参加临床研究。总体上，所有研发项目将对60,000多例患者进行临床疗效与安全性评价。FXa直接抑制剂天然的FXa直接抑制剂包括蜱抗凝蛋白(TAP)和蚂蟥、蜱(如毛白纯绿蜱)唾液腺所分泌的抗凝素(antistasin)，这两种药在动物模型中可减少动脉血栓和再狭窄形成。TAP与FXa通过2个步骤结合，形成稳定的酶抑制剂复合体。antis

15、tasin是与FXa紧密结合、缓慢可逆的抑制剂。尚未完成人体试验。利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂n商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)n特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成n抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子n对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子与利伐沙班的复合物利伐沙班具有可预测的药代动力学性质n生物利用度高(10mg，接近100%)n快速起效（给药后24小时血药

16、浓度达峰值）n平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）n与药物之间相互作用小n双通道排泄n1/3以原型从肾脏排泄 n2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）n多次给药后无蓄积 n无主要或活性代谢物n不受食物影响n无需凝血功能监测Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.ISSX 2004其他抗凝药物(三)FIXai 在体外，FIXai可抑制凝血块形成，在试验中可防止犬的冠状动脉血栓形成其他 NaPC2 是一种从犬

17、钩口线虫分离的蛋白，可抑制FVIIa,功能上与TFPI很相似。皮下注射后半衰期可达50h，II期临床试验表明其可防止选择性膝关节置换术后的静脉栓塞加贝酯(FOY)本品为合成的蛋白水解酶抑制剂，分子质量仅417U，对FXa、FIIa有强大的抑制作用外，还可抑制KK、纤溶酶、C1酯酶、TXA2和血小板聚集。抗凝作用不需AT辅助，效果良好。目前认为FOY是治疗DIC的良好抗凝剂之一，可单独应用或与肝素合用其他抗凝药物(三)其他抗凝药物(三)其他抗凝药物(三)海参制剂海参制剂 主要有刺参酸性粘多糖和玉足海参酸性粘多糖两种刺参酸性粘多糖 有抗血小板和抗凝作用，其抗凝作用不依赖AT 剂量为2040mg，肌

18、肉注射，每812h一次，疗程随病情而定玉足海参酸性粘多糖 有抗凝作用，与剂量呈正相关 剂量为2040mg口服，每天3次，一般无明显副作用，剂量过大时可皮下出血，也可有肝、肾损害几个相关问题(一)对肝素过敏、或HIT者，始选用重组水蛭素或阿加曲班抗凝药物的选择急性抗凝占20%左右显性DIC早期、暴发性紫癜、PE、AMI溶栓时的抗凝治疗应执行UH静注，按体重调节、有aPTT检测的方案，继以LMWH或OAS重叠至替代几个相关问题(一)遗传性易栓症、心房颤动、人工心脏瓣膜患者。开始治疗仍以UH与LMWH为主，12周后开始OAS（以华法林为主），应重叠35天每周或每日注射戊聚糖类制剂，以及口服希美加群等

19、，作为DVT的预防方案已日趋成熟非急性抗凝 非显性DIC，动脉血栓治疗中与抗血小板制剂或溶血栓治疗的合并使用，或预防DVT等 应选用LMWH为好长期抗凝几个相关问题(二)剂量常与疗效成正比，与安全度成反比。不少国内专家认为，国人体质与欧美各族人群迥异，一般以2/3或1/2的外国剂量标准为妥UH的疗程亦提倡缩短，510天即可，避免HIT发生华法林抗凝用于二级预防，期限与剂量都应有最佳选择LMWH由肾脏廓清，肾衰竭的剂量为原标定的1/2左右剂量问题几个相关问题(三)经典的ACCP方案：1.患者有一可见的危险因子治疗3个月；2.特发性VTE患者治疗6个月3.反复发作性VTE或危险因子持续存在治疗应12个月。抗凝治疗VTE的疗程n Vink(2003)提出一套根据VTE患者个人特点，计算相关危险度的分值，来决定疗程的新方案，正在评估中抗凝药物的发展简史有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在感谢聆听，欢迎交流