糖尿病药物治疗进展.pptx

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1、90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足糖尿病分型：四种类型糖尿病分型：四种类型2%妊娠中发生23%继发性5%细胞破坏 2 2 型型1 型特异型妊娠期第1页/共103页基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量递减糖耐量递减糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌胰岛素分泌受损受损第一时相胰岛素第一时相胰岛素反应缺失反应缺失胰岛素脉冲分泌受损胰岛素脉冲分泌受损细胞衰细胞衰减期减期细胞细胞衰衰竭期竭期Modified from Leahy”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus”in Joslins Diabetes Mellitu

2、s(2005)2型糖尿病的两大发病机制型糖尿病的两大发病机制第2页/共103页糖尿病发生的影响因素糖尿病发生的影响因素肝糖输出 和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌 细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性脂毒性第3页/共103页糖尿病糖尿病视网膜病变视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病心血管疾病卒中卒中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神经病变糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖

3、尿病患者死于心血管事件6高血糖对全身各个器官的影响高血糖对全身各个器官的影响1UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes Res 1990;13:111.2Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.3The Hypertension in Diabetes Study Group.J Hypertens 1993;11:309317.4Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.5Kannel WB,et al.Am H

4、eart J 1990;120:672676.6Gray RP&Yudkin JS.Cardiovascular disease in diabetes mellitus.In Textbook of Diabetes 2nd Edition,1997.Blackwell Sciences.7Kings Fund.Counting the cost.The real impact of non-insulin dependent diabetes.London:British Diabetic Association,1996.8Mayfield JA,et al.Diabetes Care

5、2003;26(Suppl.1):S78S79.第4页/共103页胰岛素抵抗和心血管危险性胰岛素抵抗和心血管危险性遗传遗传肥胖肥胖老年老年运动运动 ，久坐，久坐胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症血糖血糖 FFA肝脏运动肝脏运动 -细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌细胞平滑肌细胞 LDL-受体活性受体活性 脂蛋白合成脂蛋白合成 肾上腺活性肾上腺活性 Na+潴留潴留 Ca+潴留潴留 2型糖尿病型糖尿病脂蛋白血症脂蛋白血症粥样硬化粥样硬化高血压高血压J.Diabetes Complications 1998；2：110第5页/共103页2型糖尿病的发生及

6、进展:第6页/共103页确诊：确诊：三条标准三条标准空腹血糖空腹血糖 7.0mmol/L 7.0mmol/L 重复一次重复一次餐后血糖餐后血糖 11.1mmol/L 11.1mmol/L 重复一次重复一次OGTT 2OGTT 2小时血糖小时血糖11.1mmol/L11.1mmol/L第7页/共103页调节异常（调节异常（IGR）：）：糖尿病前期（糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖异常（空腹血糖异常（IFGIFG）：）：5.65.6 6.9mmol/L6.9mmol/L糖耐量减低（糖耐量减低（IGTIGT）：）：OGTT 2h OGTT 2h 血糖血糖 7.87.8 11mmol/L1

7、1mmol/L第8页/共103页评估病情：评估病情：HbA1c和和FA糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1cHbA1c）6%6%糖化白蛋白（果糖胺糖化白蛋白（果糖胺FAFA）280mol/L280mol/L第9页/共103页2 2型糖尿病治疗目的：医生的考虑型糖尿病治疗目的：医生的考虑超越血糖超越血糖 全面关怀全面关怀 改善改善细胞功能，细胞功能，延缓其衰退延缓其衰退改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 第10页/共103页治疗：治疗：血糖目标水平血糖目标水平一般人群70岁者空腹血糖4.46.0mmol/L6.08.

8、0mmol/L餐后血糖4.47.8mmol/L8.010.0mmol/L糖化血红蛋白6.5%7.5%第11页/共103页治疗：治疗：其他目标水平其他目标水平血压血压 130/80mmHg130/80mmHg体重指数体重指数 2525总胆固醇总胆固醇 4.5mmol/L4.5mmol/LLDL-C LDL-C 2.5mmol/L2.5mmol/LHDL-C HDL-C 1.1mmol/L1.1mmol/L第12页/共103页糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗第13页/共103页治疗糖尿病的药物分类治疗糖尿病的药物分类口服降糖药口服降糖药胰岛素胰岛素分类分类第14页/共103页一、口服降糖药的应用原

9、则一、口服降糖药的应用原则掌握适应症掌握适应症 从小剂量开始从小剂量开始 合理联合用药合理联合用药 兼顾其它治疗兼顾其它治疗 考虑相互作用考虑相互作用 1型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病肥胖者型糖尿病肥胖者 2型糖尿病消瘦者型糖尿病消瘦者 应应用用原原则则第15页/共103页二、口服降糖药物的分类二、口服降糖药物的分类分类分类 胰岛素促泌剂 胰岛素增敏剂 葡萄糖葡萄糖苷酶苷酶抑制抑制剂剂 DPP-IV抑制剂 肠促肠促胰岛胰岛素类素类似物似物 第16页/共103页胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂作用作用作用作用机制机制机制机制适应症适应症适应症适应症禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症不良不良不良不良反应反应反应反应

10、选用选用选用选用原则原则原则原则药物药物药物药物的失效的失效的失效的失效磺脲类降磺脲类降糖药糖药 第17页/共103页常用的磺脲类降糖药介绍常用的磺脲类降糖药介绍格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲常用常用的磺的磺脲类脲类 格列齐特格列齐特第18页/共103页非磺脲类降糖药非磺脲类降糖药格列奈类药物格列奈类药物 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈 第19页/共103页胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂 二甲双胍二甲双胍 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 吡吡格格列列酮酮 罗罗格格列列酮酮 第20页/共103页-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿阿卡卡波波糖糖米米

11、格格列列醇醇 第21页/共103页新药介绍新药介绍DPP-IV抑制剂肠促胰岛素类似物 即将上市的新药第22页/共103页胰岛素制剂的分类：胰岛素制剂的分类：分分 类类 按来源 按纯度 按起作用和维持作用时间 第23页/共103页临床常用胰岛素制剂临床常用胰岛素制剂超短效超短效 短效短效 中效中效 预混预混 长效长效 甘精甘精 常用常用胰岛素胰岛素 第24页/共103页胰岛胰岛素使素使用的用的适应适应症症 非酮症高渗昏迷 乳酸性酸中毒 酮症酸中毒昏迷严重感染、创伤、大手术急性心肌梗死脑血管意外糖尿病肾病糖尿病视网膜病变肝、肾功能不全妊 娠糖尿病口服降糖药物失效难以分型且消瘦者需服用肾上腺皮质激素

12、或腺垂体激素治疗的疾病第25页/共103页胰岛素治疗的并发症和副作胰岛素治疗的并发症和副作用用 并发并发症和症和副作副作用用 局部反应局部反应 全身反应全身反应 胰岛素抗药性低血糖过敏反应胰岛素性水肿屈光失常注射部位红肿皮下硬结皮下脂肪萎缩 皮下脂肪纤维化增生 第26页/共103页第27页/共103页葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化结合位点磺脲类结合位点胰岛素内流ATP敏感K通道K通道关闭高尔基体比葡萄糖代谢和磺脲类作用于葡萄糖代谢和磺脲类作用于葡萄糖代谢和磺脲类作用于葡萄糖代谢和磺脲类作用于K-ATPK-ATPK-ATPK-ATP通道刺激胰岛素分泌通道刺激胰岛素分泌通道刺激胰岛素分泌通道刺激

13、胰岛素分泌GLUT2第28页/共103页去极化去极化去极化去极化CaCa+KKATPATP+140 Kd140 KdCaCa+65Kd 65Kd 磺脲类受体示意图磺脲类受体示意图ATP ATP 结合位点结合位点结合位点结合位点Kir 6.2Kir 6.2SUR 1SUR 1SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4个个SUR-Kir单位单位构成了构成了K+通道通道SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4个个SUR-Kir单位单位构成了构成了K+通道通道第29页/共103页磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir心脏心脏SUR2B/

14、Kir平滑肌平滑肌FromLebovitzHE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.第30页/共103页K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.心律失常心律失常3.缺血前状态缺血前状态血管扩张血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.C

15、irc Res.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourkeB.Circ Res.2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放第31页/共103页磺脲类降糖药的作用机制磺脲类降糖药的作用机制胰腺内作用机制胰腺内作用机制：促使：促使细胞细胞KATPKATP通道关闭是胰岛素释放的主要机制，包括以下两条通道关闭是胰岛素释放的主要机制，包括以下两条途径：途径：依赖依赖ATPATP敏感的钾离

16、子通道（敏感的钾离子通道（KATPKATP）的途径：）的途径：不依赖不依赖KATPKATP通道的途径：药物与胰岛素分泌颗粒膜上通道的途径：药物与胰岛素分泌颗粒膜上65KD65KD受体蛋白结合后，引起受体蛋白结合后，引起CIC-3CIC-3氯离子通道活性增加，氯离子通道活性增加，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。第32页/共103页磺脲类降糖药的作用机制磺脲类降糖药的作用机制胰外作用机制：胰外作用机制：磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目，增强其结合亲和力，磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目，增强其结合亲和力，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了对葡萄

17、糖的摄取和利用。从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了对葡萄糖的摄取和利用。促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白激酶活性，抑制促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出减少。肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出减少。第33页/共103页磺脲类降糖药的适应症磺脲类降糖药的适应症新诊断的非肥胖的2型糖尿病病人，在饮食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。肥胖的2型糖尿病病人在用二甲双胍后，血糖控制仍不满意者，也可加用磺脲类降糖药。第34页/共103页磺脲类降糖药的禁忌症磺脲类降糖药的禁忌症1 1型糖尿病病人。型糖尿病病人。患

18、者有肝、肾功能异常者。患者有肝、肾功能异常者。对磺脲类药物过敏者。对磺脲类药物过敏者。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。在应激的情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠在应激的情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不应使用，应改用胰岛素治疗时不应使用，应改用胰岛素治疗第35页/共103页磺脲类降糖药的不良反应磺脲类降糖药的不良反应低血糖反应：老年人尤应慎重。低血糖反应：老年人尤应慎重。少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷-丙转丙转 氨氨酶升高，暂时性白细胞及血小板减少。酶升高，暂时性白细胞及血小板

19、减少。磺脲类中有交叉过敏反应，可引起紫质尿。磺脲类中有交叉过敏反应，可引起紫质尿。体重增加。体重增加。第36页/共103页磺脲类药物选用原则磺脲类药物选用原则：选用原则可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药。型糖尿病一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。轻轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。病程较长、空腹血糖较高的病程较长、空腹血糖较高的2 2型糖尿病患者，可选用中型糖尿病患者，可选用中-长效类药物，如格列苯脲、格列长效类药物，如格列苯脲、格列

20、齐特、格列美脲等。齐特、格列美脲等。第37页/共103页磺脲类药物的失效磺脲类药物的失效原发失效：大约原发失效：大约10%10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗后，如血糖不能控制（空腹血糖大于的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗后，如血糖不能控制（空腹血糖大于250250或空或空腹血糖下降小于腹血糖下降小于2020）称为磺脲药物原发失效。）称为磺脲药物原发失效。继发失效：有的患者，在开始治疗时效果良好，但经过数月或数年疗效减弱或消失继发失效：有的患者，在开始治疗时效果良好，但经过数月或数年疗效减弱或消失 ，称为磺脲类药物继发，称为磺脲类药物继发性失效。性失效。第38页/共103页格列本脲格

21、列本脲第39页/共103页药理作用药理作用刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 增加周围组织对胰岛素的敏感性增加周围组织对胰岛素的敏感性 减少肝糖输出减少肝糖输出口服后口服后15-2015-20分血糖已开始下降，分血糖已开始下降，9090分达分达 高峰，高峰，半衰期约半衰期约12-2412-24小时。小时。它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占占50%50%。第40页/共103页药物相互作用药物相互作用可加强优降糖的降糖作用的药物可加强优降糖的降糖作用的药物:能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生的能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、

22、促进肝糖原分解与糖异生的药物，如胍乙啶，心得安。药物，如胍乙啶，心得安。能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物，如氯霉素、能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物，如氯霉素、双香豆素等。双香豆素等。酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖的低血酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖的低血糖效应。糖效应。第41页/共103页药物相互作用药物相互作用可减弱优降糖的降糖作用药物（使血糖升高）可减弱优降糖的降糖作用药物（使血糖升高）能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避孕药。能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避孕药。能抑制能抑制细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双氢克尿

23、塞）、苯细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。妥英钠、消炎痛等。能对抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖能对抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。皮质激素等。第42页/共103页用途用途用于用于2 2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。第43页/共103页不良反应不良反应低血糖反应。低血糖反应。少数可引起胃肠反应。少数可引起胃肠反应。暂时性白细胞、血小板降低。暂时性白细胞、血小板降低。皮疹。皮疹。头痛、胸腹痛、视力模糊与四肢震颤。头痛、胸腹痛、视力模

24、糊与四肢震颤。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。第44页/共103页禁忌症禁忌症1 1型糖尿病病人。型糖尿病病人。有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、脑部等急慢性并发症者不宜使用。脑部等急慢性并发症者不宜使用。肝、肾功能衰竭者。肝、肾功能衰竭者。有黄疽、造血系统受抑制、白细胞减少者。有黄疽、造血系统受抑制、白细胞减少者。有磺脲类药物过敏史者。有磺脲类药物过敏史者。第4

25、5页/共103页用药指导用药指导饮食治疗后，餐后饮食治疗后，餐后2 2小时血糖仍不能正常者再用药，一定要小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小量开始逐渐加量从小量开始逐渐加量 。本品是磺酰脲类药物中降血糖作用。本品是磺酰脲类药物中降血糖作用较强者。较强者。食物影响优降糖的吸收和峰值食物影响优降糖的吸收和峰值优降糖引起的低血糖反应得到处理后，应警惕再次引起低优降糖引起的低血糖反应得到处理后，应警惕再次引起低血糖反应。血糖反应。老年人、有肝肾功能障碍者要警惕药物蓄积而引起低血糖老年人、有肝肾功能障碍者要警惕药物蓄积而引起低血糖反应反应 。磺脲类药物中有交叉过敏反应。磺脲类药物中有交叉过敏反应。第4

26、6页/共103页格列齐特格列齐特(Gliclazide)药理作用促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。素血症。促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。利用。第47页/共103页药理作用药理作用恢复正常的血小板功能恢复正常的血小板功能降低血栓素、增加前列环素的生成，从而恢复降低血栓素、增加前列环素的生成，从而恢复

27、2 2型糖尿型糖尿病病人的前列腺素平衡，同时改善血脂的紊乱。病病人的前列腺素平衡，同时改善血脂的紊乱。对糖尿病的对糖尿病的t-PAt-PA相关的纤溶活性有显著的代谢之外的作相关的纤溶活性有显著的代谢之外的作用，使血管壁的纤溶活性正常化。用，使血管壁的纤溶活性正常化。有强力的自由基清除功能，显著改善有强力的自由基清除功能，显著改善2 2型糖尿病病人的型糖尿病病人的氧化状态，降低血小板的反应性。氧化状态，降低血小板的反应性。第48页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第49页/共103页不良反应不良反应偶有轻度恶心

28、、头昏、皮疹、低血糖反应等。偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应等。第50页/共103页药物相互作用和禁忌症药物相互作用和禁忌症药物相互作用药物相互作用与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安等合用时，用量应相应减少，以与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安等合用时，用量应相应减少，以免发生低血糖反应。免发生低血糖反应。与抗凝血药合用时，应经常作相应的凝血检查。与抗凝血药合用时，应经常作相应的凝血检查。禁忌症禁忌症 型糖尿病病人型糖尿病病人妊娠、哺乳期妇女妊娠、哺乳期妇女严重肝、肾功能衰竭者忌用严重肝、肾功能衰竭者忌用第51页/共103页用药指导用药指导格列齐特继发失效率较低格列齐特继发

29、失效率较低有利于体重的控制有利于体重的控制格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展第52页/共103页格列吡嗪格列吡嗪药理作用药理作用刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用。细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用。抑制肝糖原分解和糖原异生作用抑制肝糖原分解和糖原异生作用增加胰腺外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。增加胰腺外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。第53页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第54页/共103页用途用途用于用于2 2型糖尿病

30、病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。第55页/共103页不良反应不良反应发生低血糖反应者较格列苯脲为少。发生低血糖反应者较格列苯脲为少。可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒等。偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒等。也有引起造血系统障碍的报告。也有引起造血系统障碍的报告。第56页/共103页注意事项注意事项本品的禁忌证可见格列本脲。本品的禁忌证可见格列本脲。病人应规律进食，并避免空腹大运动量活动，否则会出现低血糖反应。病人应规律进食，并避免空腹大运

31、动量活动，否则会出现低血糖反应。在饮酒后可出现类戒断现象在饮酒后可出现类戒断现象 第57页/共103页格列喹酮格列喹酮药理作用药理作用刺激胰岛素分泌。刺激胰岛素分泌。加强胰岛素的作用加强胰岛素的作用 第58页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第59页/共103页格列喹酮的特点格列喹酮的特点它在肠道内快速吸收它在肠道内快速吸收 是唯是唯 一的非主要经肾脏排泄的磺脲类降血糖药一的非主要经肾脏排泄的磺脲类降血糖药 第60页/共103页用途用途用于用于2 2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病肾病者，尿中有蛋白，有轻型糖

32、尿病病人，尤其是合并有糖尿病肾病者，尿中有蛋白，有轻中度肾功能不全者中度肾功能不全者 。第61页/共103页不良反应不良反应胃肠道的症状胃肠道的症状 过敏性皮肤反应过敏性皮肤反应 血液系统反应血液系统反应 有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮 第62页/共103页格列美脲格列美脲第63页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第64页/共103页用途用途经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满意控制血糖的经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满意控制血糖的2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。第65

33、页/共103页禁忌症禁忌症禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成分过敏者；禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成分过敏者；1 1型糖尿病病人；型糖尿病病人；有严重肝、肾功能损害的病人；有严重肝、肾功能损害的病人；妊娠或哺乳的妇女妊娠或哺乳的妇女。第66页/共103页不良反应不良反应可有低血糖反应；可有低血糖反应；胃肠道症状：胃肠道症状：恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。第67页/共103页瑞格列奈瑞格列奈作用机制 与磺脲类作用的区别：在在细胞上的结合位点不同；细胞上的结合位点不同；不进入细胞内；不进入细胞内；不抑

34、制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成；不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成；不引起胰岛素的直接胞泌作用，不应引起不引起胰岛素的直接胞泌作用，不应引起细胞功能衰竭。细胞功能衰竭。第68页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第69页/共103页用途用途用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖有协同作用。可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖有协同作用。对于肥胖与非肥胖的对于肥胖与非肥胖的2 2型糖尿病患者有同等疗效。

35、型糖尿病患者有同等疗效。第70页/共103页禁忌症禁忌症已知对瑞格列奈或其中的任何赋形剂过敏已知对瑞格列奈或其中的任何赋形剂过敏 的患者；的患者；1 1型糖尿病患者；型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的妇女；妊娠或哺乳的妇女；1212岁以下的儿童；岁以下的儿童；严重的肾功能或肝功能不全。严重的肾功能或肝功能不全。第71页/共103页不良反应不良反应轻度低血糖轻度低血糖短暂的视力障碍短暂的视力障碍胃肠道功能紊乱，如腹泻或呕吐，是最常见的不良反应胃肠道功能紊乱，如腹泻或呕吐，是最常见的不良反应第72页/共103页那格列奈那格列奈第73页/共103页药代动力学药代动力学

36、吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第74页/共103页用途用途用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。临床试验表明，那格列奈可与有互补作用的二甲双胍或格列酮类药物合用，使血临床试验表明，那格列奈可与有互补作用的二甲双胍或格列酮类药物合用，使血糖控制的更佳。糖控制的更佳。第75页/共103页禁忌症禁忌症已知对那格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者；已知对那格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者；1 1型糖尿病患者；型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的

37、妇女；妊娠或哺乳的妇女；1212岁以下的儿童。岁以下的儿童。第76页/共103页不良反应不良反应极少发生低血糖反应极少发生低血糖反应极少数患者出现一过性肝酶增高极少数患者出现一过性肝酶增高胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛等与安慰剂组中发生的比例相似胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛等与安慰剂组中发生的比例相似极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应第77页/共103页二甲双胍二甲双胍第78页/共103页生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度 50 60%,50 60%,主要由小肠吸收主要由小肠吸收主要由小肠吸收主要由小肠吸收 食物延缓其吸收食物延

38、缓其吸收食物延缓其吸收食物延缓其吸收血血血血 浓浓浓浓 度度度度 最高峰值最高峰值最高峰值最高峰值 1 2 1 2 g/mlg/ml血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期 1.5 4.9 1.5 4.9 小时小时小时小时药学半衰期药学半衰期药学半衰期药学半衰期 二室分布（红细胞为第二储藏室），二室分布（红细胞为第二储藏室），二室分布（红细胞为第二储藏室），二室分布（红细胞为第二储藏室），1717小时小时小时小时代代代代 谢谢谢谢 不在肝脏代谢不在肝脏代谢不在肝脏代谢不在肝脏代谢清清清清 除除除除 12 12 小时内药物的小时内药物的小时内药物的小时内药物的 90%90%以原形从肾脏以原形从肾

39、脏以原形从肾脏以原形从肾脏 ,通过通过通过通过 肾小球滤过及肾小管分泌而清除肾小球滤过及肾小管分泌而清除肾小球滤过及肾小管分泌而清除肾小球滤过及肾小管分泌而清除药代动力学特点药代动力学特点第79页/共103页Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成葡萄糖合成胰岛素胰岛素糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸血糖血糖二甲双胍二甲双胍作用机制作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径第80页/共103页葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREB

40、P1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖二甲双胍二甲双胍AMPKAMPK活性活性甘油三酯甘油三酯二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍作用机制作用机制生化水平生化水平第81页/共103页 胃胃胃胃 肠肠肠肠 道道道道 反反反反 应应应应轻轻轻轻 度、短度、短度、短度、短 暂、自暂、自暂、自暂、自 限限限限与与与与 食食食食 物物物物 同同同同 服服服服 可可可可 减减减减 轻轻轻轻 维维维维 生生生生 素素素素 B B B B12121212 吸吸吸吸 收收收收 减减减减 少少少少长长长长 期期期期 治治治治 疗疗疗疗 产产产产

41、生生生生 ,无无无无 显显显显 著著著著 临临临临 床床床床 意意意意 义义义义 乳乳乳乳 酸酸酸酸 水水水水 平平平平 增增增增 高高高高轻轻轻轻 度度度度 增增增增 高高高高 ,餐餐餐餐 后后后后 明明明明 显显显显减减减减 少少少少 乳乳乳乳 酸酸酸酸 糖糖糖糖 异异异异 生生生生 ,但但但但 不不不不 增增增增 加加加加 骨骨骨骨 骼骼骼骼 肌肌肌肌 的的的的 乳乳乳乳 酸酸酸酸 生生生生 成成成成伴伴伴伴 严严严严 重重重重 肾肾肾肾 功功功功 能能能能 不不不不 全全全全 可可可可 导导导导 致致致致 乳乳乳乳 酸酸酸酸 中中中中 毒毒毒毒二甲双胍的临床安全性二甲双胍的临床安全性第

42、82页/共103页 禁禁禁禁 忌忌忌忌 症症症症肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全 :血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于 1.5mg/L(1.5mg/L(1.5mg/L(1.5mg/L(男男男男)或或或或 1.4mg/L(1.4mg/L(1.4mg/L(1.4mg/L(女女女女)急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒包括酮症酸中毒包括酮症酸中毒包括酮症酸中毒)慢性心功能不全慢性心功能不全慢性心功能不全慢性心功能不全对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏行肠外碘化造影

43、剂的放射学检查行肠外碘化造影剂的放射学检查行肠外碘化造影剂的放射学检查行肠外碘化造影剂的放射学检查 注注注注 意意意意肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用避免饮酒避免饮酒避免饮酒避免饮酒监测肾功能监测肾功能监测肾功能监测肾功能 (肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率)不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用二甲双胍使用注意事项二甲双胍使用注意事项第83页/共103页 轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型 2 2 2 2 型糖尿病首选型糖尿病首选型糖尿病首选型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想磺脲类药物效果

44、不理想磺脲类药物效果不理想磺脲类药物效果不理想 ,可联用可联用可联用可联用 1 1 1 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 ,可联用可联用可联用可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 (非说明书适应症非说明书适应症非说明书适应症非说明书适应症)减少大血管病变的危险性减少大血管病变的危险性减少大血管病变的危险性减少大血管病变的危险性小剂量开始，逐渐小剂量开始，逐渐小剂量开始，逐渐小剂量开

45、始，逐渐(4(4(4(4周周周周)增至较高水平增至较高水平增至较高水平增至较高水平 (1000(1000(1000(1000 2000 mg/2000 mg/2000 mg/2000 mg/天天天天)二甲双胍适应症和临床应用二甲双胍适应症和临床应用第84页/共103页吡格列酮吡格列酮第85页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第86页/共103页适应症和临床应用适应症和临床应用直接减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。直接减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。可降低血糖和糖化血红蛋白。可降低血糖和糖化血红蛋白。可减

46、低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低尿白蛋白排出量。可减低尿白蛋白排出量。用于用于2 2型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能正常者。能正常者。第87页/共103页使用注意事项使用注意事项禁禁 忌忌 症症肝、功能异常者；心功能不全者。肝、功能异常者；心功能不全者。对本品过敏者禁用。对本品过敏者禁用。不应用于不应用于1 1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。注注 意意不宜用于儿童不宜用于儿童 心功能不全时不宜使用心功能不全时不宜使用 由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂量无须

47、调整由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂量无须调整 第88页/共103页罗格列酮罗格列酮第89页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第90页/共103页临床安全性临床安全性罗格列酮2526人安慰剂601人二甲双胍225人磺脲类626人分类%上呼吸道感染9.98.78.97.3外伤7.64.37.66.1头痛5.95.08.95.4背痛4.03.84.05.0高血糖3.95.74.48.1疲劳3.65.04.01.9鼻窦炎3.24.55.33.0腹泻2.33.315.63.0低血糖0.60.21.35.9第91页/共

48、103页使用注意事项使用注意事项禁禁 忌忌 症症对本品过敏者禁用对本品过敏者禁用注注 意意有心功能不全时不宜使用有心功能不全时不宜使用 ，但目前可以认为罗格列，但目前可以认为罗格列酮是不会增加心血管事件风险的酮是不会增加心血管事件风险的要监测肝功能要监测肝功能 可能导致尚未绝经而不排卵的胰岛素抵抗病人重新可能导致尚未绝经而不排卵的胰岛素抵抗病人重新排卵，故应加强避孕措施排卵，故应加强避孕措施 第92页/共103页适应症和临床应用适应症和临床应用主要用于以胰岛素抵抗为主的主要用于以胰岛素抵抗为主的2 2型糖尿病病人，可与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。型糖尿病病人，可与二甲双胍或磺脲类药物联合应用

49、。对已服用最大推荐剂量二甲双胍或磺脲类药物，但血糖仍控制不佳者，本品不可替代原抗糖尿病药物，需对已服用最大推荐剂量二甲双胍或磺脲类药物，但血糖仍控制不佳者，本品不可替代原抗糖尿病药物，需在其原来基础上联合应用在其原来基础上联合应用 第93页/共103页阿卡波糖阿卡波糖第94页/共103页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出途径代谢与排出途径第95页/共103页使用注意事项使用注意事项禁忌症禁忌症对本品过敏者。对本品过敏者。不得用于不得用于1818岁以下的患者、孕妇和哺乳者。岁以下的患者、孕妇和哺乳者。有明显消化、吸收障碍的慢性肠功能紊乱者；

50、肠道器质性病变者如有严重疝气、肠梗有明显消化、吸收障碍的慢性肠功能紊乱者；肠道器质性病变者如有严重疝气、肠梗阻等禁用阻等禁用。注意注意单用不产生低血糖反应，与其他降糖类药物合用会产生低血糖反应单用不产生低血糖反应，与其他降糖类药物合用会产生低血糖反应可引起胀气、肠鸣，偶有腹痛或腹泻。可引起胀气、肠鸣，偶有腹痛或腹泻。肝、肾功能不全者慎用。肝、肾功能不全者慎用。第96页/共103页适应症和临床应用适应症和临床应用用于用于1 1型或型或2 2型糖尿病病人经饮食治疗后血糖仍不正常者型糖尿病病人经饮食治疗后血糖仍不正常者可与磺脲类、双胍类降糖药或胰岛素合用可与磺脲类、双胍类降糖药或胰岛素合用可用于糖耐