药物作用靶点基因多态性检测.docx

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1、药物作用靶点基因多态性检测2.1 ACEI/D多态性检测血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)是肾素-血管紧张 素系统的关键醐，也是ACE抑制剂(ACE inhibitor, ACEI)的作用靶点。ACE 基因位于17号染色体17q23其内含子16存在288 bp的Alu插入(Insertion) /缺失(Deletion)多态性导致三种基因型：II (插入纯合子)、ID (插入缺失杂合 子)和DD (缺失纯合子)，白种人、黑中人和亚洲人群中D等位基因频率分别 为 56.2%、60.3%和 39.0%。ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平

2、，DD基因型个体血浆ACE的活性 升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显；在初治的高血压患者中，DD型患 者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者 中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和II基 因型患者；II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显4,均。为 取得最佳疗效，建议临床上在选择ACEI类药物进行治疗前对ACEX/D多态性进 行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。2.2 ADRB1多态性检测。肾上腺素受体(0-adrenergic receptor)为肾上腺素受体的一个亚家族，属 于G蛋白偶联受体超家族，包含由、

3、彷和彷三种不同亚型。该类受体通过与Gs 蛋白偶联调节细胞内cAMP和L型Ca?+通道的开放频率，是。受体激动剂和。受 体阻滞剂的作用靶点。仇受体编码基因ADRB1多态性可影响|3受体阻断剂如美 托洛尔的疗效【。ADRB1 Gly389Arg (rsl801253)多态性导致位点Arg389和 Gly389两种类型的受体，其中Arg389型受体与G蛋白偶联效率高于Gly389型 受体。Arg389纯合子高血压患者应用美托洛尔后血压下降的程度是Gly389Arg 杂合子基因型个体的3倍；Arg389纯合子基因型心衰患者应用卡维地洛和美托 洛尔治疗后左室射血分数改善情况更佳。建议临床医师在应用a受体

4、阻滞药前进 行4OR8/多态性检测，并根据其基因型调整用药剂量，以提高疗效，减少不良 反应的发生。2.3 APOE多态性检测载脂蛋白E (Apolipoprotein E, APOE)是一种存在于乳糜微粒和中间密度 脂蛋白中的裁脂蛋白，主要由肝脏和巨噬细胞产生，参与血脂的运输、存储和排 泄。人类APOE基因位于19号染色体19ql3.2。该基因的两个功能性SNPrs429358 (c.388TC, Cysl30Arg)和 rs7412(C.526OT, Argl76Cys)构成 3 种单倍型， 分别是 E2(rs429358T-rs7412T)、E3(rs429358T-rs7412C)、E4

5、(rs429358C-rs7412C)O 由三种单倍型构成6种不同的基因型(E2/E2、E3/E3、E4/E4、E2/E3、E2/E4和 E3/E4)。E3/E3是最常见的基因型，人群中的频率约60%。调脂药物普伐他汀通过竞争性抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMG-CoA还原酶)，从而抑制肝脏中胆固醇的合成，肝细胞表面低密度脂蛋 白(LDL)受体的表达反馈性增加，加强受体介导的LDL的分解代谢及血液中 LDL的清除。目前FDA已将APOE2列为普伐他汀药物反应相关的生物标记。 基因型为4POEE2/E2的高血脂症患者普伐他汀的降脂疗效更好。2.4 ANKK1多态性检测锚蛋白重复和激

6、酶域 l(ankyrin repeat and kinase domain containing 1, ANKK1) 为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员。人类4VKK/基因位于11号染色体Uq23.2, 与多巴胺受体 D2 (dopamine receptor D2, DRD2)基因。RO2 相邻。ANKK1 外 显子 8 上.的 SNPrs 1800497 (c.2317GA, Glu713Lys)又称 ORZ)2TaqlA 多态性， 携带该多态位点T等位基因可使纹状体DRD2的密度下降。静坐不能是抗精神 病药主要锥体外系不良反应之一，携带DRD2 rs 1800497 A等位基因的患者在应

7、用第二代抗精神病药治疗期间静坐不能不良反应的发生率显著高于该位点GG 基因型患者。CPIC已将ANKK/rs 1800497多态性列为IB级药物基因组标记物， 指出通过检测该多态性可降低抗精神病药不良反应的发生风险。2.5 IFNL3多态性检测丙型肝炎病毒(hepatitis virus C, HCV)感染通常采用聚乙二醇化干扰素联 合利巴韦林进行治疗，但其疗效存在很大的个体差异，部分患者治疗后出现持续 病毒反应，部分患者治疗无效，未能获得持续病毒清除。此外，亚洲人群的持续 病毒反应率显著高于高加索人群。位于IFNL3基因上游约3 kb处的SNP rsl2979860CT与干扰素联合利巴韦林治

8、疗的病毒治疗应答相关，CC基因型患 者聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗24周后70%的患者获得持续病毒学应 答，而CT和TT型患者获得持续病毒应答率只有30%。RS12979860C等位基因 频率分布存在种族差异，亚洲人群中大于90%,而非洲人群中为2050%。高加 索人群中CC基因型频率为37%。美国肝脏病学会和欧洲肝脏病学会2011年 HCV感染防治指南已将NZ3基因多态性作为基线预测聚乙二醇化干扰素反应 性的主要因素之一。美国FDA已批准在聚乙二醇干扰素a-2a、聚乙二醇干扰素 a-2b和利巴韦林说明书中增加在用药前对WZ3 rs 12979860基因型进行检测的 建议。检测3 rsi2

9、97986()基因型有助于HCV感染的个体化治疗，从而提 高其治疗水平。2.6 PML-RARa融合基因检测急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia, APL)是一种特殊类 型的急性白血病，约9599%的APL病例出现17号染色体(17q21)维甲酸受 体a (RARa)与15号染色体(15q22)早幼粒细胞性白血病基因(PML)融合， 形成特异性融合基因PML-RARa。该融合基因的表达产物通过异常招募转录抑制 复合物和组蛋白去乙酰化酶等，干扰细胞内正常的PML和RARa信号通路， 使粒细胞分化阻滞于早幼粒阶段，从而导致骨髓中的异常早幼粒细胞无限制增殖， 最

10、终导致APL的发生。神剂的代表药物三氧化二种(As2O3)在治疗APL中显示出很好的疗效。 As2O3的抗APL作用与其快速调变和降解PMLRARa融合蛋白，从而清除其对 细胞分化和凋亡的阻遏作用有关。对APL患者进行PML-RARa融合基因检测对 于指导选择治疗方案、检测残留病灶和判断APL的预后具有重要意义。2.7 TOP2A基因异常检测TOP2A (topoisomeraseIIalpha, TOPIIa)编码 DNA 拓扑异构酶 Ha,该 酶通过调节核酸空间结构动态变化，参与DNA的复制、转录、重组及修复过程。乳 腺癌患者肿瘤组织中存在TOP2A基因异常：TOP2A基因扩增和基因缺失。

11、TOP2A 基因异常的乳腺癌患者预后差，无复发生存期缩短。慈环类药物是乳腺癌等多种肿 瘤常用的化疗药物，TOP2A基因异常患者对含慈环类药物的治疗方案更为敏感。 2.8 VKORC1多态性检测维生素k氧化还原酶是抗凝药物华法林的作用靶点。维生素K环氧化物还原 酶复合物1的编码基因VKORC/的遗传变异可通过影响VKORC7表达，从而影响华 法林的敏感性。位于该基因启动子区(-1639GA)的单核昔酸突变rs9923231可 影响VKORC1的表达，是导致华法林用药剂量个体差异的主要原因之一。与该位 点AA基因型患者相比，-1639GA和GG基因型患者平均华法林剂量分别增加52%(95% CI：

12、 41 64%)和 102% (95% CI： 85118%)。VKORC7多态性对华法林 剂量影响的比重因种族而异，-1639GA和GG基因型对白种人华法林剂量的影响 比对亚洲人的影响分别高10%和50%。总体上，VKORC7多态性在不同种族不同 人群中可解释约27%华法林用药剂量的个体差异。VKORC1-1639A等位基因在亚 洲人、白种人和黑种人群中的等位基因频率分别为91.17%、38.79%和10.81 % (根 据千人数据库的结果：在亚洲人、白种人和黑种人群中的等位基因频率分别为 92%、40%和7%),其频率分布的种族差异与华法林用药剂量差异间具有很好的 相关性/KORC多态性同时也影响华法林用药的临床后果。美国FDA于2007年批 准修改华法林的产品说明书，推荐在使用华法林前对VKOAC/进行基因检测； 2() 10年再次修改说明书，建议结合VKORC1和CYP2c9基因型考虑华法林的初始 用药剂量(表3)。临床上也可根据考虑了VKORC/和CYP2c9基因型、年龄、 身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算 公式确定华法林初始用药剂量。