固有免疫系统及其应答课件.ppt

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1、固有免疫系统及其应答固有免疫系统及其应答(第第1414章，章，P136)P136)第十二讲第十二讲非特异免疫应答非特异免疫应答非特异免疫应答非特异免疫应答 (天然免疫应答天然免疫应答天然免疫应答天然免疫应答 /固有免疫应答固有免疫应答固有免疫应答固有免疫应答)特异免疫应答特异免疫应答特异免疫应答特异免疫应答(获得性免疫应答获得性免疫应答获得性免疫应答获得性免疫应答 /适应性免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答)7-107-10天天天天抗原性异物抗原性异物生来即有，非特异性，无免疫记忆生来即有，非特异性，无免疫记忆生来即有，非特异性，无免疫记忆生来即有，非特异性，无免疫记忆后天接触

2、抗原后获得，高度抗原特异性，免疫记忆后天接触抗原后获得，高度抗原特异性，免疫记忆后天接触抗原后获得，高度抗原特异性，免疫记忆后天接触抗原后获得，高度抗原特异性，免疫记忆机体机体:应答应答ResponseResponse免免疫疫防防御御固有固有固有固有免疫免疫免疫免疫组织组织组织组织屏障屏障屏障屏障体表屏障体表屏障体表屏障体表屏障:皮肤黏膜皮肤黏膜皮肤黏膜皮肤黏膜 内部屏障内部屏障内部屏障内部屏障:血血血血脑脑屏障、血胎屏障屏障、血胎屏障屏障、血胎屏障屏障、血胎屏障固有免疫固有免疫固有免疫固有免疫细细胞胞胞胞:中性粒中性粒中性粒中性粒细细胞、胞、胞、胞、单单核核核核/巨噬巨噬巨噬巨噬细细胞、胞、

3、胞、胞、NKNKNKNK、T T T T、B1B1B1B1、NKTNKTNKTNKT、肥大、肥大、肥大、肥大细细胞胞胞胞固有免疫分子固有免疫分子固有免疫分子固有免疫分子:补补体、体、体、体、细胞因子、细胞因子、细胞因子、细胞因子、防御素、溶菌防御素、溶菌防御素、溶菌防御素、溶菌酶酶适适适适应应性免疫性免疫性免疫性免疫体液免疫体液免疫体液免疫体液免疫:抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体细细胞免疫胞免疫胞免疫胞免疫CTLCTLTh1Th1及其及其及其及其释释放的放的放的放的CKCK固有免疫应答的参与成分固有免疫应答的参与

4、成分固固固固有有有有免免免免疫疫疫疫(innate(innate immunity)immunity)是是是是生生生生物物物物体体体体在在在在长长长长期期期期的的的的种种种种系系系系进进进进化化化化过过过过程中，逐渐形成的一系列天然防御功能。程中，逐渐形成的一系列天然防御功能。程中，逐渐形成的一系列天然防御功能。程中，逐渐形成的一系列天然防御功能。组织屏障组织屏障固有免疫细胞固有免疫细胞固有免疫效应分子固有免疫效应分子 皮肤与粘膜皮肤与粘膜皮肤与粘膜皮肤与粘膜 *机械性阻挡与排除作用机械性阻挡与排除作用机械性阻挡与排除作用机械性阻挡与排除作用 *分泌杀菌物质分泌杀菌物质分泌杀菌物质分泌杀菌物质

5、 *正常菌群的拮抗作用正常菌群的拮抗作用正常菌群的拮抗作用正常菌群的拮抗作用 血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障 胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障 1.屏障结构屏障结构 物理屏障物理屏障物理屏障物理屏障化学屏障化学屏障化学屏障化学屏障微生物屏障微生物屏障微生物屏障微生物屏障一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用 内部屏障：内部屏障：血血-脑屏障脑屏障阻挡血液中的病原体阻挡血液中的病原体阻挡血液中的病原体阻挡血液中的病原体进入脑组织和脑室。进入脑组织和脑室。进入脑组织和脑室。进入脑组织和脑室。软脑膜软脑膜软脑膜软脑膜脉络丛的脉络丛的脉络丛的脉络丛的毛细血管壁毛细血管壁毛细血管壁毛细血管壁包在壁外

6、的包在壁外的包在壁外的包在壁外的星型胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞内部屏障内部屏障:血血-胎屏障胎屏障（基蜕膜）（基蜕膜）（基蜕膜）（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞绒毛膜滋养层细胞绒毛膜滋养层细胞绒毛膜滋养层细胞母体子宫内膜母体子宫内膜母体子宫内膜母体子宫内膜的的的的基蜕膜基蜕膜基蜕膜基蜕膜胎儿的胎儿的胎儿的胎儿的绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜滋养层细胞滋养层细胞滋养层细胞滋养层细胞防止母体内病防止母体内病防止母体内病防止母体内病原体和有害物原体和有害物原体和有害物原体和有害物质进入胎儿体质进入胎儿体质进入胎儿体质进入胎儿体内。内。内。内。二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞吞噬细胞：吞噬细胞：

7、中性粒细胞、单核中性粒细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞：淋巴细胞：NKNK细胞、细胞、T T细胞、细胞、B1B1细胞、细胞、NKTNKT细胞细胞树突状细胞树突状细胞肥大细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞外周血外周血外周血外周血细细细细胞胞胞胞外周血中各种白细胞的比例外周血中各种白细胞的比例免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞占白细胞总数百分比占白细胞总数百分比占白细胞总数百分比占白细胞总数百分比(%)(%)中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞40-7540-75淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞20-3520-35单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞2-112-11

8、嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞1-71-7嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞0.1-10.1-1树突细胞树突细胞树突细胞树突细胞0.1-10.1-1(一一)吞噬细胞吞噬细胞单单单单核吞噬核吞噬核吞噬核吞噬细细细细胞胞胞胞 -大大大大吞噬吞噬吞噬吞噬细细细细胞胞胞胞 1908190819081908年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖中性粒中性粒中性粒中性粒细细细细胞胞胞胞-小吞噬小吞噬小吞噬小吞噬细细细细胞胞胞胞 Elie MetchnikoffElie MetchnikoffElie MetchnikoffElie Metchnikoff1

9、883-Phagocytosis1883-Phagocytosis1883-Phagocytosis1883-Phagocytosis中性粒中性粒中性粒中性粒细细细细胞胞胞胞(NeutrophilNeutrophil)数量最多数量最多数量最多数量最多,产生快，存活期短。产生快，存活期短。产生快，存活期短。产生快，存活期短。膜受体：膜受体：膜受体：膜受体：IgG FcIgG FcIgG FcIgG Fc受体，补体受体，受体，补体受体，受体，补体受体，受体，补体受体，胞内颗粒（与杀伤功能有关）胞内颗粒（与杀伤功能有关）胞内颗粒（与杀伤功能有关）胞内颗粒（与杀伤功能有关）溶酶体颗粒（含髓过氧化物酶，

10、酸性磷酸酶，溶菌酶等）溶酶体颗粒（含髓过氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等）溶酶体颗粒（含髓过氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等）溶酶体颗粒（含髓过氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等）次级颗粒（含碱性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）次级颗粒（含碱性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）次级颗粒（含碱性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）次级颗粒（含碱性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）功能：趋化、吞噬、杀菌、参与炎症反应等，功能：趋化、吞噬、杀菌、参与炎症反应等，功能：趋化、吞噬、杀菌、参与炎症反应等，功能：趋化、吞噬、杀菌、参与炎症反应等，是非特异性免疫的重要组成细胞。是非特异性免疫的重要组成细胞。是非特异性免疫的重要组成细胞。是非特异性

11、免疫的重要组成细胞。单核吞噬细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞(mononuclear phagocytes)(mononuclear phagocytes)血液中血液中血液中血液中:单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞(monocytes)(monocytes)组织器官中：组织器官中：组织器官中：组织器官中：表皮：郎格汉斯细胞表皮：郎格汉斯细胞表皮：郎格汉斯细胞表皮：郎格汉斯细胞 结缔组织：巨噬细胞结缔组织：巨噬细胞结缔组织：巨噬细胞结缔组织：巨噬细胞(macrophages,(macrophages,)如库普弗细胞、尘细胞、小胶质细胞、破骨细胞如库普弗细胞、尘细胞、小胶质细胞、破骨细胞如

12、库普弗细胞、尘细胞、小胶质细胞、破骨细胞如库普弗细胞、尘细胞、小胶质细胞、破骨细胞粘附细胞粘附细胞粘附细胞粘附细胞(adherent cell)(adherent cell)1.1.巨噬细胞巨噬细胞 (1)(1)巨噬细胞表面受体巨噬细胞表面受体模式识别受体模式识别受体模式识别受体模式识别受体(pattern-recognition receptor,PRR)(pattern-recognition receptor,PRR)调理性受体调理性受体调理性受体调理性受体 细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体 模式识别受体模式识别受体A.A.A.A.概念概念概念概念PRR-PRR-PRR-

13、PRR-指指指指单单单单核核核核/巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞和和和和树树树树突突突突状状状状细细细细胞胞胞胞等等等等固固固固有有有有免免免免疫疫疫疫细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面或或或或胞胞胞胞内内内内器器器器室室室室膜膜膜膜上上上上能能能能够够够够识识识识别别别别病病病病原原原原体体体体某某某某些些些些共共共共有有有有特特特特定定定定分分分分子子子子结结结结构构构构的受体的受体的受体的受体,较较较较少多少多少多少多样样样样性。性。性。性。(pattern-recognition receptor,(pattern-recognition receptor,PRRPRR)B.B.B.B

14、.种类种类种类种类主要包括主要包括主要包括主要包括甘露糖受体甘露糖受体甘露糖受体甘露糖受体、清道夫受体清道夫受体清道夫受体清道夫受体和和和和TollTollTollToll样样样样受体受体受体受体。模式识别受体模式识别受体模式识别受体模式识别受体a.a.a.a.甘露糖受体甘露糖受体甘露糖受体甘露糖受体(mannose receptor,MR)(mannose receptor,MR)(非调理性受体非调理性受体非调理性受体非调理性受体)b.b.b.b.清道夫受体清道夫受体清道夫受体清道夫受体(scavenger receptor,SR)(scavenger receptor,SR)与与与与病原体

15、病原体病原体病原体(如分枝杆菌等如分枝杆菌等如分枝杆菌等如分枝杆菌等)细细细细胞壁表面的甘露糖和岩藻胞壁表面的甘露糖和岩藻胞壁表面的甘露糖和岩藻胞壁表面的甘露糖和岩藻糖糖糖糖残基残基残基残基结结结结合合合合-介导吞噬或胞吞作用。介导吞噬或胞吞作用。介导吞噬或胞吞作用。介导吞噬或胞吞作用。识别识别识别识别乙乙乙乙酰酰酰酰化低密度脂蛋白化低密度脂蛋白化低密度脂蛋白化低密度脂蛋白及及及及G G G G-菌脂多糖菌脂多糖菌脂多糖菌脂多糖(LPS)(LPS)(LPS)(LPS)和和和和G G G G+菌磷菌磷菌磷菌磷壁酸壁酸壁酸壁酸；细细细细胞膜内胞膜内胞膜内胞膜内侧侧侧侧面翻面翻面翻面翻转转转转到到到

16、到细细细细胞膜外胞膜外胞膜外胞膜外侧侧侧侧面的面的面的面的磷脂磷脂磷脂磷脂酰丝酰丝酰丝酰丝氨酸氨酸氨酸氨酸(凋亡凋亡凋亡凋亡细细细细胞重要胞重要胞重要胞重要标标标标志志志志)。C.TollC.TollC.TollC.Toll样受体样受体样受体样受体(Toll like receptor,TLR)(Toll like receptor,TLR)人人人人类类类类TLRTLRTLRTLR有有有有11111111种种种种(TLR1-1(TLR1-11 1)，分两类：分两类：分两类：分两类：表达于细胞膜上：表达于细胞膜上：表达于细胞膜上：表达于细胞膜上：TLR1,2,4,5,6TLR1,2,4,5,6T

17、LR1,2,4,5,6TLR1,2,4,5,6 -识别病原体表面某些共有的特定分子结构识别病原体表面某些共有的特定分子结构识别病原体表面某些共有的特定分子结构识别病原体表面某些共有的特定分子结构 表达于胞内器室膜上（内体表达于胞内器室膜上（内体表达于胞内器室膜上（内体表达于胞内器室膜上（内体/吞噬溶酶体膜）吞噬溶酶体膜）吞噬溶酶体膜）吞噬溶酶体膜）-识别胞质内病毒识别胞质内病毒识别胞质内病毒识别胞质内病毒dsRNA/ssRNAdsRNA/ssRNAdsRNA/ssRNAdsRNA/ssRNA及非甲基化及非甲基化及非甲基化及非甲基化CpG DNACpG DNACpG DNACpG DNATLR2

18、TLR2TLR2TLR2识别识别识别识别的配体的配体的配体的配体-G-G-G-G+菌菌菌菌肽肽肽肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂肽肽肽肽和和和和分分分分枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。TLR4TLR4TLR4TLR4识别识别识别识别的配体的配体的配体的配体-G-G-G-G-菌菌菌菌脂多糖、脂多糖、脂多糖、脂多糖、G G G G+菌磷壁酸、菌磷壁酸、菌磷壁酸、菌磷壁酸、HSP60HSP60

19、HSP60HSP60等等等等。表达于表达于表达于表达于单单单单核核核核-巨噬巨噬巨噬巨噬细细细细胞表面的有胞表面的有胞表面的有胞表面的有TLR2TLR2TLR2TLR2和和和和TLR4TLR4TLR4TLR4。PPRPPR识别的配体识别的配体-病原相关模式分子病原相关模式分子A.A.A.A.概念概念概念概念PAMP-PAMP-PAMP-PAMP-即即即即PRRPRRPRRPRR识识识识别别别别结结结结合合合合的的的的配配配配体体体体，是是是是病病病病原原原原体体体体及及及及其其其其产产产产物物物物所所所所共有的、某些高度保守的特定分子共有的、某些高度保守的特定分子共有的、某些高度保守的特定分子

20、共有的、某些高度保守的特定分子结结结结构。构。构。构。(pathogen associated molecular pattern,(pathogen associated molecular pattern,PAMP PAMP)B.B.B.B.种类种类种类种类G G G G-菌菌菌菌的的的的脂脂脂脂多多多多糖糖糖糖、G G G G+菌菌菌菌的的的的肽肽肽肽聚聚聚聚糖糖糖糖和和和和脂脂脂脂磷磷磷磷壁壁壁壁酸酸酸酸、分分分分枝枝枝枝杆杆杆杆菌菌菌菌和和和和螺螺螺螺旋旋旋旋体体体体的的的的脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白和和和和脂脂脂脂肽肽肽肽、细细细细菌菌菌菌和和和和真真真真菌菌菌菌的的的的甘甘甘甘露露

21、露露糖糖糖糖，细细细细菌菌菌菌或或或或病病病病毒毒毒毒非非非非甲甲甲甲基化基化基化基化CpG DNACpG DNACpG DNACpG DNA和病毒和病毒和病毒和病毒RNARNARNARNA等。等。等。等。C.C.C.C.特点特点特点特点PAMPPAMPPAMPPAMP通通通通常常常常只只只只见见见见于于于于微微微微生生生生物物物物而而而而不不不不存存存存在在在在于于于于宿宿宿宿主主主主细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面,是是是是病病病病原原原原体体体体及其及其及其及其产产产产物所共有的、高度保守的特定分子物所共有的、高度保守的特定分子物所共有的、高度保守的特定分子物所共有的、高度保守的特定分子

22、结结结结构。构。构。构。调理性受体调理性受体 IgG FcIgG Fc受体受体受体受体(FcFc R R)IgG FcIgG Fc受体介导的调理作用受体介导的调理作用受体介导的调理作用受体介导的调理作用补体受体介导的调理作用补体受体介导的调理作用补体受体介导的调理作用补体受体介导的调理作用 补体受体补体受体补体受体补体受体(CRCR)(2)(2)巨噬细胞的主要生物学功能巨噬细胞的主要生物学功能 1)1)1)1)清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体2)2)2)2)分泌作用分泌作用分泌作用分泌作用(细胞因子、炎症介质细胞因子、炎症介质细胞因子、炎症介质细胞因子、炎症介质

23、)4)4)4)4)加工、提呈抗原加工、提呈抗原加工、提呈抗原加工、提呈抗原3)3)3)3)杀伤靶细胞杀伤靶细胞杀伤靶细胞杀伤靶细胞促炎作用促炎作用促炎作用促炎作用免疫调节免疫调节免疫调节免疫调节1)1)清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体氧依氧依氧依氧依赖赖赖赖性途径性途径性途径性途径反反反反应应应应性氧中性氧中性氧中性氧中间间间间物物物物(ROI):(ROI):O O2 2-,OH,OH-,H,H2 2OO2 2和和和和 1 1OO2 2等。等。等。等。氧非依氧非依氧非依氧非依赖赖赖赖途径途径途径途径 反应性氮中间物反应性氮中间物反应性氮中间物反应性氮中间物(RNIRNIRNIRNI):):NO

24、NONONO吞吞吞吞噬噬噬噬体体体体:酸酸酸酸性性性性环环环环境境境境、溶溶溶溶菌菌菌菌酶酶酶酶、防御素防御素防御素防御素等等等等消化和清除消化和清除消化和清除消化和清除多多多多种种种种水水水水解解解解酶酶酶酶:蛋蛋蛋蛋白白白白酶酶酶酶、核核核核酸酸酸酸酶、脂酶、核酸酶等酶、脂酶、核酸酶等酶、脂酶、核酸酶等酶、脂酶、核酸酶等2)2)分泌作用分泌作用(细胞因子、炎症介质等细胞因子、炎症介质等细胞因子、炎症介质等细胞因子、炎症介质等)趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子:如如如如IL-8IL-8IL-8IL-8、MIP-1/MIP-1/、MCP-1MCP-1-参与和促参与和促参与和促参与和促进进进进炎

25、症反炎症反炎症反炎症反应应应应-免疫免疫免疫免疫调节调节调节调节IL-1IL-1IL-1IL-1、INF-INF-INF-INF-、TNF-TNF-、IL-12IL-12IL-12IL-12、IL-18IL-18IL-18IL-18，免疫促进作用，免疫促进作用，免疫促进作用，免疫促进作用IL-10IL-10IL-10IL-10具有抑制作用具有抑制作用具有抑制作用具有抑制作用(抑制抑制抑制抑制M M M M 、NKNKNKNK活化，抑制活化，抑制活化，抑制活化，抑制M M M M 提呈提呈提呈提呈AgAgAgAg)促炎细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子:如如如如IL-IL-IL-IL-

26、1 1 1 1、IL-IL-IL-IL-6 6 6 6、TNF-TNF-炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质:如前列腺素、白三烯、血小板活化因子如前列腺素、白三烯、血小板活化因子如前列腺素、白三烯、血小板活化因子如前列腺素、白三烯、血小板活化因子3)3)3)3)杀伤肿杀伤肿杀伤肿杀伤肿瘤和病毒感染瘤和病毒感染瘤和病毒感染瘤和病毒感染细细细细胞胞胞胞 巨噬巨噬巨噬巨噬细细细细胞是胞是胞是胞是专职专职专职专职抗原抗原抗原抗原处处处处理及提呈理及提呈理及提呈理及提呈细细细细胞胞胞胞4)4)4)4)加工、提呈抗原，启加工、提呈抗原，启加工、提呈抗原，启加工、提呈抗原，启动动动动适适适适应应应应性免疫性免疫

27、性免疫性免疫应应应应答。答。答。答。外外外外源源源源性抗原性抗原性抗原性抗原抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽-MHCII-MHCII-MHCII-MHCII分子复合物分子复合物分子复合物分子复合物CD4CD4CD4CD4+T T T T内内内内源源源源性抗原性抗原性抗原性抗原抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽-MHCI-MHCI-MHCI-MHCI分子复合物分子复合物分子复合物分子复合物CD8CD8CD8CD8+T T T T经经经经膜融合使溶膜融合使溶膜融合使溶膜融合使溶酶酶酶酶体内容物直接体内容物直接体内容物直接体内容物直接进进进进入靶入靶入靶入靶细细细细胞；胞；胞；胞；直接直接直接直接释释释释放蛋白水解放

28、蛋白水解放蛋白水解放蛋白水解酶酶酶酶、溶、溶、溶、溶细细细细胞素和胞素和胞素和胞素和TNF-TNF-TNF-TNF-等等等等杀伤杀伤杀伤杀伤靶靶靶靶细细细细胞；胞；胞；胞；ADCCADCCADCCADCC效效效效应应应应。活化的巨噬细胞才能有效地杀伤这些靶细胞活化的巨噬细胞才能有效地杀伤这些靶细胞活化的巨噬细胞才能有效地杀伤这些靶细胞活化的巨噬细胞才能有效地杀伤这些靶细胞。(二二)自然杀伤细胞自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞细胞)1.1.概述概述 来源于骨髓淋巴样干细胞。来源于骨髓淋巴样干细胞。来源于骨髓淋巴样干细胞。来源于骨髓淋巴样干细胞。没没没没有有有有特特特

29、特异异异异性性性性抗抗抗抗原原原原识识识识别别别别受受受受体体体体，是是是是不不不不同同同同于于于于T T T T、B B B B细细细细胞胞胞胞的的的的第第第第三三三三类类类类淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞，其其其其胞胞胞胞浆浆浆浆内内内内有有有有许许许许多多多多嗜嗜嗜嗜苯苯苯苯胺胺胺胺颗颗颗颗粒粒粒粒，故故故故又又又又称称称称为为为为大大大大颗粒淋巴细胞。颗粒淋巴细胞。颗粒淋巴细胞。颗粒淋巴细胞。NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞无无无无须须须须抗抗抗抗原原原原预预预预先先先先致致致致敏敏敏敏即即即即可可可可直直直直接接接接杀杀杀杀伤伤伤伤某某某某些些些些病病病病毒毒毒毒感感感感染细胞和肿

30、瘤细胞。染细胞和肿瘤细胞。染细胞和肿瘤细胞。染细胞和肿瘤细胞。将将将将TCRTCR-、mIgmIg-、CD56CD56+、CD16CD16+淋巴样细胞鉴定为淋巴样细胞鉴定为淋巴样细胞鉴定为淋巴样细胞鉴定为NKNK细胞。细胞。细胞。细胞。A NK cell attached to a target cell(TC)A NK cell attached to a target cell(TC)(1)(1)穿孔素穿孔素穿孔素穿孔素/颗粒酶作用途径颗粒酶作用途径颗粒酶作用途径颗粒酶作用途径 2.2.NKNK细胞杀伤靶细胞的机制细胞杀伤靶细胞的机制 (2)(2)FasFasFasFas和和和和FasLF

31、asLFasLFasL作用途径作用途径作用途径作用途径 (3)(3)TNF-TNF-TNF-TNF-与与与与TNFR-ITNFR-ITNFR-ITNFR-I作用途径作用途径作用途径作用途径FasL/Fas(CD95)caspaseFasL/Fas(CD95)caspase级联级联级联级联反反反反应应应应 靶靶靶靶细细细细胞凋亡胞凋亡胞凋亡胞凋亡 TNF-/TNFR-I caspaseTNF-/TNFR-I caspase级联级联级联级联反反反反应应应应 靶靶靶靶细细细细胞凋亡胞凋亡胞凋亡胞凋亡 3.NK3.NK细胞活性的调节细胞活性的调节 -NKNKNKNK细胞识别自己和非己的机制细胞识别自己

32、和非己的机制细胞识别自己和非己的机制细胞识别自己和非己的机制(1)(1)(1)(1)识别识别识别识别HLAIHLAIHLAIHLAI类类类类分子分子分子分子的的的的受体：活化或抑制性受体受体：活化或抑制性受体受体：活化或抑制性受体受体：活化或抑制性受体 NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞可可可可杀杀杀杀伤伤伤伤病病病病毒毒毒毒感感感感染染染染细细细细胞胞胞胞和和和和突突突突变变变变的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞，而而而而对对对对宿宿宿宿主主主主正正正正常常常常组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞一一一一般般般般无无无无细细细细胞胞胞胞毒毒毒毒作作作作用用用用，即即即即具具具具有有有有识识识

33、识别别别别正正正正常常常常自自自自身身身身组组组组织织织织细细细细胞和体内异常组织细胞的能力。胞和体内异常组织细胞的能力。胞和体内异常组织细胞的能力。胞和体内异常组织细胞的能力。(2)(2)(2)(2)识别识别识别识别非非非非HLAIHLAIHLAIHLAI类类类类分子分子分子分子的的的的受体：受体：受体：受体：活化性受体活化性受体活化性受体活化性受体NKNKNKNK活性有关的调节性活性有关的调节性活性有关的调节性活性有关的调节性受体受体受体受体：识别的配体：经典和非经典的识别的配体：经典和非经典的HLAIHLAI类分子类分子。(1)(1)识别识别HLAIHLAI类类分子分子的的NKNK细细胞

34、受体胞受体 按功能分按功能分类类：活化性受体：活化性受体 +抑制性受体。抑制性受体。A.A.A.A.生生生生理理理理条条条条件件件件下下下下，抑抑抑抑制制制制性性性性受受受受体体体体占占占占主主主主导导导导地地地地位位位位，即即即即NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞的的的的抑抑抑抑制制制制性性性性受受受受体体体体识识识识别别别别自自自自身身身身组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面HLAIHLAIHLAIHLAI类类类类分分分分子子子子后后后后，可可可可启启启启动动动动抑抑抑抑制制制制性性性性信信信信号号号号的的的的转转转转导导导导，而而而而使使使使活活活活化化化化性性性性受受受受体体

35、体体功功功功能能能能受受受受到到到到抑抑抑抑制制制制，表表表表现现现现为为为为NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞不不不不能杀伤自身正常细胞。能杀伤自身正常细胞。能杀伤自身正常细胞。能杀伤自身正常细胞。B.B.B.B.病病病病理理理理情情情情况况况况下下下下，如如如如某某某某些些些些病病病病毒毒毒毒感感感感染染染染细细细细胞胞胞胞和和和和肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面HLAIHLAIHLAIHLAI类类类类分分分分子子子子表表表表达达达达下下下下降降降降或或或或缺缺缺缺失失失失，抑抑抑抑制制制制性性性性受受受受体体体体因因因因其其其其无无无无配配配配体体体体结结结结合合合合而而而

36、而丧丧丧丧失失失失负负负负调调调调控控控控作作作作用用用用，此此此此时时时时活活活活化化化化性性性性受受受受体体体体即即即即可可可可发发发发挥挥挥挥作作作作用用用用，导导导导致致致致NKNKNKNK细细细细胞活化，胞活化，胞活化，胞活化，进进进进而而而而对对对对病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染细细细细胞或胞或胞或胞或肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞产产产产生生生生杀伤杀伤杀伤杀伤作用。作用。作用。作用。按按结结构分构分类类：A.A.A.A.杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (killer immunoglobulin-like r

37、eceptor,(killer immunoglobulin-like receptor,KIRKIR)如如如如KIR2DKIR2DKIR2DKIR2D、KIR3DKIR3DKIR3DKIR3D，属属属属IgIgIgIg超超超超家家家家族族族族成成成成员员员员，为为为为跨跨跨跨膜膜膜膜糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白，其其其其胞胞胞胞外外外外段段段段含含含含可可可可识识识识别别别别自自自自身身身身HLAIHLAIHLAIHLAI类类类类分分分分子子子子的的的的结结结结构构构构域域域域。根根根根据据据据其其其其胞胞胞胞内内内内段是段是段是段是ITAMITAMITAMITAM或或或或ITIMITIMITI

38、MITIM，从而，从而，从而，从而发挥发挥发挥发挥活化或抑制作用。活化或抑制作用。活化或抑制作用。活化或抑制作用。B.B.B.B.杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体 (killer lectin-like receptor,(killer lectin-like receptor,KLRKLR)如如如如CD94/NKG2ACD94/NKG2ACD94/NKG2ACD94/NKG2A、CD94/NKG2CCD94/NKG2CCD94/NKG2CCD94/NKG2C。根根根根据据据据其其其其胞胞胞胞内内内内段段段段是是是是ITAMITAMITAMITA

39、M或或或或ITIMITIMITIMITIM，从而，从而，从而，从而发挥发挥发挥发挥活化或抑制作用。活化或抑制作用。活化或抑制作用。活化或抑制作用。识别配体识别配体:(2)(2)识别识别非非HLAIHLAI类类分子分子的活化性受体的活化性受体 主要存在于某些主要存在于某些主要存在于某些主要存在于某些肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞和病毒感染胞和病毒感染胞和病毒感染胞和病毒感染细细细细胞表面胞表面胞表面胞表面的的的的非非非非HLA IHLA IHLA IHLA I类分子类分子类分子类分子，而不表达于正常，而不表达于正常，而不表达于正常，而不表达于正常组织细组织细组织细组织细胞表面。胞表面。胞表面。胞表面

40、。功能：功能：促进促进NKNK的杀伤活性的杀伤活性 NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞可可可可通通通通过过过过此此此此类类类类杀杀杀杀伤伤伤伤活活活活化化化化受受受受体体体体选选选选择择择择性性性性杀杀杀杀伤伤伤伤肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤和和和和病毒感染的靶病毒感染的靶病毒感染的靶病毒感染的靶细细细细胞，而胞，而胞，而胞，而对对对对正常正常正常正常组织细组织细组织细组织细胞不起作用。胞不起作用。胞不起作用。胞不起作用。识别识别非非HLAIHLAI类类分子的活化性受体分子的活化性受体NKG2DNKG2D：识别的配体是识别的配体是识别的配体是识别的配体是MIC A/BMIC A/BMIC A/BMIC A/

41、B MIC MIC MIC MIC A/BA/BA/BA/B是是是是一一一一种种种种HLAIHLAIHLAIHLAI类类类类样样样样分分分分子子子子，但但但但不不不不是是是是HLAIHLAIHLAIHLAI类类类类分分分分子子子子，其其其其主主主主要要要要表表表表达达达达于于于于乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌、卵卵卵卵巢巢巢巢癌癌癌癌、结结结结肠肠肠肠癌癌癌癌、胃胃胃胃癌癌癌癌和和和和肺肺肺肺癌癌癌癌等等等等上上上上皮皮皮皮肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面，而而而而在在在在正正正正常常常常组织细胞表面水平很低或缺失。组织细胞表面水平很低或缺失。组织细胞表面水平很低或缺失。组织细胞表面

42、水平很低或缺失。MHCIMHCIMHCIMHCI类链相关分子类链相关分子类链相关分子类链相关分子(MHC class I chain-(MHC class I chain-(MHC class I chain-(MHC class I chain-related molecules A/B,MIC A/B)related molecules A/B,MIC A/B)related molecules A/B,MIC A/B)related molecules A/B,MIC A/B)识别识别非非HLAIHLAI类类分子的活化性受体分子的活化性受体举例举例自然自然自然自然细细细细胞毒性受体胞毒性

43、受体胞毒性受体胞毒性受体(natural cytotoxicity receptors,(natural cytotoxicity receptors,NCRNCR)NCRNCRNCRNCR为为为为NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞特特特特有有有有标标标标志志志志，也也也也是是是是NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面主主主主要要要要的活化受体的活化受体的活化受体的活化受体。其配体目前。其配体目前。其配体目前。其配体目前还还还还不清楚。不清楚。不清楚。不清楚。a.a.a.a.NKp46NKp46NKp46NKp46、NKp30-NKp30-NKp30-NKp30-表达于不同分化表达于不

44、同分化表达于不同分化表达于不同分化阶阶阶阶段的段的段的段的NKNKNKNK细细细细胞表面；胞表面；胞表面；胞表面；NCRNCRNCRNCR包括：包括：包括：包括：b.b.b.b.NKp44-NKp44-NKp44-NKp44-是活化是活化是活化是活化NKNKNKNK细细细细胞的特有胞的特有胞的特有胞的特有标标标标志。志。志。志。(1)(1)杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 4.NK4.NK细胞的功能细胞的功能 (2)ADCC(2)ADCC(2)ADCC(2)ADCC(3)(3)(3)(3)免疫免疫免疫免疫调节调节调节调节作

45、用作用作用作用NK杀杀伤伤靶细胞靶细胞NKNK靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞ADCCADCCADCCADCC-指指指指具具具具有有有有杀杀杀杀伤伤伤伤活活活活性性性性的的的的细细细细胞胞胞胞(如如如如NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞、单单单单核核核核巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞及及及及中中中中性性性性粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞等等等等)通通通通过过过过其其其其表表表表面面面面表表表表达达达达的的的的FcFcFcFc受受受受体体体体(FcR)(FcR)(FcR)(FcR)结结结结合合合合包包包包被被被被于于于于靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞(如如如如细细细细菌菌菌菌或或或或肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞

46、)上上上上的的的的抗抗抗抗体体体体的的的的IgGIgGIgGIgG的的的的FcFcFcFc段段段段，直直直直接接接接杀杀杀杀伤伤伤伤靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞。此此此此种种种种以以以以IgGIgGIgGIgG抗抗抗抗体体体体为为为为中中中中间间间间桥桥桥桥梁梁梁梁，定定定定向向向向介介介介导导导导NKNKNKNK细细细细胞胞胞胞对对对对靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞的的的的杀杀杀杀伤伤伤伤作作作作用，即用，即用，即用，即为为为为ADCCADCCADCCADCC作用。作用。作用。作用。(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)(antibod

47、y dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)抗体依抗体依抗体依抗体依赖赖赖赖的的的的细细细细胞介胞介胞介胞介导导导导的的的的细细细细胞毒作用胞毒作用胞毒作用胞毒作用(ADCC)(ADCC)(ADCC)(ADCC)1.1.1.1.嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞(basophil)(basophil)和肥大细胞和肥大细胞和肥大细胞和肥大细胞(mastocyte)(mastocyte)嗜碱性粒嗜碱性粒嗜碱性粒嗜碱性粒细细细细胞占胞占胞占胞占血液血液血液血液白白白白细细细细胞胞胞胞总总总总数数数数0.2%0.2%0.2%0.2%肥大肥大肥大

48、肥大细细细细胞胞胞胞分布于分布于分布于分布于皮肤、皮肤、皮肤、皮肤、黏膜黏膜黏膜黏膜下下下下结缔组织结缔组织结缔组织结缔组织和血管壁周围组织和血管壁周围组织和血管壁周围组织和血管壁周围组织嗜碱性粒嗜碱性粒嗜碱性粒嗜碱性粒细细细细胞胞胞胞(五五)其他固有免疫细胞其他固有免疫细胞I I I I型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应 变应原交联变应原交联变应原交联变应原交联 FcRIFcRIFcRIFcRI可使肥大细胞脱颗粒可使肥大细胞脱颗粒可使肥大细胞脱颗粒可使肥大细胞脱颗粒膜受体：膜受体：膜受体：膜受体：PRR,PRR,PRR,PRR,C3a/C5aC3a/C5aC3a/C5aC3a/C5a受

49、体受体受体受体，高亲和力的，高亲和力的，高亲和力的，高亲和力的IgE FcIgE FcIgE FcIgE Fc受体（受体（受体（受体（FcRIFcRIFcRIFcRI）胞质胞质胞质胞质嗜碱性颗粒（嗜碱性颗粒（嗜碱性颗粒（嗜碱性颗粒（含肝素、组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等）含肝素、组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等）含肝素、组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等）含肝素、组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等）细胞活化后可释放多种细胞活化后可释放多种细胞活化后可释放多种细胞活化后可释放多种炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质（组胺、白三烯、前列腺素（组胺、白三烯、前列腺素（组胺、白三烯、前列腺素（组胺、白三烯、前列腺素D2D2

50、等）等）等）等）和促炎细胞因子和促炎细胞因子和促炎细胞因子和促炎细胞因子(IL-1(IL-1、IL-4IL-4、IL-8IL-8、TNFTNF等等等等)功能：功能：功能：功能：介导介导介导介导I I I I型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应、抗寄生虫感染、抗寄生虫感染、抗寄生虫感染、抗寄生虫感染、抗肿瘤、免疫调节等抗肿瘤、免疫调节等抗肿瘤、免疫调节等抗肿瘤、免疫调节等2.2.2.2.嗜酸性粒嗜酸性粒嗜酸性粒嗜酸性粒细细细细胞胞胞胞(eosinophil)(eosinophil)(eosinophil)(eosinophil)占占占占血血血血液液液液白白白白细细细细胞胞胞胞总总总总数数数数