ANCA相关小血管炎的研究和治疗进展ppt课件.ppt

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1、ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展庆云县人民医院 内四科李强1.血管炎v血管壁炎症和血管壁炎症和纤维素素样坏死坏死2.Vasculitisl以血管壁炎症和纤维素样坏死为主要特征的临床病理综合征l是一组疾病l不同直径的各种血管均可受累l可为局限性，也可以是系统性l原发性、继发性3.系系统统性血管炎命名分性血管炎命名分类类（Chapel HillChapel Hill，19941994）l大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎l中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki病l小血管韦格纳肉芽肿病（Wegenersgranulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（C

2、hurg-Strausssyndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-1924.5.Large vessel vasculitisGiant cell(temporal)arteritis主动脉及其主要分支肉芽肿性动脉炎，经常累及颞动脉发病年龄50岁以上多并有风湿性多肌痛Takayasu arteritis主动脉及其主要分支肉芽肿炎症通常小于50岁6.Medium sized vessel vas

3、culitisPolyarteritis中等动脉坏死性改变，无肾小球肾nodosa炎，无小动脉、毛细血管、小静脉受累。受累。Kawasaki大中小动脉受累Disease伴粘膜淋巴结综合征冠脉受累常见多见于儿童7.Small vessel vasculitisWG呼吸道肉芽肿炎症，小中血管坏死性血管炎肾炎常见CSS 呼吸道嗜酸细胞肉芽肿，小中血管坏死性血管管炎常伴哮喘和嗜酸细胞增多MPA 小血管坏死性炎症，无免疫复合物沉积肾炎非常常见，肺毛细血管经常受累过敏性紫癜以IgA沉积为主的小血管炎常累及皮肤、肠道、肾小球和关节原发性冷球蛋白伴冷球蛋白沉积的血管炎，冷血症性血管炎球蛋白血症常累及皮肤和肾脏

4、皮肤白细胞碎裂孤立的皮肤白细胞碎裂性血管炎性血管炎无系统性血管炎和肾炎表现8.Chapel Hill 血管炎分类中ANCA相关小血管炎的特点v多多动脉炎脉炎v（polyarteritis）v多血管炎多血管炎v（polyangiitis）小血管指微小小血管指微小动脉，毛脉，毛细血管和微小静脉血管和微小静脉结节性多性多动脉炎与脉炎与MPA的关系：的关系：只要有小血管受累，一律只要有小血管受累，一律诊断断为MPA结节性多性多动脉炎与脉炎与ANCA无关无关9.l由于临床表现、治疗方案和预后基本一致，目前将WG，MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎vANCA相关性小血管相关性小血管炎炎10.ANC

5、A靶抗原及临床意义v蛋白蛋白酶3（PR3)：韦格格纳肉芽肉芽肿病病v髓髓过氧化物氧化物酶（MPO)：v显微微镜下型多血管炎下型多血管炎11.内 容l我国ANCA相关小血管炎的特点l临床表现l诊断的进展l研究进展l治疗进展12.ANCA 相关小血管炎l我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近3年诊断600例vXin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62.vWang Y,et al.Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 v认识水平提高水平提高v方法学的改方法学的改进13.发病情况-1l法国1093

6、515人参与调查患病率lMPA25.1/pmplWG23.7/pmplCSS10.7/pmpl西班牙13年回顾分析WG：年发病率2.95/pmpMPA：年发病率7.91/pmp14.发病情况-2l西方国家最常见的自身免疫性疾病之一发病率仅次于类风湿性关节炎l我国不少见我院肾内科近3年诊断20余例l近年来发病率增加ANCA老年病人肾活检发病率亦增加15.我国ANCA相关小血管炎的特点l疾病构成WG:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）CSS:2/426（0.5%）lANCA的靶抗原84%识别MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1)vXin G,et al

7、.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 vWang Y,et al.Exp Gerontol 2004;39:1401-1405vChen M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727 16.lWG:89cases（ACRChapelHillconsensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)lWG：MPOvs.PR3Anti-MPO(+)肾脏慢性病变的程度重vChen et al.Kidney Int 2005;68:2225-2229vChen M,et al

8、.NDT 2007;22(1):139-45 17.我国ANCA相关小血管炎的特点l误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间l均数237.6（3-1460）天l中位数60天23.2%为30天内确诊11.0%确诊需要1年l肾、肺最常受累vXin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 vWang Y,et al.Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405vChen M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727 18.肺肺脏脏受累的原受累的原发发性小血管炎的性小血管炎的

9、诊诊断和治断和治疗疗中中华结华结核和呼吸感染核和呼吸感染 19991999年第年第6 6期第期第2222卷卷 l本文报道的13例患者在入院时误诊为其它疾病者共12例，误诊率高达92%。原发性小血管炎肺部受累的影像学表现多种多样，尤其WG或MPA可同时出现发热或WBC升高，更增加了诊断的难度，MPA中即有5例误诊为肺部感染。在发生急性肾功能衰竭的5例MPA中，有3例在肾功能严重损害出现前即出现了呼吸系统症状。另有2例在肾功能衰竭后出现肺部损害，表现为反复小量咯血及呼吸困难，且都出现了I型呼吸衰竭，1例曾考虑为尿毒症所致的急性肺水肿。这些患者经反复抗感染治疗或其它处理措施均无效，在考虑为小血管炎的

10、肺脏表现后，经MP、CTX冲击，1例还同时进行血浆置换，咯血迅速消失，胸片亦明显吸收好转，血气基本恢复正常，从而确定为小血管炎的肺部损害。19.l提示我们以咯血为表现的“肺部感染”，在抗生素治疗无效的情况下，尤其是同时有尿常规(血尿、蛋白尿)异常的患者，应注意除外原发性小血管炎，及时送检ANCA，必要时进行肾活检以明确诊断。在已确诊为原发性小血管炎的患者，若出现肺部症状(如咯血、呼吸困难等)，应考虑到小血管炎肺部损害的可能。从我们所进行的2例透壁肺活检病理来看，由于透壁肺活检所取肺组织少，对于小血管炎的肺损害诊断价值不大，但提示患者有肺泡出血及肺间质病变。必要时为确诊可进行开胸肺活检。20.l

11、另有3例分别误诊为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及Goodpasture综合征，经肾活检等辅助检查（ANA、抗肾小球基底膜抗体等）除外了有关诊断。误诊为肿瘤及结核的WG共5例，均经病理活检明确诊断，其中误诊为结核的1例WG在外院曾行鼻粘膜、上颌窦及前列腺活检，误诊为结核结节，而经我院病理科重阅病理片后确诊为WG，说明了病理诊断对WG的重要性。21.我国ANCA相关小血管炎l误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维l临床和病理表现l熟悉诊断标准规范化的ANCA检测22.内 容l我国ANCA相关小血管炎的特点l临床表现l诊断的进展l研究进展l治疗进展23.ANCA相关小血管炎的临床表现l中老年l

12、非特异性表现发烧、乏力、体重下降l多脏器受累l实验室检查24.原原发发性小血管炎主要性小血管炎主要临临床表床表现现（1 1）受累器官或症状受累器官或症状占有占有肾脏病病人病病人中比例（中比例（%）占所有病人中占所有病人中比例（比例（%）发热肌肉痛肌肉痛皮肤表皮肤表现 （紫癜）（紫癜）（荨麻疹、水痘、片状出血）麻疹、水痘、片状出血）关关节痛痛肺部表肺部表现 （哮喘、肺出血、肺炎、气管塌陷）（哮喘、肺出血、肺炎、气管塌陷）耳鼻喉表耳鼻喉表现肾脏和尿道和尿道 （血尿（血尿/蛋白尿和蛋白尿和肾功能不全，前列腺功能不全，前列腺炎、炎、梗阻，睾丸痛梗阻，睾丸痛73696948216953661006557

13、481730503467225.原原发发性小血管炎主要性小血管炎主要临临床表床表现现（2 2）受累器官或症状受累器官或症状占有占有肾脏病病人病病人中比例（中比例（%）占所有病人占所有病人中比例中比例（%）神神经系系统 外周神外周神经痛痛 中枢神中枢神经表表现胃胃肠道表道表现 （口腔（口腔溃疡、消化道出血、消化道出血、肠溃疡/梗死）梗死）心血管表心血管表现 （主（主动脉瓣关脉瓣关闭不全、外周坏疽）不全、外周坏疽）眼眼 （色素膜炎、（色素膜炎、视网膜病、网膜病、一一过性失盲、眼球突出）性失盲、眼球突出）5214524320332511253522526.肺受累的表现l90%肺受累50%肺出血咳嗽、

14、咯血、呼吸困难l胸片阴影、结节和空洞l易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎l易误诊为感染、肺水肿27.小血管炎肾损害l血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRFl免疫病理和电镜Pauci-immune?l光镜襻坏死新月体形成病变不平行28.小血管炎肾损害病理检查l免疫病理和电镜微量或阴性l光镜肾小球l节段性毛细血管袢纤维素样坏死l新月体性肾炎 多新旧不等肾小动脉l10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累肾间质-小管l炎症，偶件肉芽肿样病变l偶见髓质小管周围炎29.v局灶局灶节段段纤维素素样坏死坏死30.肉芽肉芽肿肿形成形成31.新月体形成32.

15、肾脏小动脉纤维素样坏死33.中等中等动动脉脉纤维纤维素素样样坏死（坏死（肾脏肾脏弓状弓状动动脉和小叶脉和小叶间动间动脉）脉）34.小管间质炎35.头颈部受累的表现l多数病人可分多数病人可分别受累，受累，问诊l眼眼“红眼病眼病”、畏光流泪、畏光流泪、视力下力下降降l耳：耳：中耳炎：耳中耳炎：耳鸣，听力下降，听力下降l鼻鼻鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大炎，鼻息肉，鼻甲肥大l咽喉咽喉咽鼓管炎，声咽鼓管炎，声门下狭窄下狭窄36.其他脏器受累l外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝l关节肌肉痛l皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑l消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血l前列腺炎，睾丸炎37

16、.皮肤，肌肉和外周神经受累38.实验室检查l一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常l特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发IIF联合抗原特异性ELISA39.抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCAANCA）l1982年由Davies首先报道l重要的ANCA靶抗原MPO1988PR3198940.ANCA检测方法lIIF法cANCA-WGpANCA-MPAl抗原特异性ELISA法抗PR3抗体-WG抗MP

17、O抗体-MPA41.IIF staining patterns of ANCA and ANA42.ANCA检测应注意的问题l不应单独应用IIF法诊断小血管炎pANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病非小血管炎的pANCA多不识别MPOlpANCA/抗MPO抗体同时阳性，诊断MPA的特异性大于99%lcANCA/抗PR3抗体同时阳性，诊断WG的特异性大于99%Hagen et al.Kidney Int 1988;53:74343.内 容l我国ANCA相关小血管炎的特点l临床表现l诊断的进展诊断标准分类l研究进展l治疗进展44.诊断l目前对A

18、NCA相关小血管炎无统一的诊断标准均未加入ANCA45.原发性系统性小血管炎l韦格纳肉芽肿病（Wegenersgranulomatosis,WG）l变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）l显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPAl过敏性紫癜l原发性冷球蛋白血症性血管炎l皮肤白细胞碎裂性血管炎vJennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-19246.美国1990年WG分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP）

19、，或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性？47.1990年美国PAN及MPA诊断标准1体重下降4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）48.变应性肉芽肿性血管炎（CSS）l哮喘史l血嗜酸性粒细胞增高10%l单神经炎，多发性单神经炎l游走性或一过性肺浸润l副鼻窦炎l病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断49.如何诊断AN

20、CA相关小血管炎？l临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？l病理学证据：金标准lANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%v综合分析，一元合分析，一元论？50.临床上需要注意的几个问题？l只有pauci-immune才是ANCA相关小血管炎？lANCA阳性才能诊断小血管炎？lANCA仅用于诊断原发性小血管炎？51.ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理l多数为阴性l8/40（20%）：免疫球蛋白沉积（+）l有免疫沉积：蛋白尿多荧光光强度度ANCA阳性率阳性率 0+90%1+80%2+50%3+30%4+10%vYu F,et al.Ne

21、phrology 2007;12(1):74-80vFalk RJ,et al.The Kidney.2002;pp1314 52.需要注意的几个问题？l只有pauci-immune才是ANCA相关小血管炎？lANCA阳性才能诊断小血管炎？lANCA仅用于诊断原发性小血管炎？53.小血管炎l韦格纳肉芽肿病（WG）l变应性肉芽肿性血管炎（CSS）l显微镜下型多血管炎（MPAl过敏性紫癜l原发性冷球蛋白血症性血管炎l皮肤白细胞碎裂性血管炎vJennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192v血管壁炎症和血管壁炎症和纤维素素样坏死坏死为金金标准准54.董董x

22、 x，M/40M/40，因腹痛、尿淀粉，因腹痛、尿淀粉酶酶高高诊为诊为“胰腺炎胰腺炎”，但血淀粉，但血淀粉酶酶正常。正常。后出后出现镜现镜下血尿、下血尿、肾肾病病综综合征。合征。肾肾活活检为检为局灶坏死性局灶坏死性肾肾小球小球肾肾炎炎ANCAANCA阴性阴性v应用激素前用激素前v胃胃镜检查为v食道炎、胃食道炎、胃v炎炎v应用用强的松的松v后后2.5个月复个月复v查胃胃镜正常正常v陈旻等。旻等。中中华肾脏病病杂志志 2002;18(3):230-231 55.需要注意的几个问题？l只有pauci-immune才是ANCA相关小血管炎？lANCA阳性才能诊断小血管炎？lANCA仅用于诊断原发性小血

23、管炎？56.已知的ANCA靶抗原嗜天青颗粒特异性颗粒胞浆弹力蛋白酶（HLE）组蛋白酶G（CG）蛋白酶3（PR3）天青杀素（AZU）髓过氧化物酶（MPO）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）防御素（DEF）溶菌酶葡萄糖醛酸酶乳铁蛋白（LF）溶菌酶烯醇酶57.其它ANCA阳性疾病lSLEl慢性肺部炎症性疾病l炎症性肠病l自身免疫性肝炎58.SLE-ANCA（北大医院）l21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性阳性l抗原特异性抗原特异性ELISA法法59/95（62.1%）抗）抗组蛋白蛋白酶G抗体阳性抗体阳性8/95（8.4%）抗乳）抗乳铁蛋白抗体阳性蛋白抗体阳性仅1例抗例抗BPI抗体阳性抗体阳性无

24、无1例例识别MPO、PR3和和弹力蛋白力蛋白酶vSLE患者不患者不仅有有ANA，也有，也有ANCA，而且，而且v其其ANCA靶抗原不同于原靶抗原不同于原发性小血管炎性小血管炎Zhao et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.赵明明辉等等 中中华内科内科杂志志 1998；37：829-832罗婷等婷等 中中华皮肤科皮肤科杂志志 1999；32：20-21 59.慢性肺部炎症性疾病lBPI-ANCA阳性阳性囊性囊性纤维化（化（cystic fibrosis）lBPI-ANCA滴度与肺功能滴度与肺功能进展关系密切展关系密切支气管支气管扩张症（症

25、（bronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis,DPBv合并合并长期慢性期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高杆菌感染者阳性率及抗体滴度高vZhao et al.Q J Med 1996;89:259-265vMahadeva et al.Chest 1997;112:1699-1701vMahadeva et al.Clin Exp Immunol 1999;117:561-567v孙奇志等奇志等 中国中国实用内科学用内科学 2001；21（9）：）：529-53060.炎症性肠病lANCA多为P-ANCA阳性者黏膜血

26、管炎发生率高（78.95%vs37.04%）采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要Westernblot:48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带,其中识别47kD者居多l新抗原分离新抗原分离纯化化色谱层析，免疫生化，氨基酸测序47kD蛋白-烯醇酶（-enolase）57kD蛋白催化酶（catalase）Roozendaal C et al.Clin Exp Immunol 1998;112:10-16刘新光等刘新光等 中中华内科内科杂志志 1999；38（7）：）：451-454 61.ANCA阴性小血管炎lANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90%l病理检查可见小血管炎，小血

27、管的纤维素样坏死l治疗同ANCA阳性小血管炎62.内 容l我国ANCA相关小血管炎的特点l临床表现l诊断的进展l研究进展l治疗进展65.研究抗MPO抗体的模型？lMPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制l药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？vXiao H,et al.J Clin Invest 2002;19(7):955-963vXiao H,et al.Am J Pathol 2007;170(1):52-64vHuugen D,et al.Kidney Int 2007;71:646

28、-54vDolman KM,et al.Lancet 1993;342:651266.药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原l常常见药物物丙基硫氧丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯苯哒嗪普普鲁卡因卡因酰胺胺其它其它l临床表床表现类似系似系统性小血管炎性小血管炎l靶抗原？靶抗原？67.何何xxxx，F/20F/20，甲亢，甲亢2 2年余，年余，应应用用PTUPTU治治疗疗，6 6个月前个月前发现贫发现贫血血Hb9.9g/L,5Hb9.9g/L,5个月前心慌、个月前心慌、突眼加重，突眼加重，PTUPTU加量至加量至300mg/d300mg/d，后出，后出现现关关节节痛、皮疹。痛、皮疹。2 2个月前个月前

29、发烧发烧，咳嗽、咯血，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，血尿和蛋白尿，HbHb最低最低为为3.5g/L3.5g/L，不能走，不能走动动。后出。后出现现“眼眼红红”，耳堵、听力下降。，耳堵、听力下降。发发病病以来体重下降以来体重下降4kg4kgv2002-12-12 入院入院v2002-12-868.v2002-12-11，入院前，入院前1天天69.肾活检：局灶坏死性新月体肾炎70.71.v2002-12-13，入院后，入院后1天天v2002-12-16，入院后，入院后4天天72.v李李x，F/76，PTU引起的引起的ANCA阳性血管炎，肺阳性血管炎，肺间质纤维化。治化。治疗前后前后CT的的变化化73.

30、v治治疗前后肺通气功能的前后肺通气功能的变化（化（1个月）个月）治治疗前前治治疗后后静息静息PO2（mmHg）51.476.8限制性通气功能障碍限制性通气功能障碍+-弥散功能弥散功能DLCOSB30.2%49.5%74.PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎l甲亢：ANCA（-）lMMI不诱发ANCAlPTU可诱发ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎分分组NoIIF-ANCA(%)未治未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）vGao Y,et al.Endocr Res 2004;30:20

31、5-21375.研究血管炎和抗MPO抗体产生的“模型”v服用服用PTU v治治疗的患者的患者vANCA 阳性阳性v无血无血管炎管炎vANCA 阳性阳性v有血有血管炎管炎v治治疗后后v缓解解v原原发性性ANCA相关小血管炎相关小血管炎收集了收集了67例例ANCA阳性患者阳性患者27例：有血管炎例：有血管炎40例：无血管炎例：无血管炎76.ANCA相关小血管炎发病机制探讨l抗MPO抗体的免疫学特性抗原决定簇抗体的滴度抗体的亚型抗体的亲和力l发生小血管炎的危险因素l抗体对MPO酶功能的影响77.v服用服用PTU v治治疗的患者的患者vANCA 阳性阳性v无血无血管炎管炎vANCA 阳性阳性v有血有血

32、管炎管炎v治治疗后后v缓解解v原原发性性ANCA相关小血管炎相关小血管炎v?收集了收集了67例例ANCA阳性患者阳性患者27例：有血管炎例：有血管炎40例：无血管炎例：无血管炎研究血管炎和抗MPO抗体产生的“模型”78.PTU-ANCAPTU-ANCA与原与原发发性小血管炎性小血管炎ANCAANCA的区的区别别？lPTU诱发的ANCA多克隆B细胞活化高滴度vGao Y,et al.Endocr Res 2004;30(2):205-213vGao Y,et al.Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60 79.PTUPTU诱发诱发的抗的抗MPOMPO抗体与原抗体与

33、原发发性性小血管炎抗小血管炎抗MPOMPO抗体的区抗体的区别别l抗原决定簇限局l高滴度缓解期长期阳性l低亲和力停药后迅速下降l亚型缺乏IgG3亚型IgG4亚型迅速转阴vYe H,et al.Clin Exp Immunol 2004;138(1):179-182vGao Y,et al.Clin Immunol 2005;117(1):87-93vGao Y,et al.Clin Endocrinol 2007 2007;66(4):543-7 80.ANCA阳性-小血管炎：危险因素？v服用服用PTU v治治疗的患者的患者vANCA 阳性阳性v无血无血管炎管炎vANCA 阳性阳性v有血管炎有血

34、管炎v?v治治疗后后v缓解解v原原发性性ANCA相关小血管炎相关小血管炎收集了收集了67例例ANCA阳性患者阳性患者27例：有血管炎例：有血管炎40例：无血管炎例：无血管炎81.无血管炎有血管炎P抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.54 0.66 3.62 0.29 0.001抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L)0.141074.47107 0.001服用PTU的时间（月）4824 0.01抗内皮细胞抗体0/1010/11vYe H,et al.Clin Exp Immunol 2005;142:116-119vGao Y,et al.Int Immun

35、opharmacol 2007;7(1):55-60.vYu et al.Clin Exp Immunol 2005;139(3):569-574ANCAANCA阳性患者阳性患者发发生小血管炎的生小血管炎的危危险险因素因素？vAECA的出的出现与与临床血管炎床血管炎的的发生密切相关生密切相关n缓解后解后1m：3/1082.PTU诱发的血管炎危险因素？lPTU服药时间长l抗MPO抗体滴度升高l抗MPO抗体亲和力升高lAECA的出现83.ANCA相关小血管炎发病机制探讨l抗MPO抗体的免疫学特性抗原决定簇抗体的滴度抗体的亚型抗体的亲和力l发生小血管炎的危险因素l抗体对MPO酶功能的影响84.lPT

36、U诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决定簇临近酶活性中心l治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能MMI 浓度度(mol/L)MMI对 MPO氧化活性的抑氧化活性的抑制率（制率（%）PTU 浓度度(mol/L)PTU 对MPO酶氧化活性的氧化活性的抑制率抑制率(%)0.225.184.003.4044.201.750.439.324.106.8053.132.020.875.552.1113.6068.432.512.636.503.2157.4090.142.99vZhang,et al.Clin Immunol 2007;122(2):1

37、87-19385.应用价值l临床血管炎：不同于原发性小血管炎l首选停药l不需要维持缓解？甲亢lMMI、放射性碘、手术lANCA以及血管炎的发生机制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义86.vZhao MH,et al.Kidney Int 2006;69:1477-1481 87.内 容l我国ANCA相关小血管炎的特点l临床表现l诊断的进展l研究进展l治疗进展88.治 疗l目前无循证医学资料欧洲多中心对照临床观察正在进行l有肾脏受累的WG的治疗和预后资料未用激素和细胞毒药物者：1年内80%死亡单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年激素联合CTX，5年存活率

38、为80%l激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案89.WG的治疗及预后-1l不治疗或单用激素1年生存率20-50%lCTX为基础的治疗8年生存率87%15年生存率64%lCTX+激素缓解率85-90%，疗程1年复发率20-50%，多在停药1年内90.WG的治疗及预后-2l50%以上透析病人可脱离透析，病情稳定数年l肾移植后，复发罕见l血浆置换不改善预后，可用于：急性肾衰竭肺出血Anti-GBM阳性药物治疗无效91.MPA的治疗及预后l预后不治疗，5年生存率15%激素治疗，5年生存率50%激素+细胞毒药物，5年生存率80%lCTX最有效口服或静脉用药效果相当l可使用甲强龙冲击治疗l早期治疗是

39、关键lESRD病情稳定者，仍需治疗6-12月92.CSS的治疗及预后l1年生存率90%l3年生存率76%l5年生存率62%l肾衰竭占死亡原因的7%l激素治疗有效，无效时可加用细胞毒药物93.ANCA相关小血管炎的治疗策略v诱导缓解治解治疗v长期保期保护肾功能功能v减少复减少复发v维持持缓解治解治疗v尽快控制炎症尽快控制炎症v争取完全争取完全缓解解v治治疗v目目标v减少副作用减少副作用94.诱导治疗：糖皮质激素和CTXl强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d维持lCTX口服：2-3mg/kgd静点：0.5-1.0g/ml上述剂量直到病情缓解months to one to two

40、 yearsvUpToDatev一一线治治疗方案方案95.l诱导缓解治疗（初始治疗）l维持缓解治疗l复发治疗lEUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupvwww.vasculitis.org96.诱导缓解完成和正在进行的研究lEUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式发表）CTX：口服与静脉lEUVAS-NORAM研究（2005）CTXvs.MTXlEUVAS-MEPEX研究（尚未正式发表）MPvs,PElEUVAS-MYCYC研究（正在启动）MMFvs.CTXl美国-WGET研究（2005）研究etanercept的疗效97.诱导缓解治疗总结l激素和CTX仍为一线方案

41、不推荐单独使用激素静脉CTX可替代口服l血浆置换有助于ARF患者脱离透析98.甲基强的松龙（MP）冲击疗法肺出血活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾小球肾炎MP7-15mg/kgd(0.5-0.8/d)X3,1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留v指征指征v方案方案99.血浆置换疗法（PE）l与激素联合CTX相比，PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处l肺大出血时PE常能迅速止血l方案置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血因子）每次2-4升一般3次为1疗程100.口服糖皮质激素和CTXl强的松剂量：1mg/kgdX4-6周后减量10-15mg/d维持0.5-1年l

42、CTX口服：2-3mg/kgd静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长l首次0.4g，以后0.6-0.8g/次l根据病情，第1个月内可应用1-4次，以后每月1次，半年后每3个月1次总量810g/年101.其它细胞毒药物l硫唑嘌呤可用于维持治疗1-2mg/kgd可应用0.5-1.0年l霉酚酸酯(MMF)多用于维持治疗1.5-2.0g半年,0.75-1.0g半年副作用少？价格昂贵102.其它辅助疗法l大剂量丙球疗法（IVIG）具有免疫抑制作用，提高机体免疫力用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者常规剂量：0.4g/kgdX5价格昂贵l免疫吸附疗法蛋白A亲和层析MPO亲和层析103.终末期肾率患者的

43、治疗l透析只要有肾外活动病变，还应积极治疗l肾移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活104.l诱导缓解治疗（初始治疗）l维持缓解治疗l复发治疗lEUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupvwww.vasculitis.org105.维持缓解完成和正在进行的研究lEUVAS-CYCAZAREM研究（研究（2003）CTXvs.AZAlEUVASIMPROVE研究研究（尚未正式发表）MMFvs.AZAlEUVAS-REMAIN研究研究（尚未完成）AZA2年vs.AZA4年106.维持缓解治疗总结l激素：小剂量或停用l除CTX外，证据最为充分的是AZA2年以上

44、不合并使用别嘌呤醇lMMF注意肾功能：贫血、特殊感染？lLEFl交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者107.l诱导缓解治疗（初始治疗）l维持缓解治疗l复发治疗lEUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupvwww.vasculitis.org108.缺乏循证医学证据。建议：l病情出现小的波动（minorrelapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量l病情出现大的反复（majorrelapse）时，重新开始诱导缓解治疗。vUp To Date复发的治疗109.病例1-WG：韩xx，M/61l发烧、乏力、体重下降，咳嗽，痰中、乏力、体重下降，咳嗽，痰中带血血1

45、个月个月l胸片及胸片及CT发现双肺多双肺多发性性结节和空洞和空洞l疑疑诊“肺肺结核核”，予抗，予抗结核治核治疗无效无效l怀疑疑“肺癌肺癌”或或“肺多肺多发转移癌移癌”准准备手手术治治疗l发现血尿，少量蛋白尿，血肌血尿，少量蛋白尿，血肌酐正常正常l血清血清C-ANCA阳性，抗阳性，抗PR3抗体阳性抗体阳性l入院入院时消瘦消瘦10kg，关，关节肌肉痛不能行走，抬入病房肌肉痛不能行走，抬入病房110.v韩xx，M/61。发现蛋白尿蛋白尿+，血尿，血尿+。肾功能正常。功能正常。vC-ANCA/PR3-ANCA阳性。阳性。诊为“WG”，予，予Pred40mg/d x 2周周v治治疗前前v治治疗2周周后后

46、111.v韩xx，M/61。发现蛋白尿蛋白尿+，血尿，血尿+。肾功能正常。功能正常。vC-ANCA/PR3-ANCA阳性。阳性。诊为“WG”，予，予Pred40mg/d x 2周周v治治疗前前v治治疗2周后周后112.v韩xx，M/61。发现蛋白尿蛋白尿+，血尿，血尿+。肾功能正常功能正常v第一次第一次肾活活检为RPGN-III型型v伴球袢伴球袢纤维素素样坏死坏死2v6个月后第二次个月后第二次肾活活检仅存存v慢性病慢性病变，无血管炎活，无血管炎活动113.114.115.116.病例2-MPA：赵xx，F/43l发烧、咳嗽、咳痰、咳嗽、咳痰2个月个月l痰中痰中带血血3周，周，诊为右下肺炎右下肺炎l入院前大咯血，入院前大咯血，400ml/d，Hb43g/L，PO240 mmHglScr400 mol/L，双，双肾大大lP-ANCA阳性，抗阳性，抗MPO抗体阳性抗体阳性l经济困困难，未行血，未行血浆置置换lMP冲冲击，激素，激素+CTX治治疗后后2个月好个月好转，肺片清，肺片清，Scr170 mol/L117.小结l系统性血管炎发病率较高l严重影响肾功能l早期诊断非常重要l激素+环磷酰胺治疗是基本治疗方案，可显著改善预后118.谢谢119.