肾病科糖尿病肾脏病诊疗规范2023版.docx

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1、糖尿病肾脏病诊疗规范2023版糖尿病肾脏病是糖尿病的主要并发症之一，是发达国家患者中导致终末期肾病的(end stage renal disease, ESRD )首位病 因(约占50%)。我国糖尿病肾脏病的患病率亦呈上升趋 势。1型和2型糖尿病患者一生中发生糖尿病肾脏病的风险大致 相当。2007年美国国家肾脏基金会(National Kidney Foundation, NKF)所属“肾脏病预后质量 提议(K/DOQI)工作组提出，将 糖尿病导致的肾脏疾病命名为糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease, DKD),并建议用DKD代替传统专业术语糖尿病肾病(diabetic

2、 nephropathy, DN),而糖尿病肾小球病变(diabetic glomerulopathy, DG)这一病理诊断术语仍保留。DKD 的定义陆续 被改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease： Improving Global Outcomes, KDIGO)和美国糖尿病学会采纳。DN侧重于病理诊 断，大致与DG的概念相似，二者需肾 活检确诊。DKD定义为慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾，包括肾小球、肾小 管间质、肾血管等。临床上以持续性白蛋白尿和/或肾小球 滤过率(GFR)进行性下降为主要 特征，可进展为ESRD。【发病机制】由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是糖尿病

3、肾脏损伤发 生的最关键原因，高血糖造成 肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果为造成肾脏病变的基础， 众多生长因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制。(一)糖代谢紊乱高血糖导致的代谢异常是糖尿病肾脏病发生发展的最重要因素。高血糖 可以导致：活性氧产生增力口；还原型烟酰胺腺瞟吟二核昔酸减少；多元醇通路激活，促进 二 酰甘油产生，导致蛋白激酶C( protein kinaseC, PKC)活性增 力肛氨基己糖通路改变；对 组织蛋白产生非酶糖基化作用，如产生晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)o上述机制都参与了糖尿病肾

4、小球病变和其他糖尿病 微血管病变的发生、发展过程。(二)肾脏血流动力学改变主要表现为肾小球高滤过、高灌注、高压力。导致高滤过的 原因有：入球小动脉与出球小 动脉不成比例的扩张，扩张入球小动脉的活性物质(如前列腺 素、一氧化氮、心房钠尿肽等)过多或作用过强；肾小管-肾小球 反馈失常；肾髓质间质压 力过低；近来认为近端肾小管中钠、葡萄糖协同转运过强使钠盐在该处过度重吸收是发病 的关键。由于这种过度重吸收使鲍曼囊压力降低，肾小球滤过被迫增多。高滤过可导致肾 小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿 生成、肾小球毛细血管应切力改变、局部肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)兴奋、血管活性因子/生长因子增加等

5、。在血糖 控制欠佳的患 者中，也可以出现肾小球体积增大，肾小球毛细 血管表面积增加。肾小球内血流动力学和 结构的改变导致糖 尿病肾损伤的发生和发展。(三)激素和细胞因子的作用一系列细胞因子、激素及 细胞内信号通路(如转化生长因子 P(TGF-p)、结缔组织生长因子、血管紧张素D、血管内皮生长因子、内皮素、前列腺素和一 氧化氮等)可能参与了糖尿病肾脏病的发生、发展。(四)遗传因素许多证据表明，遗传因素在糖尿病肾脏 病的患病和严重程度中起作用。 如糖尿病患者有兄弟姐妹或 父母罹患糖尿病肾脏病时，该患者出现糖尿病肾脏病的概率明 显升高，1型和2型糖尿病均是如此。糖尿病患者肾脏累及还存在种族差异性。【

6、病理】糖尿病肾病光镜下早期可见肾小球肥大，基底膜轻度增厚，系膜轻度增生。随着病情 进展，基底膜弥漫增厚，基质及少 数系膜细胞增生，形成典型的K-W( Kimmelstiel-Wilson) 结节，称为结节性肾小球硬化症。部分患者无明显结节，称为弥漫性肾小球硬化症。常可 见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞 空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。免疫荧光检查可见沿肾小球毛细血管祥、肾小管和肾小球基膜微弱的弥散的线状IgG 沉积，还可伴有IgM、补体C3等沉 积。系膜区及K-W结节中罕见IgG、IgM或C3沉积。电镜下，早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜

7、区扩大，基质增多，晚期则形成结节状， 这与光镜下所见的K-W结节吻合；渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足 突融合等。2010年肾脏病理学会(RPS)国际专家组制定了糖尿病肾小球病变病理分级标准，该分 级系统适用于1型和2型糖尿病患者。根据肾脏组织光镜、免疫荧光和电镜的改变，将糖 尿病肾小球病变分为I型(表17-8-8-1),并对肾小管、间质与血管的损伤进行了定量 评分(表 17-8-8-2) o续表病变判定标准评分/分肾血管病变肾小动脉透明变性无01处小动脉透明变性1多处小动脉透明变性2肾大血管病变有/无*肾动脉硬化（病变最重血管）无内膜增厚0内膜增厚小于中膜厚度1内膜增厚大于中

8、膜厚度2注只评定.不参与评分。【临床表现与分期】（-）糖尿病肾病的自然病程1型糖尿病患者的发病时间比较确切，糖尿病肾病的自 然病程进展更为典型。2型糖尿 病发病年龄相对较大，合并症如高血压、动脉粥样硬化性 心血 管疾病、肥胖等较1型糖尿病相对较多。1型和2型糖尿病肾病的进展进程相似，将 糖尿病肾病的进展分为四期。表17-8-8-1糖尿病肾小球病变的病理分型标准分型描述标准I型单纯肾小球基底膜增厚光镜下显示无或轻度特异性改变；电镜提示肾小球基底膜增厚：女性395nm,男性430nm（年 龄工9岁）；未出现U、DI或IV型改变*Ua型轻度系膜增宽在I型改变的基础上，25%的肾小球有轻度系膜增宽，未

9、出现DI、IV型改变Ub型重度系膜增宽在I型改变的基础上，25%的肾小球有重度系膜增宽，未出现DI、IV型改变皿型结节性硬化（K-W病变）在I、u型改变的基础上，肾小球系膜区出现结节性硬化，未出现W型改变W型晚期糖尿病肾小球硬化超过50%的肾小球出现球性硬化，同时存在Iin型病理改变注：肾小球基底瞳厚唐以由错测量结果为准.其他测量方法亦可参考本加值C克17-R-R-T城尿病肾肿病的问后病床和而留病亦评分踪准病变判定标准评分/分肾间质病变间质纤维化和肾小管萎缩（IFTA）无025%125% -50%250%3肾间质炎症无0仅在IFTA的周围出现炎性细胞浸润1无IFTA的间质亦出现炎性细胞浸润21

10、. I期在糖尿病相关临床表现后随即出现，肾血流量 和肾小球滤过率增加近50%,肾 小球及肾小管增大。偶可检测到短暂的微量白蛋白尿，尤其当应激、强体力活动、伴发疾 病或 血糖控制不佳时更为明显。高血压在1型糖尿病早期较少，而2型糖尿病起病初就较 为多见,占10%25%。2. II期 约30%的1型糖尿病患者在历经10年左右的病 程后进展至II期，主要特征表 现为微量白蛋白尿（30300mg/24h）。GFR可偏高或在正常范围内。肾脏病理表现为肾小 球及肾小管基底膜增厚，系膜基质增生。微量白蛋白尿的患者常伴有其他微血管病变的证 据，如增生性视网膜病变。由于高血 压本身也可导致微量白蛋白尿，与高血压

11、发生率高的 2型糖尿 病相比，1型糖尿病患者中微量白蛋白尿为糖尿病肾病更特征 性表现。3. ID期 大部分微量白蛋白尿患者在经历57年后进入 显性肾脏病时期（in期），通过 常规的尿蛋白试纸可检测出蛋白尿（总蛋白500mg/24h）及大量白蛋白尿（300mg/24h）。 估 算的肾小球滤过率（eGFR）通常低于年龄的正常范围，并随疾 病进展逐步下降。1型 糖尿病患者可出现血压升高，2型糖尿 病患者由于常伴有高血压病，血压变得较难控制。肾活检主要表现为弥漫性或结节样（K-W结节）肾小球 硬化，K-W结节是进展性糖尿 病肾病的特征性病理改变，可出现于约25%患者中。类似K-W结节的肾小球结节样病变

12、也 可见于轻链沉积病、淀粉样变性及膜增生性肾小球肾炎n型。糖尿病肾病的另一种特征性 病理改变为入球及出球小动脉透明变性。在显性肾脏病时期，进展性小管间质纤维化与肾 功 能减退密切相关，GFR开始下降，但血清肌酹水平仍可维持 正常。4. IV期即糖尿病肾病晚期，肾功能进行性下降直至终末期肾病。患者表现为肾病范围 内蛋白尿（3.5g/24h）及高血 压，而无炎性肾小球病变（红细胞管型）或小管间质病变（白 细 胞尿或白细胞管型）。肾脏体积往往表现为与肾功能不全程度 不一致的增大。（一）其他肾脏并发症或合并症 糖尿病患者发生其他肾脏和泌尿系统异常的风险增加。 IV型肾小管酸中毒（低肾素低 醛固酮）伴高

13、钾血症在糖尿病合并轻-中度肾功能不全的患 者中较常见。这类患者当存在容量不足，或应用ACE抑制剂（ACEI）、血管紧张素H受 体拮抗剂（ARB）、B受体阻滞剂、选 择/非选择性环加氧酶2 （COX-2）、非笛体抗炎药、 肝素、保钾利尿剂等影响肾素-血管紧张素系统的药物时，需注意监测预防高钾血症的发 生。糖尿病患者并发尿路细菌或真菌感染较常见，除了下尿路 感染外，出现肾盂肾炎、肾 内或肾周脓肿的风险也较高。单侧 或双侧肾动脉狭窄在2型糖尿病中更常见，尤其是当糖 尿病患者出现难以控制的高血压或应用ACELARB后出现血清肌酹 快速升高时，需考虑 到该并发症的可能。其他导致急性肾损伤的原因包括肾乳头

14、坏死、肾乳头脱落所致的输尿 管梗阻；膀胱自主神经病变功能失常导致的尿路梗阻；造影剂介导的急性肾小管坏死等。 此外，当糖尿病患者合并心功能不全或容量不足因素（如胃轻瘫所致的呕吐及自主神经病 所致的腹泻等）时，也可出现肾前性氮质血症或急性肾小管坏死。【诊断】DKD的临床诊断思路如下：1 .明确糖尿病是否合并CKD CKD的诊断见本篇第三章“慢性肾脏病”。2 .明确糖尿病与CKD的因果关系或糖尿病是否为CKD的起始病因需结合患者病程、 血糖控制情况、肾脏损害和肾脏功能下降程度、是否合并其他糖尿病微血管病变等情况进 行综合评估。1型糖尿病患者病程在10年以上，对大多数患者高血糖与CKD的因果关系 可基

15、本确立。因2型糖尿病患者诊断 时机通常较晚，无法明确具体发病时间，且合并高血 压、血脂紊舌L、高尿酸血症等其他肾脏损害的危险因素,甚至伴发原发性慢性肾小球肾炎， 故通过病程确定高血糖与CKD的关系较 困难。3 .是否存在糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变见于90%-95%的1型糖尿病患者，以 及60%-65%的2型糖尿病患 者。因此，无论1型还是2型糖尿病患者，如果合并糖尿病视 网膜病变，则有利于DKD诊断。其中，增殖期糖尿病视网膜病变更具特异性。4 .是否存在非糖尿病所致肾脏损伤肾活检并非常规用 于DKD的诊断。但在有非糖尿病 所致肾脏病存在的证据时，需考虑行肾穿刺活检。若出现以下情况,应考虑

16、非糖尿病所致肾 脏病变：病程较短。如1型糖尿病300mg/g诊断为大量 白蛋白尿；ACR在30300mg/g为微量白蛋白尿。诊断以36个月内23次ACR值作为基 础，根据CKD分期标准进行临床分期。若已获得肾脏穿刺活检标本，可进行DKD肾小球 病变病理分型。肾小管病变：尿白蛋白阴性的患者，进行肾小管受累的筛查，可检测任 意时点尿标本（清晨首次尿最佳）测定尿5微球蛋白（q-MG）。肾脏形态：常规行肾脏的影 像学检查评估肾脏形态。其中，以肾脏超声作为首选，可有效评估肾脏大小、排除梗 阻等 其他临床情况。肾脏血管：早期可使用彩色多普勒超声 评估肾内血流动力学变化情况。对于糖尿病合并CKD且怀疑肾动脉

17、狭窄的患者，应尽可能避免使用造影剂。此类患者可 选 用磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）等评 估肾动脉狭窄情况。【治疗】糖尿病肾脏病的治疗，主要强调早期干预各种危险因素，包括积极控制高血糖、控制 血压、纠正脂质代谢紊乱、治疗肥 胖、戒烟等措施，以防止进一步肾损害，不同病期、不 同对象治疗的侧重点有所不同。DKD各期的治疗原则如表17883所示。表17-8-8-3各期糖尿病肾脏病的治疗原则分期治疗原则I期严格的血糖控制 /iI tAl* f I I * I I f P* xn期严格的血糖控制ACEI 或 ARB血压控制戒烟m 期 ACEI 或

18、 ARB血压控制限制雷白话的含n父a/”。 KYI除rfnIV期肾病综合征的治疗慢性肾功能不全及其并发症的治疗（一）控制血糖糖尿病肾脏病患者的血糖控制应遵循个 体化原则。对丁未透析的CKD患 者，糖化血红蛋白（HbAlc）目标值6.5%8.0%。由于CKD患者的红细胞寿命缩短，在CKD G4-G5期的患者中，特别是透析患者，HbAlc的准确性下降，可以用果糖胺、糖化血清白 蛋白、连续血糖监测等反映血糖 控制水平。控制血糖的治疗，除了生活方式的改善之外，在降糖药物的选择方面，最新的KDIGO 指南建议将二甲双弧和钠-葡萄糖协同 转运蛋白2(sodium-dependent glucose tra

19、nsporters 2, SGLT-2)抑制 齐l(SGLT2i)作为糖尿病合并CKD,且eGFR M 30ml/(min 患者的一线 治疗。由于二甲双服具有明显的降糖作用，但对DM并发症的长期作用中等；而SGLT2i 虽降糖作用较弱，但对CKD进展和心血管并发症具有明显的保护作用，因此对于 eGFR30ml/(min-1.73m2)的2型DM CKD患者，二甲 双月底和SGLT2i联合使用受益更大。 在使用二甲双服时,需监 测肾功能变化,若eGFR4560ml/(m需 L73m2),需调整剂 量； 若eGFR30ml/(min-1.73m2),需停用二甲双弧。如二甲 双孤与SGLT2i联合使

20、用，仍未达 到降糖目标，可加用其他降糖 药物。人胰高糖素样肽-l(GLP-l)受体激动剂(GLP-1RA)利拉 鲁肽或索马鲁肽因具有明确的心血管保护作用，以及可能的肾脏保护作用可作为首选的添 加药物。需根据肾功能，调整GLP-1RA剂量。若与其他药物如磺酰腋类或胰岛素合用后低 血糖风险增加，建议合用时减少磺酰8S类或胰岛素剂量。(二)控制血压 血压升高是糖尿病肾脏病进展的重要危 险因素。既往认为糖尿病患者的 血压控制目标应低于一般人 群，但近年来研究注意到糖尿病肾病患者低血压的不利影响， 因此提倡中等程度的血压控制(收缩压为130- 140mmHg)oACEI或ARB在糖尿病肾脏病中有控制血压

21、、减少蛋白尿、延缓肾功能进展的作用， 是目前治疗糖尿病肾脏病的药物中临床证据最多的，被推荐作为治疗糖尿病肾脏病的一线 药 物。对于糖尿病伴高血压和白蛋白尿的患者，使用ACEI或ARB,可用至患者可耐受的 最高批准剂量。对于糖尿病伴白蛋白尿但无高血压的患者，可以考虑使用RAS抑制剂。虽 然在 这类患者中RAS阻断的益处尚待研究，但由于糖尿病患者白蛋白尿的严重程度和 ESRD强烈相关，因此可能有益。在应用ACER ARB过程中，特别是初始应用的第1周， 应监测血清肌 酹及血钾水平。不应对糖尿病肾病患者使用ACEI加ARB联 合治疗，联合 治疗并不能预防肾病进展和死亡，且会使严重不良事件的发生率升高

22、。若血压控制仍未达标，可联合使用其他降压药，如利尿剂、心脏选择性P受体阻滞剂、 a受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)等。(三)纠正脂质代谢紊乱高脂血症不仅直接参与糖尿病胰岛素抵抗和心血管并发症的发 生，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)还可以加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展, 因此积极纠正脂代谢紊乱具有重要意义。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的治疗目标应2. 6mmol/L,合并心血管疾病的糖尿病患者LDL-CL 8mmol/Lo建议首选口服他汀类药物，单用他汀类药物治疗效果不理想者，可 考虑 他汀类和依折麦布联用。以甘油三酯升高为主时，可选择贝特 类降脂药。对于维持性 血液透析的2

23、型糖尿病肾脏病患者，由于目前的大型随机对照临床试验未发现他汀类治疗 对心脑血 管事件的益处，所以患者如果临床无特定的心血管方面的治疗 指征，可以不予他 汀类药物治疗。如果患者开始透析时已接受他汀类药物治疗，则可继续治疗。(四)生活方式的调整糖尿病患者生活方式的自我调整 包括饮食治疗、运动、戒酒、戒 烟、控制体重等，有利于减缓糖尿病肾脏病进展，保护肾功能。适宜的营养治疗可能延缓肾脏损伤的进展，对于非透析CKD患者和透析患者，蛋白质 摄取量分别为0.8g/(kgd)和1.0L2g/(kg-d)限制钠饮食,每日钠摄入2g,或氯化钠5g 有助于血压的控制。每日摄入的总热量应使患者维持接 近理想体重。(五)肾脏替代治疗 当糖尿病肾脏病患者接近ESRD时，处理原则与非糖尿病患者类似。 通常情况下，当GFR10ml/(min L73m2)时需开始透析治疗,但对于糖尿病肾脏病患者尤 其 合并容量依赖性高血压，或难以控制的高钾血症者，往往需要 早期开始透析治疗。可供选 择的肾脏替代治疗包括血液透析、腹膜透析和移植。肾移植患者的长期存活和生活质量高 于慢 性透析患者，但肾移植本身不能改善其他微血管并发症(如视网膜病变、神经病变)。 胰腺或胰-肾联合移植可改善糖尿病肾脏病患者自主神经病变，延缓视网膜病变进展，同时 可避免胰岛素应用相关并发症，使患者的生活质量得到明显提高。