中性粒细胞缺乏伴发热指南更新解读PPT课件.ppt

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1、中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016版）更新解读 中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如没有给予及时恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。因此，充分认识中性粒细胞缺乏伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低中性粒细胞缺乏伴发热的发生和死亡风险至关重要。前 言国内外指南相继更新2012年中国指南出台至今已3年，期间ECIL-4指南提出了经验性治疗的新理念，新的治疗方法（HSCT、免疫抑制剂、单抗类药物等）应用范围增大，这些进展都对中性粒细胞缺乏伴发

2、热的治疗带来新的要求。美国感染病学会IDSA指南2010中华医学会血液学分会指南2012欧洲第四届白血病感染会ECIL-4经验治疗指南、目标治疗指南2013中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热多中心流调2015中国指南更新2016 中国指南2016版于2016年5月发布于中华血液学杂志发起单位：中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会通信作者：黄晓军执 笔：胡建达、闫晨华、冯四洲专 家 组：北京大学人民医院（黄晓军、刘开彦、闫晨华）；福建医科大学附属协和医院（胡建达）；中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（冯四洲）；山东大学齐鲁医院（侯明）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（胡炯）；华中

3、科技大学同济医学院附属协和医院（胡豫）；新疆医科大学第一附属医院（江明）；中山大学附属第一医院（李娟）；南方医科大学南方医院（刘启发）；哈尔滨血液肿瘤研究所（马军）；天津医科大学总医院（邵宗鸿）；河南省肿瘤医院（宋永平）；苏州大学附属第一医院（孙爱宁、吴德沛）；安徽省立医院（孙自敏）；上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿）；兰州大学第二医院（张连生）；第三军医大学新桥医院（张曦）2016版指南更新工作概要指南目录 前言一定义二流行病学三患者风险评估四诊断：病史、体检及实验室检查五初始经验性抗菌药物治疗六抗菌药物调整七抗菌药物使用疗程八预防性应用抗菌药物的时机 结束语：展望 前言一定义二流行

4、病学三诊断四患者风险评估和耐药评估五初始经验性抗菌药物治疗六抗菌药物调整七抗菌药物使用疗程八抗菌药物预防用药的指征2016版2012版2016版指南更新内容指南目录2016版指南关键更新1中国粒缺发热患者全国多中心流调数据中国粒缺发热患者全国多中心流调数据2纳入纳入ECIL-4ECIL-4粒缺发热治疗的新理念粒缺发热治疗的新理念一、定义 中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）0.5109/L，或预计48小时后ANC0.5109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1109/L。发热：口腔温度单次测定38.3（腋温38.0），或38.0（腋温37.7）持续超过1小时。中性粒细胞缺乏

5、期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。80%以上的造血系统恶性肿瘤患者和10%50%的实体肿瘤患者在1 个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏伴感染时常伴有较高的死亡率。据报道，13%60%接受造血干细胞移植的患者发生血流感染，病死率达12%42%。在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏持续21 d 时感染的发生率明显增高。二、流行病学 中性粒细胞缺乏伴发热患者的临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。中国血液病粒细胞缺乏伴发热患者的流行病学调查显示，中心静脉置管（CVC）、消化道

6、黏膜炎、既往90d内暴露于广谱抗生素和中性粒细胞缺乏7天是中性粒细胞缺乏伴发热的危险因素。二、流行病学（续）新增多因素分析PHR中心静脉置管0.00013.407消化道黏膜炎0.000110.548既往90d内暴露于广谱抗生素7天0.00014.194闫晨华等.中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的流行病学研究：多中心前瞻性研究.中华血液学杂志 2016我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位的约占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等二、流行病学（续）新增能够明确感染微生物的比例13.0%致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%13%二、流行病

7、学（续）新增包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；包括表皮葡萄球菌、肠球菌（包括VRE）、链球菌属、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌不同感染部位的致病菌谱有明显差异：血流感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺部感染以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主。G-G+致病菌谱非发酵菌耐药发生率的上升增加了临床抗菌治疗的难度二、流行病学（续）更新非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例中国CHINET细菌耐药监测网2011-2014 年在医院内分离的革兰阴性菌中非发酵菌所占比例波动于26.7%3

8、7.7%中国粒细胞缺乏伴发热血液病患者流调非发酵菌在革兰阴性菌中的检出比例为37.2%非发酵菌对常用抗菌药物的耐药发生率明显增高近10 年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率从2005 年的30%左右上升至2014 年的62.4%2015 年我国对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的检出率高达58.0%三、诊断详细的病史询问和体格检查：以发现感染的高危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感染部位。实验室检查：至少每3 d 复查一次全血细胞计数、肝肾功能和电解质。建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查。微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果存在CVC，一套血标本从CVC 的管腔采集

9、，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔23 d 进行1 次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相应的微生物学检查。中性粒细胞缺乏伴发热部位特异性的病史及体检，包括：肺和腔窦皮肤血管内植入设备如导管消化道肛周/外阴周围尿路神经系统补充病史主要合并症症状发生持续时间近期抗菌素使用/预防性用药日常常用药物发热前的暴露因素周围有类似症状患者宠物旅行结核杆菌暴露新近血制品应用实验室检查：全血细胞计数、肝肾功能、电解质感染相关指标尿常规有呼吸系统症状者行影像学检查两套血培养（每套2瓶

10、）：外周静脉+中心静脉置管；2处外周静脉（无中心静脉置管）中段尿培养有尿路感染症状或体征留置导尿管尿液分析结果异常部位特异性培养：咳痰或呼吸道症状（痰培养，支气管肺泡灌洗液培养、胸部影像学检查）皮肤穿刺/皮肤病变活检腹泻（粪便培养，艰难梭菌培养，肠道菌群筛查）导管经皮入口部位炎症（常规、真菌和分枝杆菌培养）头痛等中枢神经系统症状（脑脊液培养，头颅或鼻窦CT）导管相关感染的微生物学检查 其他相应部位影像学检查图1 中性粒细胞缺乏伴发热患者诊断流程更新四、患者风险评估和耐药评估患者危险度分层是中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作，对于后续经验性选择抗生素至关重要。高危和低危患者参照IDSA

11、指南定义，高危患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，不符合低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗。随着抗生素耐药问题的日趋严重，中性粒细胞缺乏伴发热患者在经验性治疗前还应参考ECIL-4经验治疗指南进行耐药评估 四、患者风险评估和耐药评估（续）危险度定义高危符合以下任何一项者严重中性粒细胞缺乏(0.1109/L)或预计中性粒细胞缺乏持续7 天有以下任一种临床合并症（包括但并不限于）：血流动力学不稳定；口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐、腹泻）；新发的神经系统改变或精神症状；血管内导管感染，尤其是导管腔道感染；新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾

12、病肝功能不全（转氨酶水平5倍正常上限）或肾功能 不全（肌酐清除率 30 ml/min）低危预计中性粒细胞缺乏在7d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定。中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险度分层1患者先前有耐药病原体定植或感染，尤其是：产超广谱内酰胺酶（ESBL）或产碳青霉烯酶的肠杆菌耐药非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），尤其是万古霉素MIC2mg/L耐万古霉素肠球菌2先前接触过广谱抗菌药物，尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类3重症疾病，如晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎4院内感染5长期和（或）反复住院6使用 导尿管7老年患者8留

13、置重症监护病房新增中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素 四、患者风险评估和耐药评估（续）五、初始经验性抗菌药物治疗在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。五、初始经验性抗菌药物治疗（续）更新选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱药物，并需注意抗菌药物与治疗原发疾病的药物（如血液系统肿瘤的化疗药物等）之间是否存在药物毒副作用的叠加。经验性抗菌药物治疗患者抗菌药物细菌危险度分层感染部位脏器功能当地流行

14、病学和耐药监测数据本单位流行病学和耐药监测数据广谱药物PK/PD不良反应等五、初始经验性抗菌药物治疗（续）低危患者初始治疗门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星密切观察；病情加重者最好能在1小时内到达医院不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证病情变化及时到达医院，应住院治疗。反复发热或出现新的感染征象必须再次住院治疗高危患者必须立即住院治疗。在根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床病程的复杂性对患者进行评估后，对病情较轻的患者建议采取升阶梯策略，旨在通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗生素来降低因抗生素过度使用

15、造成的细菌耐药增高；对病情较为危重的患者，采取降阶梯策略，以改善预后。更新五、初始经验性抗菌药物治疗（续）危险因素1休克，血流动力学不稳定，低血压，感觉丧失2局灶性感染（如肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染）3住院4长期和严重营养不良 5并发症（出血，脱水，器官衰竭，慢性病）6高龄（60岁以上）新增中性粒细胞缺乏伴发热患者复杂临床感染的危险因素五、初始经验性抗菌药物治疗（续）中性粒细胞缺乏伴发热患者升阶梯和降阶梯治疗策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议新增五、初始经验性抗菌药物治疗（续）治疗策略适应证抗菌药物选择升阶梯策略无复杂表现不确定有耐药菌定植此前无耐药菌感染耐药菌感染不是本中心中性粒细

16、胞缺乏伴发热的常见原因抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）替卡西林克拉维酸哌拉西林+庆大霉素降阶梯策略临床表现复杂已知有耐药菌定植此前有耐药菌感染耐药菌感染是本中心中性粒细胞缺乏伴发热的常见原因抗假单胞菌-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类；重症患者选择-内酰胺类中的碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆）内酰胺类利福平糖肽类、利奈唑胺等覆盖革兰阳性耐药菌（如果存在革兰阳性菌风险）高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还

17、应基于体外药敏试验、已知特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学/药物效应动力学资料。在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。五、初始经验性抗菌药物治疗（续）既往耐药菌定植或感染患者的经验性初始治疗药物选择耐药菌类型 治疗方式 耐药肠杆菌科定植或感染产ESBL菌 碳青霉烯类产碳青霉烯酶菌（CRE）-内酰胺酶抑制剂复合制剂+替加环素+/-氨基糖苷类或磷霉素 耐药非发酵菌定植或感染耐-内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌-内酰胺酶抑制剂复合制剂+磷霉素耐-内酰胺类抗生素不动杆菌-内酰胺酶抑制剂复合制剂+替加环素嗜麦芽窄食单胞菌-内酰胺酶抑制剂复合制剂+复方磺胺甲基异恶唑+/-莫西沙星新增五、初始

18、经验性抗菌药物治疗（续）五、初始经验性抗菌药物治疗（续）血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据X线影像学确诊的肺炎在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌临床疑有严重导管相关感染（如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）任何部位的皮肤或软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植预防性应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎对于既往耐药耐药菌定植或感染患者初始经验性用药应选择联合用药方案，即覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，联合抗革兰阳性菌药

19、物既往耐药菌定植或感染患者的经验性初始治疗药物选择新增五、初始经验性抗菌药物治疗（续）选择抗菌药物时还应该注意不同药物的抗菌特性，根据感染部位及抗菌需求恰当选择抗菌药物替加环素抗菌谱广，但在铜绿假单胞菌感染时，需与-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用利奈唑胺在肺、皮肤软组织等的组织穿透性高且肾脏安全性好达托霉素不适用于肺部感染，但对革兰阳性菌血流感染作用较强既往耐药菌定植或感染患者的经验性初始治疗药物选择六、抗菌药物的调整 经验性抗菌治疗后评估根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗低危患者发热和临床症状在48 h内无好转，应住院重新评估，并开始静脉应用

20、广谱抗菌药物治疗病原菌？明确病原菌：根据细菌和药敏结果采用窄谱抗生素治疗，检出耐药菌：见后页。未能明确病原菌：调整流程见后页。抗真菌？广谱抗菌治疗4-7 d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计粒缺持续10d者：经验性抗真菌耐药菌治疗策略耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌替加环素+*氨基糖苷类抗生素+*磷霉素+*耐-内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌磷霉素+*耐-内酰胺类抗生素不动杆菌替加环素+*嗜麦芽窄食单胞菌复方新诺明 氟喹诺酮类抗生素 替卡西林-克拉维酸 重症或中性粒细胞减少，考虑联合用药糖肽类抗生素不敏感革兰阳性菌（耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌）利奈唑胺 达托霉素 替加环素 多药耐药感染的

21、目标性治疗（检出耐药菌的调整策略）新增*首选联合用药，可考虑加用利福平六、抗菌药物的调整（续）患者病情进展 患者病情稳定初始感染明确评估抗生素处方的合理性初始发热原因未明病情稳定无发热不改变抗生素处方无发热48h，考虑停用抗生素病情稳定伴发热不改变抗生素处方（发热并非升级抗生素的标准）诊断性抗生素升级未检出病原菌升阶梯策略经验性抗菌药物治疗24天后的治疗方案调整策略新增诊断性抗生素调整考虑耐药革兰阴性菌感染考虑耐药革兰阳性菌菌感染考虑病情进展是真菌、病毒或其他病原体所致六、抗菌药物的调整（续）患者病情进展 患者病情稳定诊断性抗生素调整考虑耐药革兰阴性菌感染考虑耐药革兰阳性菌菌感染考虑病情进展是

22、真菌、病毒或其他病原体所致无发热发 热 重新诊断（血培养、半乳甘露聚糖检测）；可考虑为真菌或其他病原菌。维持原治疗方案或转换为窄谱抗生素 若为联合用药，则停用氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素或粘菌素或任意一种抗革兰阳性菌药物未检出病原菌降阶梯策略 转换为窄谱抗生素 若为联合用药，停用其中任意一种 无发热48h，考虑用药72h后停用抗生素患者当前病重（如感染性休克），无病情进展维持初始治疗 经验性抗菌药物治疗24天后的治疗方案调整策略新增六、抗菌药物的调整（续）七、抗菌药物治疗的疗程适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间，直至ANC0.5109/L，可按临床需要适当延长用药时间。适当的疗程

23、已结束、感染的所有症状和体征消失、但仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，可以采用预防性用药方案直至血细胞恢复。七、抗菌药物治疗的疗程（续）更新中性粒细胞缺乏患者不同类型感染的抗菌疗程或停药标准感染类型疗程肺部感染10-21天腹部复杂感染感染证据完全消失，ANC0.5109/L深部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌药物治疗并拔除导管后仍有持续性血流感染72小时4周或至病灶愈合、症状消失金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所致导管相关性血流感染首次血培养阴性后至少2周耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染（以糖肽类药物、达托霉素等治疗）至少14 d，合并迁徙性病灶者还要延长耐甲氧西林凝固酶

24、阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染体温正常后持续治疗57 d无法解释的发热患者治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC 0.5109/L时停药注：有临床或微生物学感染证据患者的疗程取决于特定的微生物和感染部位八、抗菌药物预防用药的指征推荐预防性用药，可选择氟喹诺酮类药物、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶，不建议预防性应用第三代头孢菌素最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC0.5109/L或出现明显的血细胞恢复的证据长期预防性用药可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致细菌耐药性增加。高危患者不推荐预防性应用抗菌药物低危患者八、抗菌药物预防给药的时机（续）不推

25、荐常规使用抗菌药物预防导管相关血流感染。在插管前或应用中心静脉导管时，不推荐常规鼻腔给药或全身使用抗菌药物预防细菌定植或血流感染。不推荐对自体造血干细胞移植患者预防性用药。对于异基因造血干细胞移植患者，建议预防性用药以防止感染发生。更新指南目录1中国粒缺发热患者全国多中心流调数据中国粒缺发热患者全国多中心流调数据2纳入纳入ECIL-4ECIL-4粒缺发热治疗的新理念粒缺发热治疗的新理念迄今第一项针对血液病患者的粒缺发热全国多中心调查描述了中国血液病患者粒缺伴发热的临床和微生物学特征为粒缺患者分层、高危患者筛选以及治疗决策提供中国证据揭示了不同部位感染的致病菌谱差异，为药物选择提供病原学依据首次为中国中性粒细胞缺乏伴发热的诊治提供了流行病学依据改变既往完全降阶梯的治疗策略；有助于降低碳青霉素临床耐药现状有助于应对广谱强效抗生素广泛使用导致的多药耐药危机2016版指南对临床实践的指导价值总 结1我国粒缺发热指南更新纳入最新中国流调数据，并采纳了ECIL-4的治疗理念，充分体现了国内外研究的最新进展和成果2遵循新版指南，合理选择升/降阶梯策略，充分认识非发酵菌感染的重要性，避免广谱抗生素滥用，将有助于降低我国粒缺发热发生率和死亡率谢 谢！谢谢您的观看！