灭菌制剂与无菌制剂2.pptx

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1、1灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂灭菌与无菌制剂是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。第1页/共52页2l灭菌与无菌技术u 目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。u 灭菌法分为：n 物理灭菌法重点介绍n 化学灭菌法n 无菌操作法第2页/共52页3u 灭菌方法灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法第3页/共52页4（一）物理灭菌技术l 利用蛋白质与核

2、酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用 加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。u 该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和 射线灭菌法。第4页/共52页5 在干燥环境下进行灭菌的方法，（1）火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，但只适用于耐火焰的物料，适用于金属、玻璃等，不适用于药品。适用于金属、玻璃等，不适用于药品。1、干热灭菌法第5页/共52页6（2 2）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用

3、油等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。u 在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌目的。较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌目的。l 干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。n 一般规定为：135145灭菌35h；160170 灭菌24h；180200 灭菌0.51h。第6页/共52页7n 系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。n 由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。

4、u可分为：热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法 2、湿热灭菌法第7页/共52页8l 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。l 适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。u 热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115（67kPa）、30min；121（97kPa）、20min；126（139kPa）、15minn 特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。（1）热压灭菌法第8页/共52页9（2）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用在常压下，采用100 100 流通蒸汽流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为加热杀灭微生物

5、的方法。灭菌时间常为303060min60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。的芽孢，是非可靠灭菌法。（3 3）煮沸灭菌法：）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为菌的方法。煮沸时间常为303060min60min。该法灭菌。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。第9页/共52页10（4 4）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置606080 80 的水或流通蒸汽中加热的水或流通

6、蒸汽中加热60min60min，杀灭，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h24h，让，让待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。第10页/共52页113、过滤灭菌法：适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等 物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积（0.5m）。常用除菌过滤器有：0.22m或0

7、.3m的微孔滤膜滤 器和G6垂熔玻璃滤器。l 要在无菌条件下进行操作。第11页/共52页124、射线灭菌法：系指采用辐射、微波和紫外线杀灭系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和微生物和 芽孢的方法。芽孢的方法。（1 1）辐射灭菌法采用放射性同位素（辐射灭菌法采用放射性同位素（6060CoCo和和137137CsCs）放射的放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。热敏物料和制剂的灭菌。（2 2）微波灭菌法：采用微波（频率为微波灭菌法：采用微波（频率为300MHz300MHz300kMHz300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。

8、照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。适合于液体和固体物料灭菌。第12页/共52页13（3 3）紫外线灭菌法：波长一般为紫外线灭菌法：波长一般为200200300nm300nm，该法是利用产生的臭氧使细菌的蛋白质变性而该法是利用产生的臭氧使细菌的蛋白质变性而达到杀菌的目的。达到杀菌的目的。灭菌力最强的波长为灭菌力最强的波长为254nm254nm。属于表面灭菌。属于表面灭菌。一般用于一般用于物体表面、物体表面、无菌室空气及蒸馏水灭菌。无菌室空气及蒸馏水灭菌。普通玻璃吸收紫外线，装于玻璃容器中的药物普通玻璃吸收紫外线，装于玻璃容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有害

9、，照射不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有害，照射时间过长易发生结膜炎、皮肤烧灼等伤害。时间过长易发生结膜炎、皮肤烧灼等伤害。生产中一般在操作前开启紫外灯生产中一般在操作前开启紫外灯12小时，小时，操作时关闭。操作时关闭。第13页/共52页14（二）化学灭菌法：用化学药品直接作用于用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。微生物而将其杀灭的方法。1、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽过氧乙酸蒸汽等。2、药液灭菌法：常作为其他灭菌法的辅助措施，常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具、设备、皮肤等。如适用于无菌器具、设备、皮肤等。如7575乙醇、乙醇、0

10、.10.1苯扎溴铵溶液等。苯扎溴铵溶液等。第14页/共52页15（三）无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行。整个过程控制在无菌条件下进行。适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂的制备。创伤制剂的制备。l 无菌操作室/灭菌/无菌操作第15页/共52页16三 空气净化（一）概述空气净化是指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。工业净化是除去空气中悬浮的尘埃粒子，创造洁净的空气环境，如电子工业等。生物净化不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且要求除去微生物等以创造洁净的空气环境，如制药工业、生物实验室、医院手术室等。第16页/共52页17（

11、二）洁净室空气净化标准净化方法分为三大类：一般净化 以温度、湿度为主要指标的空气调节。中等净化 除对温度、湿度有要求外，对空气中的含尘量和尘埃粒子也有一定指标，如允许含尘量为0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子粒径不得1.0m。超净净化 除对温度、湿度有要求外，对空气中的含尘量和尘埃粒子有严格要求。第17页/共52页18四 注射剂第18页/共52页19u注射剂的定义注射剂的定义u注射剂的分类注射剂的分类 注射剂（injectioninjection）是指指用药物制成的供注人体内的灭菌的溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成液体的无菌粉末。l 溶液型注射剂l 乳剂型注射剂l 混悬型注射剂l 注

12、射用无菌粉末第19页/共52页20二、注射剂的特点1 1、药效迅速、作用可靠，其药液直接注入组织或血管，吸收过程很短或无吸收过程，血药浓度可迅速达到高峰发挥作用。可用于抢救危急病人；2 2、适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强3 3、适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐第20页/共52页214、产生局部定位作用5、使用不方便、注射疼痛6、易交叉污染、安全性差，若剂量不当或注射速度过快，或药品质量存在问题，可能给患者带来危害，7、制备过程复杂、质量要求高、成本高第21页/共52页22三、质量要求1、无菌：不得含有活的微生物和芽孢不得含有活的微生物

13、和芽孢2、无热原：3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物，不得有肉眼可见的浑浊或异物，输液（输液（100ml100ml）控制微粒数。）控制微粒数。4、pH值：49第22页/共52页235、渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗6、安全性：无毒、无刺激性、无无毒、无刺激性、无“三致三致”反应反应7、稳定性：使用与储存不变质使用与储存不变质8、其它：降压物质、含量、色泽、装量等符合药降压物质、含量、色泽、装量等符合药典规定。典规定。第23页/共52页24四、注射剂的给药途径l 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂，所用注射剂不得添

14、加抑菌剂，PH4PH49 9。静滴50 ml 以上。静脉推注一次剂量20 ml以内，可产生溶血或使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药。n脊椎腔注射（全麻）注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于脑脊液量少，循环较慢，神经敏感，注射剂的渗透压和pH应与脊椎应与脊椎液相等，只能制成水溶液，剂量不超过剂量不超过10ml10mlu 肌肉注射：剂量剂量1 15ml5ml，刺激性太大的药物不宜使用。，刺激性太大的药物不宜使用。第24页/共52页25n 皮下注射（局麻）：注射于真皮和肌肉之间，药物 吸收速度稍慢，水溶液为主，剂量1 12ml2ml。小儿静脉过细不易静脉注射时亦可经皮下滴注 u 皮内注射（皮试）：注射于表皮

15、与真皮之间，剂量0.2ml0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。l 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉 注射。第25页/共52页26一、注射用原辅料二、注射用溶剂三、注射用附加剂抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pHpH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂必须符合中国药典20102010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求注射剂的溶剂与附加剂第26页/共52页27注射用水l中国药典规定：（1 1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水；（2 2）灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；（3 3）纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的

16、水。纯化水可作为配制普通药剂或试验用水，不可配制注射剂；注射用水才可配制注射剂；灭菌注射用水用作粉针的溶剂。第27页/共52页28l 注射用水l 注射剂用水的质量要求n 药典规定：除一般蒸馏水检查项目，如酸碱 度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合 规定外，还必须热原检查合格制备后12小时内使用。n无菌n无热原n澄明度n安全性n渗透压npHn稳定性n降压物质（安全）第28页/共52页29热 原n 定义-能引起人体致热反应的物质。n热原是微生物代谢产生的内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成，n大多数细菌都能产生热原n（革兰阴性杆菌产生的热原致

17、热能力最强）第29页/共52页302、热原的性质（1 1）耐热性）耐热性（2 2）滤过性）滤过性（3 3）水溶性）水溶性（4 4）不挥发性）不挥发性（5 5）强酸、碱、氧化剂、超声波）强酸、碱、氧化剂、超声波第30页/共52页31 3、热原污染的途径 （1）从溶剂中带入 （2）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染 （4）输液器 （5）原辅料第31页/共52页324、除去热原的方法l 溶液中热原的除去方法 （1）吸附法 常用活性炭或硅藻土。活性炭的一般常用活性炭或硅藻土。活性炭的一般用量为用量为0.1%0.1%0.2%0.2%（g gmlml）。）。（2）离子交换法 制纯水制纯水（3）（

18、重）蒸馏法 制注射用水（隔沫装置）制注射用水（隔沫装置）（4）反渗透法 （5）凝胶滤过法 分子筛（二乙胺基乙基葡萄糖凝胶）分子筛（二乙胺基乙基葡萄糖凝胶）制备无热原纯水制备无热原纯水第32页/共52页33u 器具中热原的除去方法（1）高温法 能够耐高温处理的容器、用具，洗能够耐高温处理的容器、用具，洗净后净后250250加热半小时以上加热半小时以上（2）酸碱法 采用重铬酸钾浓硫酸液浸泡容器，采用重铬酸钾浓硫酸液浸泡容器，或用或用2 2NaOHNaOH洗涤输液瓶。洗涤输液瓶。第33页/共52页34热原检查热原检查1、家兔法：用于热原检查用于热原检查/家兔的热原反应与人基本类似家兔的热原反应与人基

19、本类似/一定量供试品静脉注入家兔，在规定时间内，观察家一定量供试品静脉注入家兔，在规定时间内，观察家兔体温升高情况，判断供试品是否符合规定兔体温升高情况，判断供试品是否符合规定2、鲎（hou）试验法：用于细菌内毒素检查用于细菌内毒素检查/利用鲎试剂来检测利用鲎试剂来检测和量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供和量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品内毒素的限量是否符合规定试品内毒素的限量是否符合规定/原理是当被检测的原理是当被检测的样品中含有内毒素时，鲎试剂会变混浊；内毒素含量样品中含有内毒素时，鲎试剂会变混浊；内毒素含量与混浊程度成正比关系。与混浊程度成正比关系。第34页/共

20、52页35l 注射用水制备方法工艺流程工艺流程 原水处理 自来水处理成为纯化水方法 1.离子交换法 2.电渗析法 3.反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水第35页/共52页36注射用油l一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油（一）注射用油要求：1、10时应保持澄明，无异臭，无酸败味；2、重要指标（三值）应符合规定l碘值l酸值l皂化值3、含水量及杂质均0.2，并不得检出矿物油第36页/共52页37其它注射用溶剂注射用溶媒除注射用水、注射用油外，常见的还有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、油酸乙酯等。（一）亲水性溶剂l作用：增加药物溶解度和稳定性增加药物溶解度和稳定性乙醇、甘油、丙二醇、

21、聚乙二醇、二甲基亚砜乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜(DMSO)(DMSO)。（二）油脂性溶剂l油酸乙酯、二甲基二乙酰胺（油酸乙酯、二甲基二乙酰胺（DMADMA）与注射用）与注射用油合用，可降低溶液粘度，使油不易结冻。油合用，可降低溶液粘度，使油不易结冻。第37页/共52页38注射剂的附加剂l为了提高注射剂的“三性”，可加入适宜附加剂，附加剂的选用应根据主药性质和给药途径决定。常有以下几种：第38页/共52页39（一）助溶剂l使难溶性药物生成可溶性复盐、络合物和分使难溶性药物生成可溶性复盐、络合物和分子缔合物子缔合物l常用常用KIKI、NaClNaCl、有机酸及其钠盐、酰胺类、有机酸及

22、其钠盐、酰胺类（二）增溶剂 1、吐温80 作肌肉注射剂的增溶剂，常用量作肌肉注射剂的增溶剂，常用量为为0.5%0.5%1.0%1.0%。2、胆汁 是一种天然增溶剂、常用量为是一种天然增溶剂、常用量为0.5%0.5%1.0%1.0%。3、甘油 是是酚性成分和鞣质酚性成分和鞣质的良好溶媒，可用来的良好溶媒，可用来防止这些成分产生沉淀，常用量为防止这些成分产生沉淀，常用量为15%15%20%20%。增加主药溶解度的附加剂第39页/共52页40帮助主药混悬或乳化的附加剂 1、静脉注射剂用的乳化剂：l卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼（卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼（PluronicPluronic）F F6868 2

23、、助悬剂：l吐温吐温-85-85，司盘，司盘-85-85，Pluronic FPluronic F6868，磷脂，磷脂类等表面活性剂，类等表面活性剂，l羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶（无抗原性）等胶体溶液。明胶（无抗原性）等胶体溶液。第40页/共52页41防止主药氧化的附加剂l光线、温度、溶液中存在微量金属离子杂质均能加速或催化药物的氧化。1、加抗氧剂 l 抗氧剂是一类极易氧化的抗氧剂是一类极易氧化的强还原性物质强还原性物质。当它们与当它们与 易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还 原性物质

24、发生反应，从而原性物质发生反应，从而保护主药不受氧化保护主药不受氧化。选用。选用 抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质。抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质。第41页/共52页422、加入金属络合剂n 氧化降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速。微 量金属离子主要来源于原辅料、溶媒、容器，橡皮塞、金属设备等。l 最常用的金属络合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠。常用浓度为0.01%0.05%。第42页/共52页433、通惰性气体u 采用高纯度的惰性气体N2，CO2来取代药液和容器中 的空气,惰性气体 N2 或CO2通入供配液的注射用水或已 配制好的药液中使之饱和，从而驱除溶解的氧气。并在

25、药液灌入安瓿后立即通入惰性气体，以置换液面上空间 的氧气然后封口。第43页/共52页44调节pH值的附加剂u调节（pH）以保证注射剂的稳定性和减少刺激性l常用于调节pH的附加剂：酸和碱及其缓冲盐l如盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠（钾）如盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。等。第44页/共52页45抑制微生物增殖的附加剂抑菌剂应用范围l采用低温灭菌、滤过灭菌或无菌操作制备的注射液及多剂量包装的注射液应加入适量的抑菌剂 l用于静脉或脊髓等部位注射的注射液，一律不得用于静脉或脊髓等部位注射的注射液，一律不得加抑菌剂。剂量超过加抑菌剂

26、。剂量超过5ml5ml的注射剂在添加抑菌剂的注射剂在添加抑菌剂时应特别审慎时应特别审慎。第45页/共52页46六、减轻疼痛与刺激的附加剂u 有些注射剂，尤其是中药注射剂，由于药物本身或其有些注射剂，尤其是中药注射剂，由于药物本身或其 他原因，用于皮下或肌肉注射时对组织产生刺激或引起他原因，用于皮下或肌肉注射时对组织产生刺激或引起 疼痛。此时除应根据疼痛原因采取相应措施外，可考虑疼痛。此时除应根据疼痛原因采取相应措施外，可考虑 酌加局部止痛剂。酌加局部止痛剂。第46页/共52页47l 常用的止痛剂有：盐酸普鲁卡因 常用量为0.52%，止痛时间仅12h，对个别患者有过敏反应。盐酸利多卡因 常用量为

27、0.21.0%，止痛作用比普鲁卡因强，过敏反应发生率较低。苯甲醇 常用量为12%，本品吸收较差，连续注射时易使局部产生硬结。三氯叔丁醇 常用量为0.30.5%两者既有抑菌作用又有止痛作用。第47页/共52页48课堂讨论大家平时曾用过哪些中药注射剂？中药注射剂的安全性如何？第48页/共52页49调节渗透压的附加剂l 正常人的体液、血浆中因含溶质均具有一定的渗透压。凡能与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液均称为等渗溶液。n 血细胞膜（血球外壁）为半透膜。第49页/共52页50l 血中渗透压 0.45%-2.7%（血浆0.9%NaCl）低渗注射液-红细胞胀破-溶血；此时病人会感到头胀、胸闷，严重时可发生麻木、寒颤、高烧、血尿等。高渗注射液-红细胞萎缩-缓慢注射；但只要控制注射速度，使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内，则短时间即可恢复，不致产生不良影响。第50页/共52页51u 但为了减少疼痛，有利于吸收，最好亦能调节成 等渗或接近等渗的溶液。n 凡脊椎腔内注射液，必须为等渗溶液。第51页/共52页52感谢您的观看。第52页/共52页