洁净空调系统验证.pptx

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1、主题国内外有关法规和指南RegulationandGuidanceHVAC系统的要点KeypointsofHVACsystem验证内容QualificationContent第1页/共47页法规和指南 Regulation and Guidance(SFDA)GoodManufacturingPractice,revisedin1998(SFDA)1998年版GMPEuropeanCommission.TheRulesGoverningMedicinalProductintheEuropeanUnion,Vol.IV,GoodManufacturingPractices.Medicinalpr

2、oductsforhumanandveterinaryuse.欧盟药品法规第4卷GMP（人用和兽用药品）Annex1totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,ManufactureOfSterileMedicinalProducts.2003Edition.欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2003版Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice“ValidationandQualification”欧盟GMP的附录15-验证和确认第2页/共47页法规和指南 Regulation and Guidance(F

3、DA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part210,CurrentGoodManufacturingPracticeinManufacturing,Processing,Packing,orHoldingofDrugs;General.(FDA)联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part211,CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals.(FDA)联邦法规第21篇第211

4、部分，成品药的现行生产质量管理规范(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignature.(FDA）联邦法规第21篇第11部分，电子记录和电子签名(FDA)GuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,September2004(FDA）无菌工艺的无菌药品生产的指南，2004年9月第3页/共47页法规和指南 Regulation and GuidanceISPEPharmaceuticalEngineeringGui

5、des:ISPE制药工程指南：Volume1:BulkPharmaceuticalChemicalFacilities卷一：化学原料药厂房Volume2:OralSolidDosageForms卷二：口服固体制剂Volume3:SterileManufacturingFacilities卷三：无菌生产厂房Volume5:CommissioningandQualification卷五：调试和确认Volume6:Biopharmaceutics卷六：生物制药第4页/共47页法规和指南 Regulation and GuidanceISO14644CleanRoomStandardISO14644洁

6、净室标准Part1:Classificationofaircleanliness第一部份：空气洁净度分类Part2:Specificationsfortestingandmonitoring第二部分：测试和监视的标准Part3:TestMethods第三部分：测试方法Part4:Design,ConstructionandStart-up第四部分：设计、施工和启动第5页/共47页国内外GMP法规和指南的异同点GMP条款都是原则性的如：FDAcGMP211.42(b)Anysuchbuildingshallhaveadequatespacefortheorderlyplacementofequi

7、pmentandmaterialstopreventmixupsbetweendifferentcomponents,drugproductcontainers,closures,labeling,in-processmaterials,ordrugproducts,andtopreventcontamination.211.63Equipmentusedinthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproductshallbeofappropriatedesign,adequatesize,andsuitablylocatedtofa

8、cilitateoperationsforitsintendeduseandforitscleaningandmaintenance.第6页/共47页国内外GMP法规和指南的异同点欧美有一系列具体GMP实施或检查指南如：FDA有”GuidanceforIndustry”和“GuidetoInspection”,有“水系统”、“口服制剂”、“无菌工艺制剂”、“原料药”、“冻干制剂”、“清洗制剂”、“无菌原料药”等等方面的指南。欧盟EMEA也有一系列指南作为GMP总则的附件，如Annex1“无菌制剂”，Annex2“生物制品”，Annex15“验证和确认”，Annex18“原料药GMP”。另外EM

9、EA之下的CHMP也发布了一系列的指南。第7页/共47页国内外GMP法规和指南的异同点指南会给出一些具体的标准如：FDA的“GuidanceforIndustry,SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-CurrentGoodManufacturingPractice,September2004“要求：HEPA过滤器完整性测试：泄漏率0.01%层流罩空气流速：0.45+/-20%(距离过滤器表面6inches（15.2cm)，并接近操作面）各个洁净等级的颗粒浓度：100级（3,520个/m3at0.5m)10000级（352,000个/m3

10、at0.5m）各个洁净等级的微生物限度（以沉降菌为例）：100级（1cfu,diam.90mm,4hours)10000级（5cfu,diam.90mm,4hours)第8页/共47页国内外GMP法规和指南的异同点ISPE工程指南最具操作性如厂房布局,墙板和地面材料,空调系统标准,换气次数,压差,温湿度,制水设备,水系统循环系统要求,管道材料和抛光要求,工程文件要求,验证要求等等.GOOD ENGINEERING PRACTICE第9页/共47页HVAC系统的要点法规要求以美国cGMP(21CFRPart210-211)为例211.42(a)Anybuildingorbuildingsused

11、inthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproductshallbeofsuitablesize,constructionandlocationtofacilitatecleaning,maintenance,andproperoperations.211.42(b)Anysuchbuildingshallhaveadequatespacefortheorderlyplacementofequipmentandmaterialstopreventmixupsbetweendifferentcomponents,drugproduc

12、tcontainers,closures,labeling,in-processmaterials,ordrugproducts,andtopreventcontamination.Theflowofcomponents,drugproductcontainers,closures,labeling,in-processmaterials,anddrugproductsthroughthebuildingorbuildingsshallbedesignedtopreventcontamination.第10页/共47页HVAC系统的要点211.46(b)Equipmentforadequate

13、controloverairpressure,micro-organisms,dust,humidity,andtemperatureshallbeprovidedwhenappropriateforthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproduct.211.46(c)Airfiltrationsystems,includingprefiltersandparticulatematterairfilters,shallbeusedwhenappropriateonairsuppliestoproductionareas.Ifair

14、isrecirculatedtoproductionareas,measuresshallbetakentocontrolrecirculationofdustfromproduction.Inareaswhereaircontaminationoccursduringproduction,thereshallbeadequateexhaustsystemsorothersystemsadequatetocontrolcontaminants.211.46(d)Air-handlingsystemsforthemanufacture,processing,andpackingofpenicil

15、linshallbecompletelyseparatefromthoseforotherdrugproductsforhumanuse.第11页/共47页HVAC系统的要点 Key points设计Design施工Construction调试Commissioning验证QualificationURS设计标准施工文件变更控制设计文件控制调试报告URS竣工资料URS验证报告验证方案全过程管理WholeProcessManagement第12页/共47页HVAC系统要点车间布局和人流物流LayoutandFlows第13页/共47页EU GMP 洁净级别 Air ClassificationG

16、radeA:Thelocalzoneforhighriskoperations,e.g.fillingzone,stopperbowls,openampoulesandvials,makingasepticconnections.GradeB:Forasepticpreparationandfilling,thisisthebackgroundenvironmentforthegradeAzone.GradeCandD:Cleanareasforcarryingoutlesscriticalstagesinthemanufactureofsterileproducts.第14页/共47页EU

17、GMP 洁净级别GradeExamplesofoperationsforterminallysterilisedproducts.AFillingofproducts,whenunusuallyatriskCPreparationofsolutions,whenunusuallyatrisk.FillingofproductsDPreparationofsolutionsandcomponentsforsubsequentfillingGradeExamplesofoperationsforasepticpreparations.AAsepticpreparationandfilling.CP

18、reparationofsolutionstobefiltered.DHandlingofcomponentsafterwashing.第15页/共47页HVAC系统的要点青霉素类产品车间的要求中国GMP第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。(欧盟、美国、WHO和ICH的GMP都有类似的规定)第16页/共47页HVAC系统的要点避孕药品、激素类、抗肿瘤类化学药品、放射性药品中国GMP第二

19、十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。第17页/共47页HVAC系统的要点生物制品中国GMP第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此

20、分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。第18页/共47页HVAC系统的要点 Key points几个主要的设计参数DesignCriteria洁净度AirClassification换气次数AirChange压差RoomDifferentialPressure温湿度范围TemperatureandHumidity第19页/共47页洁净度Air Classification洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数0.5um5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,5

21、00,00020,00050010300,000级10,500,00060,000100015中国98版GMP第20页/共47页洁净度Air ClassificationGradeAtrestInoperationMaximumpermittednumberofparticles/m3equaltoorabove0.5m5.0m0.5m5.0mA3,52020*3,52020*B3,52029*352,0002,900C352,0002,9003,520,00029,000D3,520,00029,000NotdefinedNotdefined欧盟GMP（GradeRecommendedlim

22、itsformicrobialcontaminationairsamplecfu/m3settleplates(diam.90mm),cfu/4hourscontactplates(diam.55mm),cfu/plategloveprint5fingerscfu/gloveA1112010-20NA:不适用ND:未明确第24页/共47页压差 Room Pressure中国GMP:空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕FDA:不同洁净等级房间相差12.5Pa欧盟GMP：1015Pa第25页/共47页压力分布图第26页/共47页温湿度范围

23、Temperature and Humidity中国GMP第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26，相对湿度控制在45-65%。欧盟GMP3.3Lighting,temperature,humidityandventilationshouldbeappropriateandsuchthattheydonotadverselyaffect,directlyorindirectly,eitherthemedicinalproductsduringtheirmanufactureandstorage,ortheaccuratefunctio

24、ningofequipment.FDAcGMP211.46（b)Equipmentforadequatecontroloverairpressure,micro-organisms,dust,humidity,andtemperatureshallbeprovidedwhenappropriateforthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproduct.第27页/共47页HVAC系统的要点自控系统ControlSystem控制参数ControlParameters温度Temperature（主动控制，连续记录）相对湿度Humidi

25、ty（主动控制，连续记录）压差DifferentialPressure（主动或被动控制，建议连续记录）粒子数Particlecount（被动控制，建议关键区域连续记录）控制功能ControlFunction校准Calibration第28页/共47页HVAC系统的验证V模型FSDSConstructionIQOQPQURSDQ第29页/共47页设计确认（DQ)DQ要点设计文件的确认DesignDocumentsVerification房间布局和HVAC系统图的确认RoomLayoutandHVACP&ID房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）RoomParametersVerification

26、(Airvolume,temp./hum.Pressure)设备和组件的确认ComponentsVerification仪器仪表的确认InstrumentsVerification系统风管和风口布置图的确认DuctsandHEPAfiltersLayout空调控制功能的确认ControlFunctionVerification偏差报告Deviation第30页/共47页HVAC的设计文件 Design Documents需要有以下文件(RecommendedDesigndocuments)：设计说明DesignSpecification房间平面图RoomLayout洁净区划分图Airclass

27、ificationlayout人流物流图Personnel/materialsflowsHVAC系统区域划分图HVACZoneLayout房间压力分布图RoomPressureLayoutHVAC系统流程图P&IDofHVACsystem风管布置图（送、回、排风）DuctsLayout设备和仪表清单ComponentsandInstrumentslist风量平衡计算表Calculationofairvolumebalance空气处理计算表（机组冷热负荷计算）Calculationofthermal/coolingload第31页/共47页安装确认安装确认(IQ)(IQ)IQ要点文件的确认Doc

28、umentsVerification风管安装的确认DuctsInstallationVerification系统图和布局图的确认P&IDandLayoutVerification设备安装的确认ComponentsVerification关键仪表和校准的确认CriticalInstrumentsVerification高效过滤器布置的确认HEPAfilterslayoutverification公用设施的确认UtilitiesVerification偏差报告DeviationReport第32页/共47页运行确认（OQ)OQ要点验证仪器校准的确认ValidationInstrumentsVeri

29、fication高效过滤器完整性检查（DOP测试）HEPAFilterIntegrityTesting房间风量和换气次数测试AirVolumeandAirChangeTesting房间压差测试RoomDifferentialPressureTesting房间温湿度测试Temperature/HumidityTesting气流流型测试AirDirectionTesting自净时间测试RecoverytimeTesting洁净度测试（静态）CleanlinessTesting(static)偏差报告DeviationReport第33页/共47页DOP测试PAOaerosol（10-30g/l)标

30、准：泄漏率小于0.01%第34页/共47页DOP测试第35页/共47页风量测试和换气次数计算风量平衡和压差调试成功后进行记录风机频率、阀门位置等等换气次数=房间总送风量/房间体积第36页/共47页层流风速测试离送风面约15-30cm处进行测试取样数量为该层流装置送风面的面积的10倍的平方根，但不小于4个，每个过滤器或FFU出口必须有一个测试点取样点按送风面平均分布标准：0.45m/s20%第37页/共47页压差测试所有房间的门要关闭标准：中国：洁净区对外10Pa不同级别5Pa欧盟:10-15Pa美国：12.5Pa验证标准依据设计的压差标准第38页/共47页房间温湿度测试测点选择高度应离地面0.

31、8m，距设备周围0.8m以外处，并应避开出、回风口处标准：根据设计标准第39页/共47页气流流型测试摄像机拍摄烟雾流动方向层流：单向平行移动第40页/共47页自净时间欧盟GMP:15-20min“动态”“静态”不适用于层流ISO14644-3第41页/共47页自净时间第42页/共47页洁净度测试取样点数SamplingPointNumberISO14644：面积的平方根，不少于2个取样量100级：不小于1m310000级、100000级：理论上要取得20个大颗粒（5m)所以，对于10000级，需要用流量28.3L/min的测试仪95%UCLAmount of sampling取样点的数量234

32、567899Factor U.C.L.95%置信度的分布因子6,32,92,42,12,01,91,91,9NANA第43页/共47页性能确认（PQ)PQ要点验证仪器校准的确认ValidationInstrumentsCalibrationVerification系统标准操作程序（SOP）的确认SOPverification验证取样计划SamplingPlan洁净房间洁净度的测试（动态条件下）CleanlinessTesting(Dynamic)房间压差的测试RoomDifferentialPressureTesting房间温湿度的测试TemperatureandHumidityTesting

33、房间微生物的测试MicrobiologyTesting第44页/共47页PQ取样计划和确认周期周期Period：一个月OnemonthPQ取样计划(供参考）SamplingPlan(onlyforreference)洁净度微生物压差温湿度GradeAEachshift5/weekEachshift5/weekNA5/weekGradeBEachshift5/weekEachshift5/weekNA5/weekGradeC3/week3/week5/week5/weekGradeD1/week1/week5/week5/week第45页/共47页期待与您的合作期待与您的合作 ！Looking forward to cooperating with you!Looking forward to cooperating with you!第46页/共47页感谢您的观看。第47页/共47页