医学实验动物学第九章---人类疾病动物模型课件.ppt

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1、第九章第九章 人类疾病动物模型人类疾病动物模型第一节第一节 概概 述述一、人类疾病动物模型的定义：一、人类疾病动物模型的定义：人类疾病动物模型（人类疾病动物模型（Animal Model of Animal Model of Human DiseasesHuman Diseases）是指医学中建立的具有人类）是指医学中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。模拟表现模拟表现 与人类疾病的相似性与人类疾病的相似性实验对象实验对象 实验动物及其他动物实验动物及其他动物 相关材料相关材料 组织、器官、细胞、基因、蛋组织、器官、细胞、基因、蛋白质等白质

2、等医学研究人为实验对象人为实验对象法律和伦理法律和伦理研究材料研究材料动态和静态动态和静态临床经验积累临床经验积累时间和空间时间和空间医学研究医学研究比较医学研究基础医学研究基础医学研究临床医学研究临床医学研究解剖学、组织学、生理学解剖学、组织学、生理学病理学、药理学、毒理学病理学、药理学、毒理学遗传学、肿瘤学、免疫学遗传学、肿瘤学、免疫学病毒学、营养学病毒学、营养学外科学、内科学、儿科学外科学、内科学、儿科学妇产科学、五官科学妇产科学、五官科学6韦塞留斯（猪、韦塞留斯（猪、犬）解剖实验犬）解剖实验哈维（蛙、犬）哈维（蛙、犬）血液循环血液循环列文虎克（鱼、列文虎克（鱼、蛙、鸟）红细蛙、鸟）红细

3、胞形态观察胞形态观察公元前古印度公元前古印度尧舜时期尧舜时期亚里斯多德解剖亚里斯多德解剖学和胚胎学学和胚胎学埃拉吉斯塔特，埃拉吉斯塔特，活体动物实验，活体动物实验，气管肺的功能气管肺的功能古罗马古罗马古代古代中世纪中世纪近代近代现代现代巴甫洛夫（犬）巴甫洛夫（犬）条件反射条件反射里歇（豚鼠）里歇（豚鼠）过敏反应过敏反应恩德斯（猴）恩德斯（猴）小儿麻痹疫苗小儿麻痹疫苗人类试管婴儿人类试管婴儿捷纳尔（牛痘捷纳尔（牛痘疫苗）疫苗）科赫（牛、羊）科赫（牛、羊）细菌与疾病细菌与疾病巴斯德巴斯德 （狂犬（狂犬病疫苗）病疫苗）二、疾病动物模型发展史二、疾病动物模型发展史2121世纪诺贝尔奖世纪诺贝尔奖200

4、12001年，勒兰德年，勒兰德哈哈特韦尔特韦尔等，等，发现细胞周发现细胞周期中的关键调节因期中的关键调节因子。子。（酵母酵母和和海胆海胆）20022002年，悉尼年，悉尼布伦布伦纳（英国）纳（英国）等等，发现器，发现器官发育和细胞程序化凋官发育和细胞程序化凋亡的遗传调控机理亡的遗传调控机理 （线虫）（线虫）20052005年，巴里年，巴里马歇马歇尔尔等等，发现了幽门螺旋，发现了幽门螺旋杆菌以及该细菌对消化杆菌以及该细菌对消化性溃疡病的致病机理。性溃疡病的致病机理。（幼猪）（幼猪）2121世纪诺贝尔奖世纪诺贝尔奖20062006年，安德年，安德鲁鲁法法尔尔等等，发现了，发现了RNARNA干扰干扰

5、机制。机制。（线虫）（线虫）20072007年，马里奥年，马里奥-卡卡佩基佩基等等、突破性发现为、突破性发现为“基因靶向基因靶向”技术的发技术的发展奠定了基础展奠定了基础（小鼠）（小鼠）20082008年，哈拉尔德年，哈拉尔德-楚尔楚尔-豪森豪森等，等，发现了发现了人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒（兔）（兔）20092009年，伊丽莎白年，伊丽莎白-布莱克本布莱克本等等、解决了染、解决了染色体在细胞分裂过程中色体在细胞分裂过程中2121世纪诺贝尔奖世纪诺贝尔奖是怎样实现完全复制是怎样实现完全复制，（四膜虫、酵母）（四膜虫、酵母）20102010年，罗伯特年，罗伯特-爱爱德华兹在体外受精技术德华兹在

6、体外受精技术领域做出的开创性贡献。领域做出的开创性贡献。（兔）（兔）20112011年，布鲁斯年，布鲁斯-博博伊特勒伊特勒等等、发现了免疫、发现了免疫系统激活的关键原理。系统激活的关键原理。（小鼠和果蝇）（小鼠和果蝇）20122012年，年，山中伸弥山中伸弥等等因在细胞核重新编程因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献。研究领域的杰出贡献。（小鼠）（小鼠）二、疾病动物模型发展史二、疾病动物模型发展史胰岛素和糖尿病胰岛素和糖尿病体细胞克隆技术体细胞克隆技术条件反射条件反射化学诱癌化学诱癌器官移植器官移植过敏反应过敏反应应激学说应激学说试管婴儿试管婴儿医学成果医学成果齐长庆教授（齐长庆教授（19181

7、918）在原北平中央防疫处开始饲养小鼠；）在原北平中央防疫处开始饲养小鼠；协和医学院（协和医学院（19191919）就有中国地鼠的糖尿病模型；谢恩就有中国地鼠的糖尿病模型；谢恩增教授用地鼠做肺炎球菌的坚定增教授用地鼠做肺炎球菌的坚定吴宪教授（吴宪教授（3030年代）引进年代）引进WistarWistar大鼠，开始进行营养食品大鼠，开始进行营养食品毒理研究，蛋白质变性学说；李铭新教授（毒理研究，蛋白质变性学说；李铭新教授（4040年代）卵巢年代）卵巢颗粒细胞瘤和黄体瘤动物模型颗粒细胞瘤和黄体瘤动物模型汤飞凡教授（汤飞凡教授（19441944）从印度引进）从印度引进SwissSwiss小鼠，并培育

8、成昆小鼠，并培育成昆明种小鼠；蓝春霖教授（明种小鼠；蓝春霖教授（19481948）从美国引进金黄地鼠）从美国引进金黄地鼠郭瑶教授（郭瑶教授（19821982）出版）出版人类疾病动物模型人类疾病动物模型，程鸿教授，程鸿教授19881988）主译出版）主译出版人类疾病动物模型人类疾病动物模型，徐兆光教授，徐兆光教授（19881988）出版）出版比较医学进展比较医学进展，施新猷教授（，施新猷教授（20032003）出）出版版比较医学比较医学等系列书籍等系列书籍卫生部（卫生部（19831983）国内共有动物模型国内共有动物模型241241个，瘤细胞株个，瘤细胞株6464个，个，包括糖尿病中国地鼠、侏儒

9、症小鼠、角膜白班小鼠、听源包括糖尿病中国地鼠、侏儒症小鼠、角膜白班小鼠、听源性癫痫大鼠等性癫痫大鼠等国国内内进进展展 国内出版的部分动物模型专著国内出版的部分动物模型专著医学研究与人类疾病相与人类疾病相似程度高而全似程度高而全标准化动物标准化动物生物学特性生物学特性复制条件与实复制条件与实验结果验结果经典型模型经典型模型非经典型模型非经典型模型比较医学原则比较医学原则四、人类疾四、人类疾病动物模型病动物模型评价原则评价原则相似性相似性重复性重复性可靠性可靠性医学研究实验条件易控实验条件易控建模时间短建模时间短实验耗费少实验耗费少实验结果理想实验结果理想操作技术简单操作技术简单实验结果理想实验结

10、果理想适用范围广泛适用范围广泛整体实验条件整体实验条件控制原则控制原则四、人类疾四、人类疾病动物模型病动物模型评价原则评价原则经济性与可控性经济性与可控性易行性与适用性易行性与适用性小鼠大鼠豚鼠兔犬小鼠大鼠豚鼠兔犬非人灵长类非人灵长类实验动物经济动物实验动物经济动物 观赏观赏动物动物 野生动物野生动物五、五、人类疾病动物模型分类人类疾病动物模型分类（一）按产生原因分类（一）按产生原因分类1.1.诱发性动物模型诱发性动物模型(Induced animal model)(Induced animal model)：指通过：指通过物理、化学、生物等致病因素人工诱发动物产生某些物理、化学、生物等致病因

11、素人工诱发动物产生某些类似人类疾病的模型。类似人类疾病的模型。优点：制作方法简单，时间短，实验条件单纯，容易优点：制作方法简单，时间短，实验条件单纯，容易控制控制缺点：可比性差，有局限性缺点：可比性差，有局限性应用：广而多应用：广而多3.3.抗疾病型动物模型（抗疾病型动物模型（Negative animal Negative animal modelmodel）：指特定的疾病不会在某种动物身上）：指特定的疾病不会在某种动物身上发生。借助此种模型可探讨动物对某种疾病为发生。借助此种模型可探讨动物对某种疾病为何有天然的抵抗力。何有天然的抵抗力。东方田鼠的血吸虫感染东方田鼠的血吸虫感染4.4.生物医

12、学动物模型（生物医学动物模型（Biomedical animal Biomedical animal ModelModel）：指动物生物学特征来提供人类疾病）：指动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。相似表现的疾病模型。长爪沙鼠缺乏基底动脉环长爪沙鼠缺乏基底动脉环研究中风模型研究中风模型（二）按系统范围分类（二）按系统范围分类1 1疾病基本病理过程动物模型：指致病因素在疾病基本病理过程动物模型：指致病因素在一定条件下作用于动物后所出现的共同性的功一定条件下作用于动物后所出现的共同性的功能、代谢和形态结构某些改变的动物模型。能、代谢和形态结构某些改变的动物模型。共同表现：主要是发热、炎

13、症、休克、呕吐、共同表现：主要是发热、炎症、休克、呕吐、腹泻、电解质紊乱等基本病理变化腹泻、电解质紊乱等基本病理变化2 2各系统疾病的动物模型：指与人类各系统疾各系统疾病的动物模型：指与人类各系统疾病相应的动物模型，如神经、心血管、呼吸、病相应的动物模型，如神经、心血管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病相应的动物模型。消化、泌尿等系统疾病相应的动物模型。3.3.中医证候动物模型中医证候动物模型指利用祖国传统医学的独特理论体系指利用祖国传统医学的独特理论体系“辨证论治辨证论治”，在实验动物身上复制临床不同的证候，以不同的，在实验动物身上复制临床不同的证候，以不同的证型表现出来具有中国特色的动物模型。证

14、型表现出来具有中国特色的动物模型。按中医证分类按中医证分类如阳虚、阴虚、气虚、脾虚、肾虚、血虚、血瘀、如阳虚、阴虚、气虚、脾虚、肾虚、血虚、血瘀、寒证、热证等动物模型寒证、热证等动物模型按中药理论分类按中药理论分类如清热药、泻下药、理气药、祛风湿药、活血化瘀如清热药、泻下药、理气药、祛风湿药、活血化瘀药等动物模型药等动物模型（三）按模型种类分类（三）按模型种类分类1.1.整体动物模型整体动物模型 分分组组试试验验，血血液液、尿尿液液、组组织织、器器官官（病病理理、生化、血压、心率等）指标生化、血压、心率等）指标2.2.组织细胞动物模型组织细胞动物模型 离体组织和细胞实验、体外培养与实验离体组织

15、和细胞实验、体外培养与实验3.3.分子动物模型分子动物模型 染色体、染色体、DNADNA、蛋白质、基因、蛋白质、基因六、疾病动物模型的致病因素六、疾病动物模型的致病因素 物理因素物理因素 复合因素复合因素 化学因素化学因素 手术因素手术因素 机械力、机械力、温度、温度、放射线放射线等等几种因素几种因素合并诱发合并诱发外科手术外科手术器官移植器官移植 生物因素生物因素细菌细菌病毒病毒寄生虫寄生虫化学药物化学药物（致癌、（致癌、中毒等）中毒等）诱发因素诱发因素一、一、诱发性肿瘤动物模型诱发性肿瘤动物模型(Animal Models(Animal Models Of Induced Tumor)Of

16、 Induced Tumor)指应用各种致癌因素指应用各种致癌因素（如化学、物理、生物等物质）在实验条件（如化学、物理、生物等物质）在实验条件下诱发动物发生肿瘤的动物模型。下诱发动物发生肿瘤的动物模型。（二、二、自发性肿瘤动物模型（自发性肿瘤动物模型（Animal Models Animal Models of Spontaneous Tumorof Spontaneous Tumor）指实验动物在自然）指实验动物在自然情况下未经任何有意识的人工处置所发生的情况下未经任何有意识的人工处置所发生的肿瘤。肿瘤。肿瘤动物模型肿瘤动物模型是肿瘤学研究领域常用的实验平台，也是肿瘤临床和基础研究工作是肿瘤

17、学研究领域常用的实验平台，也是肿瘤临床和基础研究工作中不可替代的重要工具。中不可替代的重要工具。三、三、移植性肿瘤动物模型（移植性肿瘤动物模型（Animal ModelsAnimal Models Of Transplantation Tumor Of Transplantation Tumor）是指把动物或）是指把动物或人的肿瘤移植到同系、同种或异种动物体内人的肿瘤移植到同系、同种或异种动物体内，并能在受体动物体内继续传代和生长的肿，并能在受体动物体内继续传代和生长的肿瘤。瘤。四、四、转基因肿瘤动物模型转基因肿瘤动物模型(Animal Models(Animal Models Of Tran

18、sgenic Tumor)Of Transgenic Tumor)是指通过重组是指通过重组DNADNA技术技术将外源肿瘤基因或相关基因导入动物染色体基将外源肿瘤基因或相关基因导入动物染色体基因组，使之稳定表达并能遗传给后代的一类肿因组，使之稳定表达并能遗传给后代的一类肿瘤动物模型。瘤动物模型。第二节第二节 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 一、诱发性肿瘤动物模型一、诱发性肿瘤动物模型1.1.经口给药法经口给药法 将将致癌物溶于饮水致癌物溶于饮水或以某种方式或以某种方式混合于动物饲料混合于动物饲料中，自然喂养或灌喂动物。中，自然喂养或灌喂动物。2.2.注射法注射法 将将致癌物溶于可溶性液体致癌物溶于可溶

19、性液体或或悬浮于适宜的载体内悬浮于适宜的载体内，经，经各种途径注入动物不同部位。各种途径注入动物不同部位。3.3.涂抹法涂抹法 将将致癌物涂抹于致癌物涂抹于动物的背侧和耳部皮肤的方法。动物的背侧和耳部皮肤的方法。4.4.气管注入法气管注入法 将将颗粒状致癌物制成悬浮液颗粒状致癌物制成悬浮液直接注入动物气管内直接注入动物气管内5.5.穿线法穿线法 将将致癌物置于无菌试管内致癌物置于无菌试管内，加热使致癌物升华，加热使致癌物升华，吸附吸附于预制的线结上于预制的线结上，然后将含有致癌物的线结穿入动物的靶器官或靶，然后将含有致癌物的线结穿入动物的靶器官或靶组织内。组织内。6.6.埋藏法埋藏法 将将致癌

20、物包埋于动物皮下或其它组织内致癌物包埋于动物皮下或其它组织内，或将经致癌，或将经致癌物作用过的细胞、组织、器官移植于同种或同品系动物皮下。物作用过的细胞、组织、器官移植于同种或同品系动物皮下。一、诱发性肿瘤动物模型一、诱发性肿瘤动物模型 优点优点制作制作方法简便，实验时间短，较易人为控制方法简便，实验时间短，较易人为控制。形成的形成的癌变率远高于自然发病率，恶性程度相对也高，癌变率远高于自然发病率，恶性程度相对也高，更易利更易利用诱发的肿瘤组织建立相应的肿瘤细胞系和移植性肿瘤动物模型。用诱发的肿瘤组织建立相应的肿瘤细胞系和移植性肿瘤动物模型。较短的时间内可以大量复制较短的时间内可以大量复制，能

21、，能基本模拟人体癌变基本模拟人体癌变发生的过程，发生的过程，在肿瘤实验研究中优于自发性肿瘤。在肿瘤实验研究中优于自发性肿瘤。缺点缺点与人体肿瘤在与人体肿瘤在发病机制和肿瘤的内在特征方面有所不同发病机制和肿瘤的内在特征方面有所不同，有些，有些人体肿瘤目前尚难以用人工方法诱发。人体肿瘤目前尚难以用人工方法诱发。模型模型成功率多数达不到成功率多数达不到100%100%，肿瘤潜伏期个体差异较大，不易肿瘤潜伏期个体差异较大，不易同时获得病程或瘤块大小较均一的动物；诱发的同时获得病程或瘤块大小较均一的动物；诱发的肿瘤组织浸润和肿瘤组织浸润和转移能力转移能力较低。较低。研究应用研究应用目前目前受到受到环境保

22、护的环境保护的限制限制。优点优点移植性肿瘤移植性肿瘤可供选择的细胞系或细胞株较多可供选择的细胞系或细胞株较多，这些细胞的生物这些细胞的生物学特性比较明确，背景资料也比较清楚。学特性比较明确，背景资料也比较清楚。个体差异相对较小，接种成活率较高，个体差异相对较小，接种成活率较高，宿主的荷瘤寿命比较接宿主的荷瘤寿命比较接近，易于客观判断实验结果。近，易于客观判断实验结果。移植瘤可进行移植瘤可进行连续传代连续传代，模型重复性好模型重复性好，实验周期通常较短实验周期通常较短。移植性肿瘤模型应该满足以下基本要求：移植性肿瘤模型应该满足以下基本要求：即模型来源可靠及生即模型来源可靠及生物学特性明确、操作方

23、法简便、实验周期合适、成瘤率高、具有物学特性明确、操作方法简便、实验周期合适、成瘤率高、具有可重复性、易于推广应用等。可重复性、易于推广应用等。缺点缺点肿瘤肿瘤生长速度快，增殖比率高，体积倍增时间短，生长速度快，增殖比率高，体积倍增时间短，与人的实体与人的实体瘤差别很大。瘤差别很大。三、移植性肿瘤动物模型 优点优点小鼠基因与人类基因小鼠基因与人类基因9595以上同源以上同源，目前已建立的各种转基因目前已建立的各种转基因肿瘤动物模型均以小鼠为主。肿瘤动物模型均以小鼠为主。外源外源肿瘤肿瘤基因导入基因导入整合效率较高整合效率较高，不需要载体不需要载体，直接转移外源，直接转移外源基因基因。转基因肿瘤

24、模型与自发性肿瘤模型的肿瘤发生发展过程相似，转基因肿瘤模型与自发性肿瘤模型的肿瘤发生发展过程相似，与临床人类肿瘤的与临床人类肿瘤的相关性较好相关性较好。缺点缺点外源外源肿瘤肿瘤基因的基因的整合位点和整合拷贝数都无法控制整合位点和整合拷贝数都无法控制，易造成宿，易造成宿主动物基因组的插入突变，引起相应的性状改变主动物基因组的插入突变，引起相应的性状改变；实验周期较长实验周期较长，肿瘤发生参差不齐肿瘤发生参差不齐，实验成本较高实验成本较高。部分品系的转基因肿瘤动物部分品系的转基因肿瘤动物繁育能力较低繁育能力较低，纯合子不易存活纯合子不易存活，使得动物的保种传代工作难以进行。使得动物的保种传代工作难

25、以进行。四、转基因肿瘤动物模型四、转基因肿瘤动物模型 精神抑郁症动物模型精神抑郁症动物模型 遗传、家庭、社会因素等，遗传、家庭、社会因素等，复制时间长，评价标准复制时间长，评价标准老年痴呆症动物模型老年痴呆症动物模型 遗传、家庭、社会因素等遗传、家庭、社会因素等发病条件，复制时间长，评价标准发病条件，复制时间长，评价标准帕金森病动物模型帕金森病动物模型 6-6-羟多巴胺，注射点，评价羟多巴胺，注射点，评价方法方法 神经系统疾病动物模型神经系统疾病动物模型糖尿病动物模型糖尿病动物模型 自发和诱发自发和诱发 高黏血症动物模型高黏血症动物模型 高脂饲料，化学药物（环磷酰高脂饲料，化学药物（环磷酰胺，

26、高分子右旋糖苷等），与人类差异胺，高分子右旋糖苷等），与人类差异 高尿酸血症动物模型高尿酸血症动物模型 嘌呤代谢产物，与人类差异嘌呤代谢产物，与人类差异（肾脏病理特征），（啮齿类、禽类、鹌鹑）模型（肾脏病理特征），（啮齿类、禽类、鹌鹑）模型高脂血症动物模型高脂血症动物模型 脂肪乳剂灌胃（血液生化指标脂肪乳剂灌胃（血液生化指标好，但病理特征不吻合）好，但病理特征不吻合）代谢性疾病动物模型代谢性疾病动物模型 SARSSARS动物模型动物模型 非人灵长类，临床症状与人类有非人灵长类，临床症状与人类有差异，实验条件差异，实验条件禽流感动物模型禽流感动物模型 小鼠，病理变化与人类相似，但小鼠，病理变化与人类相似，但临床症状则完全不同，实验条件临床症状则完全不同，实验条件AIDSAIDS动物模型动物模型 非人灵长类，病毒检测及免疫指非人灵长类，病毒检测及免疫指标较好，临床症状不理想，实验条件标较好，临床症状不理想，实验条件肝炎动物模型肝炎动物模型 各类肝炎，非人灵长类，实验条件各类肝炎，非人灵长类，实验条件 感染性疾病动物模型感染性疾病动物模型THANK YOU!THANK YOU!