第08章核苷酸(生物化学.pptx

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1、l核酸的消化与吸收概 述食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷+磷酸核苷磷酸化酶碱基+戊糖-1-磷酸第1页/共53页 食物中的核酸,经肠道酶系降解成各种核苷酸,再在相关酶作用下,分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸,然后被吸收。吸收到体内的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,合成核苷酸。人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物,只要食物中有足够的磷酸盐,糖和蛋白质,核酸就能在体内正常合成。第2页/共53页核苷酸的生物功用l作为核酸

2、合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式 生物能量的载体生物能量的载体ATPATP、GTPGTPl参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 信号分子信号分子cAMPcAMP、cGMPcGMPl组成辅酶组成辅酶 腺苷酸是三种重要辅酶的组分腺苷酸是三种重要辅酶的组分NADNAD、FADFAD、CoACoAl活化中间代谢物活化中间代谢物 糖原合成，糖原合成，UDP-GLUUDP-GLU。磷脂合成，磷脂合成，CDP-CDP-乙醇胺，乙醇胺，CDP-CDP-二脂酰甘油。二脂酰甘油。第3页/共53页尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第4页/共53页第一节第

3、一节 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides第5页/共53页l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP第6页/共53页一、嘌呤核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)第7页/共53页从头合成途径从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和COCO2 2 等简单物质为原料，经等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行。过

4、一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行。补救合成途径补救合成途径：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。脑、骨髓等只能进行此途径。径。脑、骨髓等只能进行此途径。第8页/共53页嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷酸的途径。苷酸的途径。肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器

5、官官，其其次次是是小小肠肠和和胸胸腺腺，而而脑脑、骨骨髓髓则则无无法法进进行行此此合成途径。合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义定义合成部位合成部位第9页/共53页嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）第10页/共53页过程过程1.IMP的合成的合成2.AMP和和GMP的生成的生成第11页/共53页R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬碳单位

6、、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶第12页/共53页1.IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶第13页/共53页目 录第14页/共53页IMP生成总反应过程目 录第15页/共53页腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成目 录第16页/共53

7、页AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶第17页/共53页n嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的。环的。nPRPPPRPP是重要的中间代谢物是重要的中间代谢物,它不仅参与嘌呤核它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成苷酸的从头合成,而且参与嘧啶核苷酸的从头合而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成成及两类核苷酸的补救合成,是是5-5-磷酸核糖的活磷酸核糖的活性供体；性供体；nPRPPPRPP合成酶和酰胺转移酶为合成酶和酰胺转移酶为关键酶关键酶。nIMPIMP的合成需的合

8、成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键个高能磷酸键,AMP,AMP或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1个个ATPATP。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点第18页/共53页从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节目 录第19页/共53页 利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过

9、过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义第20页/共53页腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶第21页/共53页腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPR

10、T次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP第22页/共53页补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。些氨基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。能进行补救合成。第23页/共53页（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3第

11、24页/共53页（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）第25页/共53页dNDP+ATP 激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成第26页/共53页（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物等的类似物,主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的

12、合成代谢成代谢,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛,由此由此,这些这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。抗代谢物具有抗肿瘤作用。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等第27页/共53页1.1.嘌呤类似物：嘌呤类似物：主要有主要有6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6mercaptopurine,6MP）等。）等。6MP6MP核苷酸核苷酸作用：

13、抑制从头合成作用：抑制从头合成 抑制补救合成抑制补救合成(抑制抑制HGPRT)第28页/共53页次黄嘌呤次黄嘌呤(I)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构第29页/共53页2.氨基酸类似物：氨基酸类似物：主要有主要有氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等。等。化学结构与化学结构与Gln相似。相似。可干扰可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。第30页/共53页3.3.叶酸类似物：叶酸类似物：主要有氨蝶呤和主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤氨甲蝶呤（MTXMTX）等。）等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成能竞

14、争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FHFH2 2和和FHFH4 4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。抑制嘌呤核苷酸的合成。第31页/共53页甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPP

15、i=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目 录第32页/共53页二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖第33页/共53页嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPI I（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶第34页/共53页痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄

16、嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇第35页/共53页第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides第36页/共53页l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构第37页/共53页l从头合成途径l补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢第38页/共53页（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶

17、啶核苷酸的途径。核苷酸的途径。定义合成部位第39页/共53页嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸第40页/共53页合成过程合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸第41页/共53页第42页/共53页第43页/共53页2.胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi第44页/共53页3.dTMP或或TMP

18、的生成的生成TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP第45页/共53页从头合成的调节-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-第46页/共53页（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核

19、苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP第47页/共53页（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)第48页/共53页某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物第49页/共53页UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸第50页/共53页二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶第51页/共53页胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生第52页/共53页感谢您的观看！第53页/共53页