临床药代动力学试验总结报告的技术规范.pdf

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1、 临床药代动力学试验总结报告的技术规范 题 目 临床药代动力学试验总结报告的技术规范 编 号 GF-YQ-011-02 起 草 人 宫雯雯 审 核 人 魏振满 批 准 人 王业东 编写日期 2008-12-15 批准日期 2008-12-23 生效日期 2008-12-30 目 的 规范临床药代动力学试验总结报告的撰写，保证总结报告的规范性和完整性 适用人员 药物 I 期临床试验项目的主要研究者、研究者（医生、分析测定人员）参考依据 药物临床试验质量管理规范（2003 年）化学药物临床试验报告的结构与内容指导原则(2004 年)化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（2005 年）临床药代动力

2、学试验总结报告的技术规范 一、技术规范 1 首篇 以下各标题下的内容均应分页单列。1.1 封面 右上角：资料项目编号；以下依次为：药品通用名、试验题目、试验编号、主要研究者（签名）、参加研究者、试验单位（盖章）、试验起止日期、原始资料保存地点、药品注册申请人（盖章）、药品注册申请人的联系人及联系方式。1.2 目录 列出整个试验总结报告的内容目录和对应页码。1.3 试验总结报告摘要 对所完成的试验进行摘要介绍，以重要的数据体现结果，而不能仅以文字和 P 值来叙述。格式见附件 1。1.4 伦理学相关资料 申明完成的临床试验严格遵守赫尔辛基宣言（the Declaration of Helsinki

3、）的人体医学研究的伦理准则，申明本临床试验方案及其修订（如有）均经伦理委员会审核批准，提供伦理委员会批准件，提供对受试者的试验介绍信息及受试者的知情同意书样本。1.5 研究人员与职责 列出临床试验主要研究人员的姓名、学历、职称、在试验中的职位及其简历（列于附件中），包括主要研究者及参加人员、统计学分析的负责人、临床试验报告的撰写人。临床医生（或者临床研究护士），调查员 说明：行政结构的研究（例如，主要研究，协调研究者，指导委员会，管理，监测和评估委员会，机构，统计学家，中心实验室设施，合同研究组织（CRO），临床试验供给管理）应简要描述，在体内的报告在附录 16.1.4应提供的名单，在侦查人员

4、与他们的背景，他们的作用的研究中，他们的学历（简历或同等学历）其他类似的列表人还应当提供其参与重大影响的行为的研究在附录 16.1.4 节许多研究人员在大型试验的情况下，上面的信息缩写为包括一般性发言的资格进行特别的人的名称，程度和所属机构和角色，每个角色的研究调查人员或其他参与者该清单应包括：A.调查 B.任何其他人或其他重大疗效进行观察变量，如一名护士，医生助理，临床心理学家，临床药师，或内部人员医师这是没有必要的，以包括在该列表中的人用的只是偶尔的作用，例如，一个随叫随到的医生处理一个可能的不利影响或任何上述的临时替代 C.作者（S）的报告，包括负责生物统计学家（S）在签名的本金或协调调

5、查所要求的监管 当局称，这些应包括在附录 16.1.5（一个样表见附件 II）如果这些不是必需的，保荐人负责的医疗人员的签名应提供在附录 16.1.5 1.6 缩略语 临床试验报告中所用的缩略语的全称。该表的内容应包括：页码或其他定位信息的每一个部分，包括汇总表，数字和图表，附录，表格，任何情况下，报告中的列表和地点的形式提供 LIST 的缩写词和术语定义的缩写，并列出了专门的或不寻常的条款和定义的列表或在报告中使用的计量单位应提供缩略语应详细说明，并在括号中的缩写第一次出现在文本 2 正文内容和报告格式 2.1 引言 主要介绍受试药物的性质、研发背景；说明本试验实施的合法依据及药品注册申请人

6、和临床试验单位间的合作情况。2.2 试验目的 指出本临床试验所要达到的目的。2.3 试验管理 主要描述对试验的管理结构、流程，如试验参加人员的培训，监查/稽查情况，发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控制情况，数据管理/统计情况，试验中发生的问题及其处理措施等。2.4 受试者 2.4.1 受试者的入选标准、排除标准和剔除标准，说明入组情况及对受试者的要求。2.4.2 例数及其确定的依据。2.4.3 事先确定的剔除标准及其理由。2.5 试验用药与给药方案 受试制剂的名称、剂型、规格、来源、批号、有效期、保存条件、给药途径、剂量及确定依据。生产厂家。给药途径、剂量，第几次给药时间，给药者签名，核

7、对者签名，分配方案。集中站点内的分配，分配，自适应分配（即分配的应的文本中描述的早期的转让或结果）的基础报告，包括任何的分层或阻塞程序任何不寻常的特征应予以解释的随机化方法的详细描述，包括它是如何执行的。患者识别和处理分配也应载于附录中一项多中心研究，信息应给定的中心产生随机数的方法，应该是解释对于历史对照试验，重要的是要解释如何在特定周期 AR 控制被选中，还有什么其他的历史经验进行了检查，如果有的话，的结果相比，所使用的控制 2.6 样品采集和处理 2.6.1 样品种类、采集时间、每次采集量、样品储存方法等。2.6.2 样品处理方法。2.7 临床观察 2.7.1 观察指标、观察时间。2.7

8、.2 不良事件的获得方法及其处理措施，不良反应的判断标准。3 样品分析 3.1 分析方法的建立与确证 3.1.1 所用仪器系统以及检测器的种类、型号，数据采集与处理使用的方法及程序，其它与试验有关的主要辅助仪器。3.1.2 化学试剂的名称、等级、来源；贮备液、标准生物样本等的配制方法。3.1.3 方法学确证 3.1.3.1 包括特异性、最低定量限、标准曲线、精密度、准确度、稳定性等。3.1.3.2 质量控制。3.1.4 未知样品测定 4 试验结果 4.1 试验数据 4.1.1 列表提供每名受试者应用试验药后不同时间点样本中药物和/或代谢物的浓度及其均数与标准差。4.1.2 绘制每名受试者应用试

9、验药后样本中药物和/或代谢物的浓度-时间曲线。4.1.3 绘制所有受试者应用试验药后样本中药物和/或代谢物的浓度-时间曲线。4.1.4 绘制所有受试者服用试验药后样本中平均药物和/或代谢物的浓度-时间曲线（有误差线）。4.2 药代动力学参数计算 4.2.1 药代动力学处理软件 使用国内外公认的药代动力学处理软件计算药代动力学参数，必要时明确参数的计算方法。如计算z 时所用药-时曲线上的数据及直线回归计算的相关系数。目前统一使用 DAS2.1.1 软件。4.2.2 房室模型 明确药代动力学参数计算是房室模型还是非房室模型方法；如采用房室模型方法，明确优选模型和权重。4.2.3 药代动力学参数 列

10、表提供所有受试者应用试验药的 Tmax、Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-)、Vd、z、t1/2、MRT、CL 或 CL/F 等参数及其平均值和标准差。4.3 统计学分析 4.3.1 首选用合适的软件，同时完成药代动力学参数的计算和统计学分析。目前统一使用 DAS2.1.1 软件。4.3.2 统计学分析 4.3.2.1 不同剂量单次给药的药代动力学试验 不同剂量下的药代动力学参数对剂量进行线性回归，求的回归系数的95%置信区间、统计量和 p 值，判断药代动力学是否具有线性或非线性特征。4.3.2.2 多次给药的药代动力学试验 同一批受试者先单次给药，后多次给药，以配对 t 检验方法，比较

11、多次与单次给药后的药代动力学参数，根据检验结果判断多次给药时药物在体内是否有蓄积，是否可能存在代谢抑制或诱导。4.3.2.3 食物对药物药代动力学的影响 同一批受试者先后空腹和非空腹（与食物同时、餐后立即）交叉用药，以多因素方差分析法，判断食物对药物药代动力学的影响。必要时，采用双向单侧检验法，比较空腹和非空腹用药后药物的生物利用度。4.3.2.4 常释制剂与控/缓释制剂的比较药代动力学试验 试验多为交叉试验，采用多因素方差分析法，判断控/缓释制剂的 Tmax是否延长、Cmax 是否降低或 DF 是否下降。4.3.2.4 特殊人群的药代动力学试验 试验多为平行试验，采用成组 t 检验法，判断年

12、龄、性别、合并用药、疾病等对药物药代动力学的影响。5 安全性评价 可以考虑在三个层面上与安全相关的数据分析首先，暴露程度（剂量，时间，数量的患者）进行检查，以确定程度安全可评估的研究二，较常见的不良事件和实验室测试应确定，在某种合理的方式分类，治疗组相比和分析，适当的人为的因素，可能影响不良反应/事件的频率，随着时间的依赖，关系到人口学特征，剂量或药物浓度最后，严重的不良事件及其他重大不良事件应确定，通常是通过仔细检查的患者提前离开了研究，因为一个不良反应事件，是否认定为药物相关的人，或死亡题为“临床安全性数据管理：ICH 指导原则的定义和标准快速报告“规定的严重不良事件如下：”严重不良事件（

13、经验），或者反应是任何不良医疗事件，任何剂量：在死亡的结果，是危及生命，需要住院治疗或延长住院时间，持续性或显着的伤残/丧失工作能力的结果，或者是一种先天性异常/出生缺陷“本指导原则的目的，“其他显着的不良事件”被标记为血液和其他实验室检查异常和任何不良事件的干预，包括撤回的药物治疗，剂量减少或显着的额外的合并治疗在以下章节中，分析和显示 3 种被称为：1 汇总的数据，通常使用在主表和图表机构的报告;2 特别个别病人的数据;3 特别令人感兴趣的事件的叙事报表在所有的表格和分析，事件与试验药物和对照治疗被显示 5.1 列表提供试验结束时的体检结果。5.2 分析异常指标有无临床意义。5.3 对有临

14、床意义异常指标进行分析。5.4 同类产品（已上市）出现的不良反应描述。结果（例如，CIOMS 格式）因果关系评估（例如，相关/不相关）如何确定 应表中描述的，或其他地方 发生之日或在该事件被发现的诊日期 的发病有关的不良事件的时序的最后剂量的试验的药物/研究的产品（如适用）治疗时间的事件或最近的研究治疗研究采取试验药物/研究产品的绝对量，在时间的事件 药物浓度（如果知道的话）试验药物/试验用药品治疗的持续时间 伴随治疗过程中的研究 6 讨论与结论 6.1 结合国内外文献资料，分析所建立的分析测定方法的依据、优缺点。6.2 比较所得的药代动力学模型和参数与文献资料的异同，并分析其原因。6.3 根

15、据试验结果分析试验药的药代动力学性质。6.4 讨论试验结果对药物研究开发和临床应用的意义。7 有关试验中特别情况的说明。8 主要参考文献。9 附件 9.1 伦理委员会批准件。9.2 向受试者介绍的试验信息及受试者的知情同意书样本。9.3 临床试验单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在试验中的职位及简历。9.4 临床试验试验方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件，9.5 病例报告表（CRF）样本。9.6 试验药检验报告书、试制记录，由药品注册申请人提供。9.7 随机表。9.8 20%受试者样本测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和 QC 样本的色谱图复印件、受试者

16、个体的药-时曲线。9.9 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的不良事件的病例报告。9.10 统计分析报告。9.11 临床试验主要参考文献的复印件。10 其他要求 10.1 研究者负责撰写试验报告，主要研究者核对、修改、签字后，交机构办公室。10.2 当报告中发现错误时,试验人员应及时向主要研究者报告,并查找出问题的原因。以书面形式通知客户，收回不正确的报告,提交新的报告。二、附件 1 试验总结报告摘要 附件 1 试验总结报告摘要 药品注册申请人 试验药品名称 试验题目 研究人员 研究发表论文、主要参考文献 试验开始时间 试验结束时间 试验目的 试验方法 计划的受试者人数 分析的受试者人数 入选标准 排除标准 试验设计 试验药品给药方案 评价指标 统计学分析方法 结果 结论 报告日期