CTD申报资料模版.pdf

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1、*CTD格式申报资料一、目录3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.3.2.P.2.1.3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.3.2.P.2.2.3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2P.2.3.1 小试工艺筛选3.2P.2.3.2 中试生产工艺筛选3.2P,2.3.3 生产工艺总结3.2P.2.3.4 关键工艺参数控制3.2P.2.3.5 生产工艺变化汇总3.2P.2.3.6 批分析汇总3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2批处方3

2、.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准1 处方开发过程2 制剂相关特性1原料药2 辅料3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7 稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据二、申报资料正文3.2.P.1剂型及产品组成（1

3、）本品为淡黄色或类白色片，规格为 50mg,单位剂量产品的处方组成,各成分在处方中的作用以及执行的标准见表 3.2.P.1。表 3.2.P.1 产品组成成分微晶纤维素淀粉用量6026适量百分重量69.4030.080.5235.711.79 助流剂作用填充剂填充剂黏合剂活性成分执行标准中国药典 2010 年版中国药典 2010 年版中国药典 2010 年版中国药典 2010 年版中国药典 2010 年版*二氧化硅502.5（2）本品无专用溶剂。（3）本品采用 PVC 铝塑包装，外加聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋。3.2.P.2产品开发*是德国拜耳开发上市的首个口服普酶抑制剂，1990 年首先在德国

4、上市。于1998 年进入我国，商品名为“*”。我公司以“*”为 对照药品，研制了*桂*片，规格为 50mg,按照国家药品注册分类，属于化 学药第 6 类已有国家标准品种。3.2.P.2.1处方组成4.2.P.2.1.1原料药*化学名 称为：化学结构式为：分子式：分子量：*为白色或类白色无定形粉末，在水中极易溶，在甲醇中溶解，在 乙醇中极微溶解，在乙脑和丙酮中不溶。本品应密封、避光、在阴凉处保存。3.2.P.2.1.2辅料“*”处方中所用的辅料为：微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、二氧 化硅。本品处方参照“*”，除加入粘合剂羟丙甲基纤维素外，其他辅 料均与上市对照药“*”一致，辅料相容性试验结果显示羟

5、丙甲基纤维 素对活性成分无明显影响。4.2.P.2.2制剂研究5.2.P.2.2.1处方开发过程为尽量保证研制品与上市药品安全、有效性一致，我们对上市样品进行了全面的考察及评价，并全面考察原料的性质。（1）辅料相容性试验取*原料，分别与填充剂微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉；崩解剂 低取代羟丙甲基纤维素、粉甲基淀粉钠、；粘合剂 PVPK30、HPC；润滑剂硬脂酸 镁、磷酸二氢钙、按一定比例混合，分别置 60t、相对湿度为 75%和 4500500Lx 强光条件下，于 10 天后取样测定，进行辅料相容性试验，选择不影响制剂特性 的辅料，结果见表 3.2.P.2.2-2。表 3.2.P.2.2-2 辅

6、料相容性试验结果试验结果表明。（2）上市样品考察及其结果评价上市药品来源：我们对上市样品进行了全面考察，结果见表 3.2.P.2.2-2表 3.2.P.2.2-6,图3.2.P.2（见附件 7）。对照品来源：中国药品生物制品检定所（批号：100808-200501）,含量：95.2%（按照干燥品计算）。表 3.2.P.2.2-2 上市样品考察结果考察项目外观片重（mg）硬度溶出度（给标示量（%）有关物质设）(kg f)对照药品类白色片表 3.2.P.2.2-3 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水）时间（m 益123456平均溶出度设）554.3254.3854.5754.6554.5154

7、.6554.511093.5693.1893.2093.0794.3394.8593.7015101.5102.3102.2101.9102.1102.1101.820104.5104.5104.5105.2104.9104.410 1.730105.0103.1102.9103.1104.4104.3103.845103.5103.8103.5104.6103.6100.8103.3RSD(%)0.250.780.300.:七0.1.28表 3.2.P.2.2-4 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：0.Imol/L盐酸）股 时间（m 益、123456平均溶出度设）RSD(%)554.274

8、8.1346.6645.0444.8544.4847.247.851071.3171.1171.0571.0470.5570.9871.010.361577.3276.5476.7777.7276.6276.3877.840.672077.7576.6976.9975.1275.1774.1475.981.S13081.4180.1379.7778.894577.0278.6177.2577.4576.6876.8677.310.8974.7976.2078.533.22表 3.2.P.2.2-5 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：pH6.8 磷酸盐缓冲液）时间（m 益、123456平均溶出

9、度设）561.1961.2761.1860.6061.1561.1561.090.401093.8994.6594.1893.5594.9595.1494.390.6615111.997.5597.0597.0797.1397.2199.656.0220106.0106.2106.2105.9106.1106.1106.10.1030106.2104.5105.0104.4103.5103.4104.50.9945102.1103.2102.7102.7101.5103.1102.60.65RSD(%)结果评价及分析：（3）制备方式的选择本品每片含*50mg,采用半干式颗粒压片工艺，先将微晶纤

10、维素与 淀粉混合均匀后，加 1%羟丙甲基纤维素水溶液制粒，然后与主药与二氧化硅混 合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。(4)黏合剂的选择由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不宜采用湿法制粒，故采用原料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉 末和空白颗粒混合后压片。选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考 察空白颗粒的成型性以及流动性。结果见表 3.2.P.2.2-7。表 3.2.匕 2.2-7 黏合剂的选择处方(500 片)5678淀粉(g)硬脂酸镁二氧化硅乙醇溶液(50%)(mL)乙醇溶液(30%)(mL)水(mL)现羟丙甲基纤维素水溶液颗粒性状结

11、果分析:(7)填充剂用量的选择固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用 量，以 1%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，考察片剂 的外观、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度。结果见表表 3.2.P.2.2-8。表 3.2.P.2.2-8 填充剂用量的选择处方(500 片)91011微晶纤维素(g)淀粉(g)筮羟丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观硬度(kgf)脆碎度合格合格合格崩解时限6 445 364,28溶出度设)100.2103.610L9RSD(%)0.6?0.S20.84结果分析(8)润滑剂用量的选择在处方 10 基础上，调

12、整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表3.2.P.2.2-9。表 3.2.P.2.2-9 润滑剂用量的选择处方(500 片)121314微晶纤维素(g)淀粉(g)1 舟羟丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二乳化硅(g)外观硬度(kgf)可压性结果分析:(10)处方优化填充剂比例微调在处方 16 的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解 时限、出度,结果见表表 3.2.P.2.2T1。表 3.2.P.2.2-11 处方优化处方(1000 片)1819微晶纤维素(g)淀粉(g)1%羟丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观溶(天)(%)杂质A最大未知单杂总杂(%)0

13、060t类白色片5 510105 5黄色片黄色片类白色片RH75%10104500500LX类白色片5 51010类白色片类白色片结果分析：3.2.P.2.3生产工艺的开发(1)混合时间考察取处方 18 试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒，置混合器中，加*原料，混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合均匀，分别在加入硬脂酸镁后的 5、10 和 15 分钟在混合器中五个不同部位取样，考察原辅料最佳混合时间，结果见表 3.2.P.2.3 1 o表 3.2.P.2.3-1 混合时间的考察取样时间(min)51015含量(RSD%)3.480.760.59混合情况评价含量均一性良好含量均一性较好含量均一性较好-结果

14、分析：(2)硬度调节选择处方 18 中总混后的颗粒，分别调整压力压片，考察片子不同硬度对溶 出度的影响，结果见表 3.2.P.2.3-2。表 3.2.P.2.3-2 片子硬度考察硬度(kgf)脆碎度崩解时限溶出度(%)57符合规定4 40104.979符合规定5，10”102.4910符合规定6，12102.5结果分析:(3)烘干温度及烘干时间考察由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒，再与主药和其他辅 料混合，因此取制粒软材，过 16 目筛网，湿颗粒分别于 551，65,75 七条件 下干燥，考察物料最佳烘干工艺，结果见表 3.2.P.2.3-3。表 3.2.P.2.3-3 烘干温

15、度及烘干时间的考察烘干温度及时间Ihr2hr55t3hr4hr5hrIhr2hr65t3hr4hrIhr2hr75t3hr4hr颗粒水分(%)颗粒性状/6.62.9/5.52.41.6/3.31.91.1结果分析:3.2.P.2.3.3生产工艺总结3.2.P.2.3.4关键工艺参数控制表 3.2.P.2.3-6 关键工艺参数控制表3.2.P.2.3.5生产工艺变化汇总表 3.2.P.2.3-7 生产工艺变化汇总3.2.P.2.3.6批分析汇总汇总了质量研究三批，稳定性三批（工艺验证批）的批号、生产时间、生产地点、批规模和分析结果，结果见表 3.2.P.2.3-8。表 3.2.P.2.3-8 批

16、分析汇总生产批号收率样 g 用途（%）样品质量含量（%）生产日期地点杂质溶出度（%）32.P.2.4包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件:项目包装容器配件无包材类型包材生产商无无包材注册证号包材注册证有效期无无包材质量标准编号包材相关证明文件见附件 lo（2）包材的选择依据。同 15#（3）选用包材的支持性研究。无3.2.P.2.5相容性无3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方生产规模产品的批处方组成及各成份执行的标准见表 3.2.P.3.2。表 3.2.P.3.2 生产规模产品的批处方组成3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺

17、描述：（3）主要的生产设备表 3.2.P.3.3-1 水处理及空调设备表 3.2.P.3.3-2 固体制剂生产及包装设备（4）拟定的大生产规模：50 万片。3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制表 3.2.P.3.4-1 关键步骤及其工艺参数控制范围3.2.P.3.5工艺验证和评价工艺验证方案，工艺验证报告、批生产记录样稿以和上市后对前三批商业生 产批进行验证的承诺书参见附件 25。3.2.P.4原辅料的控制表 3.2.P.4 原辅料信息成分生产商批准文号执行标准3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准表 3.2.P.5.1 质量标准方法控制列表检查项目性状方法放行标准限度货架

18、期标准限度目测(1)薄层色谱法鉴另 1(2)HPLC 法年关物质溶出度含量均匀度微生物限度含量HPLC 法HPLC 法HPLC 法微生物限度检查法HPLC 法3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.2.1性状检查方法：4.2.P.5.2.2鉴别检查方法：试验操作：5.2.P.5.2.4含量均匀度 检查方法：HPLC 法试验操作：计算公式：6.2.P.5.2.5有关物质检查方法：HPLC 法试验条件：色谱柱：XB-NH2(4.6*250mm,5 u m),月旭材料科技(上海)有限公司VWD 检测器，检测波长 210nm柱温：35流动相：进样量：系统适用性试验：试验操作：计算公式：7.2.P.5

19、.2.6溶出度检查方法：HPLC 法试验条件：溶出介质：1000ml 水转速：每分钟 75 转取样时间：30 分钟时色谱条件：色谱柱：ZORBAX Eclipse P lus C18VWD 检测器，检测波长 210nm流动相：试验操作：3.2.P.5.2.7微生物限度检查方法：微生物限度检查法试验操作：3.2.P.5.2.8含量测定检查方法：HPLC 法试验条件：同有关物质项下试验操作：计算公式：安捷伦(4.6*250mm,5ym)3.2.P.5.3分析方法的验证 方法学验证结果汇总：表 3.2.P.5.3-1 有关物质方法学验证结果项目验证结果系统适用性试验溶液杂质能与主峰完全分离，专属性系

20、统适用性试验主峰理论板数大于 2000辅料干扰试验辅料未出峰，不干扰本品有关物质测定强制降解试验检测限重复性试验中间精密度试验溶液稳定性本方法测定*的重复性良好本方法测定*的中间精密度良好供试品溶液在室温下 12h 内基本稳定耐用性表 3.2.P.5.3-2 溶出度方法学验证结果项目验证结果漏槽试验转速和时间的选择空白辅料干扰试验线性范围回收率试验稳定性试验溶出曲线及均一性最终选择 75 转/分，经 30min 取样来测定溶出度空白辅料无干扰*浓度在 0.01mg0.1 lmg/ml 范围内线性良好回收率为 100.7%,说明该方法准确度良好供试品溶液在 6 小时内基本稳.定本品且批内批间溶出

21、均一性较好，与上市样品的溶出曲线基本一致表 3.2.P.5.3-3 微生物方法学验证结果项目细菌、霉菌及酵母菌控制菌验证结果试验组回收率均大于 70 缸细菌、霉菌及酵母菌可用平皿法计数试验组可检出大肠埃希菌，阴性对照组未检出金黄色葡萄球菌表 3.2.P.5.3-4 含量测定方法学验证结果项目线性范围进样精密度试验重复性试验中间精密度试验回收率试验验证结果*在 2.0220.51mg/ml 范围内线性良好6 次进样 RSD 为 0.60%,说明仪器的精密度良好6 份样品含量 RSD 为 0.12%,本方法重复性良好中间精密度良好回收率为 100.7%,说明该方法准确度良好3.2.P.5.3.1样

22、品信息表 3.2.P.5.3-5 方法验证用样品信息制剂自制自制自制批号批量试制日期试制地点原研3.2.P.5.3.2性状取本品，自然光下目测，结果见表 3.2.P.5.3-6。表 3.2.P.5.3-6 性状检查结果批O性状100405类白色片100406类白色片100107类白色片*类白色片参照*将本品的性状拟定为：本品为类白色或淡黄色片。3.2.P.5.3.3鉴别照含量测定项下的色谱条件，分别量取供试品溶液以及对照品溶液各10 ul 注入液相色谱仪，记录色谱图；结果见表 3.2.巴 5.3-8 及图 32巴 53-16。表 3.2.P.5.3-8 样品保留时间对照表对照品10040510

23、040610040716.44616.43416.42316.405样品保留时间11731516.3943.2.P.5.3.4检查1、有关物质1.1仪器、试药及色谱条件仪器：岛津 LC-20AT,SPD-20A 液相色谱仪色谱工作站：LC-solution色谱柱：XB-NH2（4.6*250mm,5 u m）,月旭材料科技（上海）有限公司检测波长:210nm流速：2.OmL/min柱温：35试剂：乙睛：美国 Tedia 试剂公司，色谱纯；磷酸氢二钠、磷酸二氢钾：国药集团化学试剂有限公司，分析纯；1.2流动相的选择（1）乙脑：磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾 600mg，磷酸氢二钠 279mg,加水

24、 100ml 溶解并稀释至1000ml）（72：28）（2）乙月青：磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾 600mg，磷酸氢二钠 350mg,加水 900ml 溶解并稀释至1000ml）（75：25）1.3检测波长的选择参考*原料和*片新药转正标准有关物质项下的色谱条 件，将有关物质测定检测波长定为 210nm。1.4辅料干扰试验称取辅料空白样品（除不含*1c主药外，其余均与样品成份一致）450mg,置 50ml 量瓶中，加水适量，超声处理 2 分钟，放冷,用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液 10U1,注入液相色谱仪，记录色谱图。结果辅料 在 10 分钟之前出峰，不干扰本品的有关物质检测。（见

25、图3.2.P.5.3-3）1.5杂质定位取*杂质A、B、C、D 混合对照品适量，精密称定，加水溶解并稀 释制成每 1ml 中约含Img 的溶液，精密量取 10 1 注入色谱仪，记录色谱图，结 果见图 3.2.P.5.3-4-1 o1.5.6系统适用性试验取相对保留时间试验项下供试品溶液，精密量取 10 u 1 注入液相色谱仪，记 录色谱图，理论板数按*峰计算不得低于 2500,*峰与相邻杂 质 A 峰的分离度应符合要求。结果见图 3.2.P.5.3-5。由图 3.2.P.5.3-5 可知，*主峰保留时间为 23.953min,按*峰相对保留时间为 1.0 计算，杂质 A 的相对保留时间为 0.

26、91。在系统适用性的 色谱图中，*的理论板数为 23487,*与杂质 A 达到基线分离。1.7破坏性试验(2)酸破坏取本品细粉适量(约相当于*0.250g),置 25ml 具塞试管中，加 lmol/L盐酸溶液 5ml,静置 30 分钟，加 lmol/L 氢氧化钠溶液 5ml,再用水稀释 至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。(3)减破坏取本品细粉适量(约相当于*0.250g),置 25ml 具塞试管中，加 lmol/L 氢氧化钠溶液5ml,静置 30 分钟，加 lmol/L 盐酸溶液 5ml,再用水稀释 至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。(4)光破坏取细粉适量(约相当于*0.2

27、50g),置照度为 45001X 的光照箱中放 置 24 小时，照未破坏供试品溶液项下操作。(5)高温破坏取本品细粉适量(约相当于*0.250g),置 25nli 具塞试管中，加水 适量，置水浴中加热2h,放冷至室温，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤 液作为供试品溶液。(6)氧化破坏取本品细粉适量(约相当于*0.250g),置 25nli 具塞试管中，加水 适量，0.9 制。0.5ml,使润湿，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供 试品溶液。另取 0.5ml HA,置 25nli 具塞试管中，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，取 续滤液作为供试品溶液。精密量取上述供试品溶液各 101H,分别

28、注入液相色谱仪，记录色谱图至主 成分峰保留时间的 3倍，结果见图 3.2.P.5.3-6。破坏试验结果表明：1.8检测限精密称取*对照品 250mg,置 50ml 量瓶中，加水溶解并稀释 到刻度，摇匀，精密量取续滤液 1ml,置 100ml 量瓶中，加水稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液贮备液。取上述*对照品溶液适量，按1：10 比例逐步 稀释，结果见表 3.2.P.5.3T2,图 3.2.P.果 3-7。表 3.2.P.5.3T2 检测限测定结果成分*A51.29B BC CDE E85.91FG GH检测限(ng)10353.5648.5547.9077.9079.4555.971.9溶液稳定

29、性试验按照供试品溶液制备的方法配制供试品溶液和对照溶液。测定法：分别在 0、2、4、6、8、12 小时，精密量取取供试品溶液 10 R1,注入液相色谱仪，记录主 峰面积和各杂质含量。结果见表表 3.2.P.5.3-13。表 3.2.P.5.3T3 溶液稳定性试验结果结果显示，供试品水溶液在室温下 12h 内基本稳定，且在稳定性时间内主成 分峰面积的RSD 2.0%。1.10耐受性试验在上述色谱条件下，分别将流动相流速浮动 10%左右、流动相比例浮动 2%左右，考察系统耐受性，结果见表 3.2.P.5.3-14。表 3.2.P.5.3T4 系统耐受性试验结果测定条件保留时间(min)拖尾因子理论

30、板数分离度有关物质(%)比例2%流速10%结论：以上试验结果表明，当测定条件发生细小的变动时，测定结果能通过 设计的系统适用性试验。说明该方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力较强，可以用于本品的有关物质测定。1.11测定法通过上述试验，拟定本品有关物质测定方法如下：1.12样品测定用上述方法分别对三批样品(100405、100406、400407)及上市样品进行有 关物质检查(见图 3.2.P.5.3-8)。结果见表 3.2.P.5.3T5o表 3.2.P.5.3-15 有关物质检查结果号 杂质A限度(%)1.21004050.331004060.351004070.09*0.30BCD最大未

31、知单杂(%)总杂(%)结论符合规定符合规定符合规定符合规定2、含量均匀度取本品及上市样品，按上述方法测定含量，结果见表表 3.2.P.5.3T6。表 3.2,匕 5.3-16 含量均匀度测定结果批号12345678100511100.8102.0102.8101.4101.4101.7100.0101.4100513101.6101.4101.6102.0100.7100.599.98101.1100515102.6101.7101.4100.6102.1102.7100.9100.9上市样品101.9101.6101.4101.6101.8101.2102.1101.491099.20101

32、.1101.22.91符合规定101.0101.0101.12.07符合规定101.8101.8101.73.07符合规定101.7101.7101.62.24符合规定X平均A+1.80S(%)批时间（月）01005111A0.290.48BCD0.260.29最大未 知杂质0.06总杂0.040.231.320.150.220.031.280.30.0批号：包装：铝塑外加复合膜2 280.060.2710.040.843 30.420.070.240.310.03L216 60.3410.080.240.40.101.420.40.30 00.100.300.04L451210.5 90.1

33、70.290.3 70.031.661005132 20.520.160.250.340.041.413 30.350.060.210.280.021.006 60.390.090.280.360.081.570 00.20.070.230.20.08L239910.6未检出0.280.3890.051.551005152 20.50.170.250.3470.04L473 30.470.140.210.330.10L356 60.610.190.250.330.131.860.00.00 00.230.650.041.085110.1 00.390.920.730.052.27上市样品2 2

34、0.110.400.920.760.382.593 30.110.330.780.670.162.116 60.420.070.300.540.15L913）长期试验100511、100513.100515 批量：10 万片规格：50mg考察条件：温度 25C2C,相对湿度 60%10%（表 3.2.P.7.3-6 长期试脸结果（50mg 规格）时间（月）03100511691203100513691203100515691203上市品6912批号性状标不量（%）溶出度（%）微生物限度类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色

35、片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片类白色片100.8100.1100.5100.299.93100.7100.5100.599.85100.3100.4100.4100.599.7199.81100.2100.3100.4100.497.5898.79101.6101.9107.4100.3108.895.10106.7108.6101.0105.9100.0100.8107.8101.0105.3101.999.0099.53100.9符合规定/符合规定/符合规定/符合规定/符合规定/符合规定/符合规定/符合规定/表 3.2.P.7.3-7 长期试验有关物质结果时间（月）批10051

36、1ABCD最大未 知杂质总杂00.290.040.230.260.061.323691203100513691203100515691203上市样品69120.300.070.290.310.260.090.350.430.250.060.360.420.120.050.330.450.410.100.300.320.020.880.730.280.041.082.191.931.391.450.360.080.220.300.260.080.340.410.250.070.350.400.150.060.330.450.290.070.230.290.230.070.180.320.230.230.370.430.230.070.350.420.140.060.350.440.050.230.650.010.080.300.810.050.291.000.040.291.000.190.011.020.530.620.610.650.021.130.830.660.320.080.070.450.650.270.040.330.870.180.152.101.891.521.231.011.831.811.471.082.092.832.392.05图谱见附件 11,图 3.2.P.7.30