利拉萘酯的合成工艺及软膏剂的制备.pdf

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1、目录目录第一章概述.3第一节 利拉萘酯的基本物理化学参数.4第二节利拉萘酯的药理学特性.6第三节 药代动力学特性.7第四节 软膏剂.7第二章 利拉萘酯的合成工艺.122.1、合成路线.132.1.1、合成路线的评价的基本原则.132.1.2、选择的合成路线.132.2、工艺过程.142.2.1 取代反映.142.2.2 取代反映.152.2.3 缩合反映.162.2.4 酰化反映.17第三章 设备的选择.18第四章 物料衡算.19第五章 软膏剂的制备.215.1、软膏剂的生产.215.2、软膏剂的处方设计.225.3、软膏剂的工艺流程.22第六章 制剂设备.256.1 软膏剂生产设备.256.

2、1.1 胶体磨.256.1.2 加热罐.266.1.3 配料锅.276.1.4 输送泵.276.1.5 真空均质制膏机.286.2、软膏剂用管生产设备.286.3、软膏剂灌装设备.296.3.1 输管机构.296.3.2 灌装机构.306.3.3 光电对位机构.306.3.4 封口机构.316.3.5 出料机构.31第七章 产出收益衡算.31利拉萘酯的合成工艺及软膏剂的制备说明书利拉萘酯的合成工艺及软膏剂的制备说明书第一章第一章概述概述利拉萘酯是一种新型的第三代硫代氨基甲酸类抗真菌药物，为化学药品三类新品，由日本 Tosoh 公司和 Zenyaku Kogyo 公司共同研制开发的角鲨烯环氧化酶

3、克制剂，于 2023 年 8 月由疗效高,疗效长，而用药次数少,用量少,不良反映小等特点!从而改善了患者的顺应性 Torii 公司初次在日本上市，通过阻碍真菌细胞膜的角鲨烯环氧化反映，阻遏细胞膜构成成分麦角固醇的合成，导致胞内重要物质漏出，从而发挥抗真菌活性。与目前临床上，治疗皮肤真菌感染的药物如托萘酯,克霉唑,咪康唑软膏相比本品具有抗菌活性强,，合用于皮肤真菌感染的局部治疗，对毛发癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属的絮状表皮癣菌特别有效，抗真菌活性和抗菌谱优于联苯苄唑(bifonazo1e)，对红色毛癣菌的克制作用尤为明显。对其他丝状真菌、暗色真菌、双态性真菌也显示出抗真菌作用。合用于治疗头癣、

4、手癣、脚癣、足癣、甲癣、体癣、股癣、花斑癣及念珠菌性外阴阴道炎。其抗真菌活性为托萘酯的 8 倍，拉皮肤癣菌的效果明显优于克霉唑。本品皮肤贮留性高，可在角质层长时间分布，所以只需每日给药 1 次。第一节第一节 利拉萘酯的基本物理化学参数利拉萘酯的基本物理化学参数中文名称：利拉萘酯英文名称：liranaftate化学名称：N-（6 一甲氧基-2-吡啶基）-N-j 甲基硫代甲酸-O-5，6，7，8-四氢-萘酯分子式：C12H20N2O2S分子量：328.43化学结构式：CH3ONNCH3OSCASCAS 号：号：88678-31-3物性数据：1.性状：白色至淡黄色结晶性粉末。2.熔点（C）：98.5

5、99.53.溶解性：在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇和乙醇中微溶，水中几乎不溶。分子结构数据：1、摩尔折射率：95.662、摩尔体积（m3/mol）：264.83、等张比容（90.2K）：724.94、表面张力（dyne/cm）：56.15、极化率（10-24cm3）：37.92计算化学数据：1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无2.氢键供体数量:03.氢键受体数量:44.可旋转化学键数量:45.互变异构体数量:无6.拓扑分子极性表面积66.77.重原子数量:238.表面电荷:09.复杂度:40710.同位素原子数量:011.拟定原子立构中心数量:012.不拟定原子立构中心数量:013.拟定化学键

6、立构中心数量:014.不拟定化学键立构中心数量:015.共价键单元数量:1第二节第二节利拉萘酯的药理学特性利拉萘酯的药理学特性药理学特性本品对孢子菌属中的头癣小孢菌,犬小孢菌,石膏样小孢菌，对毛癣菌属中的须发癣菌,深红 色发癣菌，舍恩莱发癣病，断发癣菌，堇色发癣病,疣状发菌，对表皮癣菌属中的絮状表皮癣菌均有较强的抗菌作用，对暗色孢真菌,双相真菌和其他丝状真菌也有明显抗菌活性，对酵母真菌属中的新型隐球菌及酒精酵母菌也较敏感，有较托萘酯更宽的抗菌谱.但对酵母真菌中的其他菌及金葡球菌,大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌等细菌并无抗菌作用，本品有克制真菌作用，但无杀真菌作用。对深红色发癣菌，利拉萘酯的 MIC90

7、最低，为 0.0390.78ml-1，托西酯的MIC90值为利拉萘酯的 2 倍，联苯苄唑的 MIC90值很高，是利拉萘酯的 64128倍以上；对须发藓菌，利拉萘酯的 MIC90同样是最低，为 0.0780.0156 ml-1，而联苯苄唑的 MIC90浓度很高，是利拉萘酯的 3264 倍以上，利拉萘酯对皮肤丝状菌的 MIC90为 0.0020.156 ml-1。对于感染了须毛癣菌的豚鼠局部皮肤的治疗，其疗效也明显优于托萘酯。毛癣菌属中 6 种菌经多次转移培养后，仅有1 种转变对托萘酯有耐药性，而未发现对利拉萘酯有耐药现象。一般药理实验结果表白：本品对中枢神经系统,自律神经系统,呼吸系统,循环系统

8、,消化系统及其他系统都没有影响!故不良反映出现的也许性很低。毒性实验生殖毒性：一般生殖毒性实验中，SD 大鼠皮下给药，对母体的最大无毒性反映剂量为 20mg/kg，对生殖过程及胎鼠的最大无毒性反映剂量为 100mg/kg。遗传毒性：利拉萘酯致突变实验结果均为阴性。致畸敏感期毒性实验：皮下给药对母体的最大无毒性反映剂量为300mg/kg，对胎鼠的最大无毒性反映剂量为100mg/kg。围产期毒性实验：皮下给药对母体和新生仔鼠的最大无毒性反映剂量为 30mg/kg。第三节第三节 药代动力学特性药代动力学特性本品外用重要通过皮肤吸取，皮肤角质化限度影响其吸取。按 4mgkg-1经皮给药，体内 I ma

9、x 为 2432h，在给药 168h 后，体内已检测不到原药，对雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血药浓度分别为 28.2、44.1、24.9ngmL-1。大鼠经皮给药 4mgkg-1，血液中药物浓度的 t1/2为 213288h；静脉注射1mgkg-1，t1/2为 75.5h。本品吸取后重要与血浆中脂蛋白白蛋白和 -酸性蛋白结合，余者分布于白色脂肪及褐色脂肪中。其代谢重要是脱甲基化及与葡萄糖醛酸结合，通过胆汁排泄，进行肝肠循环，最后大部分通过尿液排出体外。此外其在胎儿中转移性低，但静脉注射14C 利拉萘酯，在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后 1h 后达成最高，为血浆的 10 倍，48h 后则处在检测极

10、限以下。第四节第四节 软膏剂软膏剂一、软膏剂简介：软膏剂（ointments）系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀半固体外用制剂。因药物在基质中分散状态不同，分为溶液型和混悬型。类似于软膏剂但在性质上有区别的有糊剂、凝胶剂、刚性泡沫剂等。基质为软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分，他的性质和质量对软膏剂的性质有很大影响，基质应当具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质；还应具有吸水性，可以吸取伤口分泌物；此外还要易于洗除，不污染衣物。软膏剂在我国创始很早，公元前 2 世纪在灵枢经中即有“涂以豚脂“的记载，汉代张仲景在金匮要略中记载有软

11、膏剂及其制法和使用，所用基质多为植物油，又称油膏剂。随着石油化学工业的迅速发展，广泛采用凡士林、石蜡等到烃类物质作为基质，随着高分子材料的发展，以高分子材料的新型乳剂基质和水溶性基质的品种明显增长，从而制成较为抱负的软膏剂。中国药典 2023 年版二部软膏剂有 48 种，其中乳膏剂占 32 种。与软膏剂密切相关的防护用品、化妆品的发展则更快。新基质的不断出现、药物透皮吸取途径与机理研究、生产工艺的革新、生产与包装自动化限度的不断提高，使软膏剂在医疗保健及劳动防护等方面发挥了更大的作用。近年来，运用皮肤给药方便、可随时终止给药这一特点，通过皮肤给药而达成全身作用的制剂日趋增多。二、软膏剂的特点及

12、基质选择软膏剂具有维持稳定持久的血药浓度、安全可靠、疗效快捷、给药方便、易于推广等特点。是药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，其中用乳剂型基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。软膏中基质作为赋形剂，不仅影响药物的释放度，并且也直接影响了软膏剂的其它理化性状。软膏剂中药物可溶解于基质中，也可分散于基质中，如选择合适的基质，使药物以分子形式溶解于其中一相中，当两相混合药物在基质中分布更均匀，保证了药物剂量与药效，避免由于药物颗粒的存在使软膏局部浓度过高，引起对皮肤的刺激性。因此软膏剂基质的选择至关重要。一般软膏剂应具有如下性质：均匀细腻、

13、具有适当粘稠性，易于涂布、无酸败、无异臭、无变色变硬、无油水分离、无刺激性，过敏性及其他不良反映、用于大面积烧伤应灭菌。抱负的基质应当是：性质稳定，与主药和附加剂不发生配伍变化，长期贮存不变质；无刺激性和过敏性，无生理活性，不妨碍皮肤的正常生理；稠度适宜，润滑,易于涂布；具有吸水性，能吸取伤口分泌物；易洗除，不污染衣服；具有良好的释药性能。各种基质都有各自的优缺陷，很难有一种基质完全符合以上规定。在实际工作中应根据治疗目的与药物性质，混合使用各种基质，调制成抱负的软膏基质。常用的基质可以分为三大类：油脂性基质，涉及烃类如凡士林、石蜡、液体石蜡等；类脂类如羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、二甲基硅油等；油脂类

14、。乳剂型基质，涉及油包水型和水包油型，其常用乳化剂有皂类、脂肪醇硫酸脂钠类、高级脂肪醇及多元醇类聚氧乙烯醚衍生物类等等。水溶性基质常用的为CMC-Na三、合理使用软膏剂的品种多，成分各异，复方类型软膏剂中药物联合使用较其他剂型灵活且局部用药方便安全。但使用前要明确诊断，以免延误病情，对皮肤细菌感染，在使用软膏剂前要了解细菌的类型及软膏中抗菌成分的抗菌谱。对很多皮肤病来说，其是内脏疾病的外在表现，即很多皮肤病变，其主线因素在内脏。例如银屑病、牛皮癣、白癜风、过敏性痒疹、红斑狼疮、内脏癌肿的皮肤表现等，是与细胞分裂异常、致病微生物感染及其产生的毒素、机体代谢紊乱、免疫功能失衡、内分泌紊乱、自由基毒

15、素代谢障碍，甚至与精神、神经系统的病理变化有着间接或直接的关系，不可胡乱盲目用药，从而延误病情。另一方面要熟悉成分，掌握禁忌和不良反映，灵活使用。软膏剂虽为局部用药，但也要考虑成分的透皮吸取和毒性，如氨基糖苷类抗菌药的耳肾毒性、呼吸肌麻痹,喹诺酮类抗菌药引起的未成年动物软骨损害,糖皮质激素引起的停药反映和激素依赖性皮炎,四环素类抗菌药引起的肝肾毒性和牙齿骨骼的发育不良等。特别是用药对象为婴幼儿、哺乳妇、孕妇和/或需要大面积、长期使用软膏剂时，更要考虑到吸取和毒性，权衡利弊，灵活使用。最后要掌握使用方法，增长吸取，减少不良反映。涂抹软膏过程中充足按摩用药部位的皮肤，加快血液循环，加速药物转运，增

16、长吸取；对用于掌部或指（趾）甲的，掌部因角质层和透明层较厚，又缺少毛皮脂腺结构，透皮吸取能力较差，指（趾）甲外用药物更难渗透，应用拔甲或用小锉刀挫薄甲板和角质层，方可起作用；对于规定透皮吸取在体能发挥作用的软膏剂常需要按照定量操作方法进行给药，如临床上使用的硝酸异山梨酯软膏、甲巯咪唑软膏；对于不可避免的需长期使用的软膏剂，如具有糖皮质激素成分的软膏剂当炎症缓解或控制后不能立即停药，应逐渐减少使用量和使用次数，采用递减的方法停药；对具有细胞毒类成分的软膏剂使用时尽量避免接触到正常的皮肤，如喜树碱软膏。肛门疾病涉及肛瘘、肛裂、痔、肛周脓肿、直肠脱垂、直肠息肉、直肠癌等。肛门疾病是临床的常见病，多发

17、病。术后伤口剧烈疼痛及创面迟缓愈合，成为困扰病人的首要症状，并且是一个亟待解决的问题。由于软膏剂具有简便价廉、安全可靠、疗效快捷、易于推广等优点，所以在药物用于肛门术后止痛的治疗中，软膏占了越来越重要的比重，越来越多的软膏剂得到了应用。如复方消炎止痛软膏、抗炎止痛生肌软膏等。四、质量控制外观性状 外观性状是评价基质优劣的重要指标，软膏剂应色泽均匀，质地细腻，具适当粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化，无粗糙感，无酸败、异臭、变色、变硬、油水分离等变质现象。外观性状除以肉眼观测外，还可借助显微镜观测。酸碱度 某些软膏的基质在精制过程中须用酸、碱解决，为避免产生刺激，应检查酸碱度，如 W

18、/O 型乳剂基质规定不大于 8.5,0/W 型乳剂基质不大于 8.3.稳定性 软膏由于贮存时间长，各地区的温度变化大，故应对其稳定性进行考察。常采用以下实验方法进行考察。3.1 耐热耐寒实验 将软膏装入带塞试管中，分别置于恒温箱(3910)、室温(2510)及冰箱(5 士 10)中至少 1 个月，代表不同地区的气温，检查其稠度、酸碱度、色泽、均匀性、霉败等现象以及药物含量的改变等。乳膏剂耐热、耐寒实验分别于 55恒温放置 6 小时与-15恒温放置 24 小时，观测有无液化、粗化、分层等现象。一般 O/W 型基质能耐热，但不耐寒，易发粗。反之，W/O 型基质不耐热，通常于 3840即有油分离出。

19、3.2 离心实验 将软膏样品置于 l0ml 离心管中，离心30min(3000r/min)，观测有无分层现象。较多文献报道中对软膏基质进行质量评估时均以耐热、耐寒实验及离心实验作为评价指标。操作简便易行，为基质稳定性评价提供了较为客观的指标。刺激性研究 软膏剂应用于皮肤或粘膜后，若引起疼痛、红肿等不良反映，即不宜使用，故应进行刺激性实验，可采用皮肤测定法和贴敷实验检测。第五节 利拉萘酯软膏剂简介本品为白色至类白色乳膏，因利拉萘酯原料药在水中的溶解度低，其透皮性较好，故一般将其制备成乳膏剂使用，重要用于治疗头癣、手癣、脚癣、甲癣、体癣和股癣等，每日涂擦 1 次。在临床实验中，1611 例受试者的

20、临床实验安全性评价中不良反映的发生率为 30 例（1.86%）。其中重要为接触性皮炎 17 例（1.06%），瘙痒 4 例（0.25%），发红 3 例（0.19%），红斑、疼痛、刺激感各2 例（0.12%）。此外，发生率小于1%的不良反映有皮炎、自身敏感性皮炎及潮红。在使用时应需要注意以下注意事项：1.禁用于角膜、结膜等部位。2.不慎入眼时，请用大量水冲洗，并立即到医院接受医生检查。3.禁用于明显糜烂部位。4.涂布部位如出现接触性皮炎、瘙痒、发红、红斑、疼痛、刺激感等，应停止用药，并采用适当措施，必要时向医师征询。5.当药品性状发生改变时严禁使用。6.请将此药品放在儿童不能接触的地方。因妊娠期

21、间应用本品的安全性尚不拟定，所以妊娠或准备妊娠的妇女应权衡利弊慎用。哺乳期妇女应用本品的安全性尚不明确。同时，无与其他药物共用的实验和病例，尚不明确。第二章第二章 利拉萘酯的合成工艺利拉萘酯的合成工艺2.1、合成路线药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平高低的尺度。特别是对分子结构复杂，化学合成环节较多的药物，它的工艺路线的选择特别重要。必须探索工艺路线理论和策略，寻找化学合成药物的最佳途径，是它适合于工业生产；同时，还必须认真的考虑经济问题。合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废”治理也随之而异，最后所得产品的质

22、量、收率和成本也有所不同，甚至差别悬殊2.1.1、合成路线的评价的基本原则（1）化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短；（2）需用的原辅料少且易得，并有足够数量的供应；（3）中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎标准规定，最佳是多步反映连续操作；（4）制备条件易于控制，如安全、无毒；（5）设备条件规定不苛刻，如不需耐压容器；（6）“三废”少且易于治理；（7）操作简便，经分离、纯化易达成药用标准；（8）收率最佳、成本最低、经济效益好2.1.2、选择的合成路线利拉萘酯的已知的合成路线有四种，考虑到中试放大到工业化的规模，选择了以下合成路线：ClNClClNOCH3CH3OHNaOH2SO

23、HCl3CH3NH2CuClH3CONNHCH34OClClNaOH56SCH3OS641Cl H3CONHCH3+K2CO3OSNNOCH3利拉萘酯的合成路线2.2、工艺过程2.2.1 取代反映ClNClClNOCH3CH3OHNaOH231、化学反映原理：在碱性条件下，吡啶的的邻对位的亲核取代反映已发生，在甲氧基取代后，发生亲核取代的也许性大大增长，故需要对反映条件严格控制，且反映的温度和浓度不能太高。反映式中甲醇既是溶剂也是反映物，不可以用甲醇钠来代替氢氧化钠。2、工艺过程投甲醇 100L，氢氧化钠30kg 于 500L 配料釜内，搅拌4060min，将溶解好混合溶液泵入反映罐中，加入

24、2，6 一二氯吡啶 60kg，搅拌缓慢升温至回流，保持回流 23h，监测反映完全后，降至室温，加水150L，用乙酸乙酯 100L3 分三次萃取，合并有机相并用饱和食盐水 100L3 分三次洗涤，分去水相，减压蒸去乙酸乙酯，得无色油状物 56kg。收率 96。工艺流程框图如下所示：混碱水乙酸乙酯工艺流程框图工艺流程框图2.2.2 取代反映ClNOCH3H3CONNHCH32,6-二氢吡啶水、乙酸乙酯取代萃取粗产品蒸馏产物CH3NH2CuCl341、化学反映原理：在碱性条件下，甲胺中的氨基，氮富含电子，进攻吡啶上的氯原子，取代后得到产物，甲胺在反映中既是溶剂又是反映物，氯化亚铜做催化剂。2、工艺过

25、程投化合物 356kg、氯化亚铜11.6kg、甲胺溶液(30)185L，于1000L 反映釜内，搅拌，缓慢升温至115 120，保温反映8h。降至室温过滤，用乙酸乙酯 100L3 分三次萃取，合并有机相并用饱和食盐水 100L3 分三次洗涤，有机相减压蒸去乙酸乙酯得褐色油状物 40kg。收率 74。工艺流程框图如下：取代甲胺饱和食盐水过滤萃取洗涤产品化合物 3乙酸乙酯2.2.3 缩合反映SOHClOClClNaOH56S1、化学反映原理：在碱性条件下，酚羟基水解为氧负离子，进攻硫光气，加成消除氯离子，得产物。碱性溶液中氯离子与溶液中的钠离子结合生成氯化钠，在溶液中溶解。2、工艺过程将氢氧化钠

26、6kg 溶于 100L 水配成碱液，加入 5，6，7，8-四氢-2-萘酚 20kg，搅拌溶解并降温至 05。将四氯化碳 200L 投入 1000L 反映器内，搅拌降温至5以下，加入硫光气185kg，0以下滴加四氢萘酚碱液，15h 内滴毕，保持 0左右搅拌 0.5h，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水100L3 分三次洗涤，减压蒸去四氯化碳，得棕红色油状物321kg。无需精制直接用于下步反映。工艺流程框图如下：碱液硫光气混合饱 和 食 盐四氯化碳反映分层洗涤蒸馏四氢萘酚产物工艺流程框图2.2.4 酰化反映CH3OS641Cl H3CONHCH3+K2CO3OSNNOCH31、工艺过程加水 5

27、0L、丙酮 100L、无水碳酸钾 294kg、胺化物 21kg 于 1000L 反映器内，搅拌，1825保温，于0.5h 内加完 321kg 的酯化产物与丙酮 100L 的混合液，滴毕搅拌反映 2h，TLC 检测(展开剂：石油醚)反映结束后，加入约 200L水分散，充足搅拌后过滤，滤饼用 pH=34 的 400L 5060热水(纯化水，盐酸)打浆 1h 后过滤，水洗至中性。干燥得淡黄色粉末 39kg。无水乙醇 200L 脱色精制，冷藏后过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，干燥后得类白色结晶状粉末36.4kg。收率 82。mP9899。(文献 9899)。IR(KBr)：2973，2930，2851，1

28、603，1462，1416，1264，1036，740。1HNMR(CDCl3，ppm)：176(m，4H)，668(d，4H)，686(dd，1H)，378(S，3H)，656762(m，6H)。MS mz：328，181，165，108。所有原料水热水乙醇酰化分散过滤打浆、精制乙醇产物淋洗过滤第三章 设备的选择四台1000L 反映釜数根耐酸碱的管道一台过滤机储液罐若干预混罐若干高位槽若干泵若干第四章 物料衡算在制药工程设计中，当工艺流程示意图拟定之后，即可进行物料衡算。通过物料衡算，可以进一步地分析和研究生产过程，得出生产过程中所涉及的各种物料的数量和组成，从而使设计由定性转入定量。在整个

29、工艺设计中，物料衡算是最先进行的一个计算项目，其结果是后续的能量衡算、设备选型或工艺设计、车间布置设计、管道设计等各单项设计的依据，因此，物料衡算结果的对的与否直接关系到整个工艺设计可靠限度。物料衡算的依据是工艺流程示意图以及为物料衡算收集的有关资料。虽然工艺流程示意图只是定性地给出了物料的来龙去脉，但它决定了应对哪些过程或设备进行物料衡算，以及这些过程或设备所涉及的物料，使之既不漏掉，也不反复。可见，工艺流程示意图对物料衡算起着重要的指导作用。根据物料衡算结果，将工艺流程示意图进一步深化，可绘制出物料流程图。在物料衡算的基础上，可进行能量衡算、设备的选型或工艺设计，以拟定设备的容积、台数。在

30、实际应用中，根据需要，也可对已经投产的一台设备、一套装置、一个车间或整个工厂进行物料衡算，以寻找生产中的薄弱环节，为改善生产、完善管理提供可靠的依据，并可作为判断工程项目是否达成设计规定以及检查原料运用率和三废解决完善限度的一种手段。和重要工艺尺寸，进而可进行车间布置设计和管道设计等项目。物料衡算的理论基础是质量守恒定律，运用该定律可以得出各种过程的物料平衡方程式。在进行物料衡算时,经常会碰到比较复杂的计算。为计算方便,一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的和对象的不同,衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一经划定,即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均

31、为输入项，离开体系的物料均为输出项。(1)明确衡算目的，如通过物料衡算拟定生产能力、纯度、收率等数据。(2)明确衡算对象，划定衡算范围，绘出物料衡算示意图，并在图上标注与物料衡算有关的已知和未知的数据。(3)对于有化学反映的体系，应写出化学反映方程式(涉及主、副反映)，以拟定反映前后的物料组成及各组分之间的摩尔比。(4)收集与物料衡算有关的计算数据，涉及生产规模和年生产日；原辅材料、中间体及产品的规格；有关的定额和消耗指标，如产品单耗、配料比、回收率、转化率、选择性、收率等；有关的物理化学常数，如密度、蒸气压、相平衡常数等。(5)选定衡算基准。(6)列出物料平衡方程式，进行物料衡算。(7)编制

32、物料平衡表。物料衡算表物料名称原料（一批）用量产物物料名 数量称甲醇（L)100氢氧化钠（kg)362，6一二氯吡啶(kg)60乙酸乙酯（L)600饱和食盐水（kg）600氯化亚铜（kg）11.6甲胺30%（L)1855,6,7,8-四氢-2-萘20酚(kg)四氯化碳（L)200硫光气（kg）18.5丙酮（L）100无水碳酸钾（kg）29.4无水乙醇（L）1000第五章 软膏剂的制备5.1、软膏剂的生产2023 年版中国药典中制剂通则对软膏剂作下列有关规定。1）软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、淀粉甘油、羧甲基纤维素钠和蔗糖脂肪

33、酸酯等。2）供制软膏剂的固体药物，除在某一组分中溶解或共熔者外，应预先用适宜的方法制成细粉。3）软膏剂应均匀、细腻，涂于皮肤上应无刺激性，并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上。4）软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬、油水分离等变质现象。5）软膏剂必要时可加入透皮吸取促进剂、表面活性剂、乳化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧剂。6）软膏剂当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。利拉萘36.4kg酯7）软膏剂所用的内包装材料，不应与药物或基质发生理化作用。8）除另有规定外，软膏剂应遮光密闭贮存。5.2、软膏剂的处方设计利拉萘酯的处方为：（1000 支软膏剂的量）物料名称利拉萘酯十八醇白凡士林液状石蜡十二烷基

34、磺酸钠甘油羟苯乙酯水加至5.3、软膏剂的工艺流程软膏剂的制备流程如下图：用量200g1000g1000g600g100g500g20g10000g原 料基 质称量、配制预解决内包材灌 封缓 冲外包材外包装检查入库软膏剂制备工艺流程图注：虚线框内代表 30 万级或以上洁净生产区域物料：工序：检查：入库：软膏剂配制：软膏剂配制：（1）生产前准备 检查操作间、工具、容器、设备等是否有清场合格标志，并核对是否在有效期内。否则按清场标准程序进行清场并经 QA 人员检查合格后，填写清场合格证，方可进入下一步操作；根据规定选择适宜软膏剂配制设备，设备要有“合格”标牌，“已清洁”标牌，并对设备状况进行检查，确

35、证设备正常，方可使用；检查水、电供应正常，启动纯化水阀放水 10 分钟；检查配制容器、用品是否清洁干燥，必要时用 75%乙醇溶液对乳化罐、油相罐、配制容器、用品进行消毒；根据生产指令填写领料单，从备料称量间领取原、辅料，并核对品名、批号、规格、数量、质量无误后，进行下一步操作；操作前检查加热、搅拌、真空是否正常，关闭油相罐、乳化罐底部阀门，打开真空泵冷却水阀门；挂本次运营状态标志，进入配制操作。（2）配制操作 配制油相加入油相基质，控制温度在 70。待油相开始熔化时，开动搅拌至完全熔化；配制水相将水相基质投入处方量的纯化水中，加热搅拌，使溶解完全；根据药物的性质，在配制水相、油相时或乳化操作中

36、加入药物；乳化保持上述油相、水相的温度，将油相、水相通过带过滤网的管路压入乳化锅中，启动搅拌器、真空泵、加热装置。乳化完全后，降温，停止搅拌，真空静置；静置将乳膏静置 24 小时后，称重，送至灌封工序。软膏剂灌封：软膏剂灌封：（1）生产前准备 检查操作间、工具、容器、设备等是否有清场合格标志，并核对是否在有效期内。否则按清场标准程序进行清场并经 QA 人员检查合格后，填写清场合格证，方可进入下一步操作；根据规定选择适宜软膏剂灌封设备，设备要有“合格”标牌，“已清洁”标牌，并对设备状况进行检查，确证设备正常，方可使用；检查水、电、气供应正常；检查储油箱的液位不超过视镜的 2/3，润滑油涂抹阀杆和

37、导轴；用 75%乙醇溶液对贮料罐、喷头、活塞、连接管等进行消毒后按从下到上的顺序安装，安装计量泵时方向要准确、扭紧，紧固螺母时用力要适宜；检查抛管机械手是否安装到位；手动调试二至三圈，保证安装、调试到位；检查铝管，表面应平滑光洁，内容清楚完整，光标位置对的，铝管内无异物，管帽与管嘴配合；检查合格后装机；装上批号板，点动灌封机，观测灌封机运转是否正常；检查密封性、光标位置和批号；按生产指令称取物料，复核各物料的品名、规格、数量；挂本次运营状态标志，进入操作。（2）灌封操作 操作人员戴好口罩和一次性手套；加料将料液加满贮料罐，盖上盖子，生产中当贮料罐内料液局限性贮料灌总容积的 1/3 时，必须进行

38、加料；灌封操作启动灌封机总电源开关；设定每小时产量、是否注药等参数，按“送管”开始进空管，通过点动设定装量合格并确认设备无异常后，正常开机；每隔 10 分钟检查一次密封口、批号、装量。软膏剂包装：软膏剂包装：按本品包装规格规定包装，并放入 1 张说明书，盖上盒盖，贴封口签。按包装指令规定的包装规格进行装箱，装满后，放入待验区。检查、入库：检查、入库：经抽检合格后,发放填写合格证（品名、批号、规格、检查人、检查日期及包装人）,放入一张合格证，用胶带封箱。再用打包机打包,成品包装应坚挺，美观整洁。入库。第六章 制剂设备6.1 软膏剂生产设备6.1.1 胶体磨胶体磨分立式、卧式两种规格。其主机部份由

39、壳体、定子、转子、调节机构、冷却机构、电机等组成。其重要零件均采用不锈钢制造，耐腐蚀，无毒。使用单位可依不同物料特性，生产效率，不同用途，选用不同规格型号的胶体磨，使之达成良好的效果。卧式胶体磨高度低，立式高。卧式要考虑设计轴向定位，以防电动机轴轴向穿动碰齿，最佳是电机前端盖轴承，由于这样设计电机转子和轴的轴向热膨胀会以电机前轴承键向电机后轴承方向移动，以减小对磨头间隙的影响。立式胶体磨因电机垂直安装，电机转子自重会使电机轴不会发生轴向穿动，因此可以不考虑轴向定位。卧式胶体磨因水平安装如出料口向上应在出料口下方设立放料阀以便长时停机把胶体磨内物料放尽，防污盘设计要考虑污料自重回流，立式不用。两

40、种胶体磨传动效率接近比分体式高。胶体磨的工作原理：胶体磨是由电动机通过皮带传动带动转齿（或称为转子）与相配的定齿（或称为定子）作相对的高速旋转，其中一个高速旋转，另一个静止，被加工物料通过自身的重量或外部压力（可由泵产生）加压产生向下的螺旋冲击力，透过定、转齿之间的间隙（间隙可调）时受到强大的剪切力、摩擦力、高频振动、高速旋涡等物理作用，使物料被有效地乳化、分散、均质和粉碎，达成物料超细粉碎及乳化的效果。加工物料中绝不允许混有石英砂、碎玻璃、金属屑等硬物质，严禁进入胶体磨加工生产。启动、关闭及开机清洗前、后胶体磨机体内一定要留有水或液态物料，严禁空转与逆转。否则，操作失当会严重损坏硬质机械组件

41、或静磨盘、动磨盘或发生泄漏烧毁电机等故障。相对于压力式均质机，胶体磨一方面是一种离心式设备，它的优点是结构简朴，设备保养维护方便，合用于较高粘度物料以及较大颗粒的物料。它的重要缺陷也是由其结构决定的。一方面，由于作离心运动，其流量是不恒定的，对于不同粘性的物料其流量变化很大。举例来说，同样的设备，在解决粘稠的漆类物料和稀薄的乳类流体时，流量可相差 10 倍以上；另一方面，由于转定子和物料间高速摩擦，故易产生较大的热量，使被解决物料变性；第三，表面较易磨损，而磨损后，细化效果会显著下降。6.1.2 加热罐油性基质在低温时常处在半固体状态，与重要混合前需加热减少其粘稠度，通常多采用蛇管蒸汽加热器加

42、热。在蛇管加热器中央有一个浆式搅拌器，低粘稠基质被加热后多使用真空管将其从加热罐底部吸出，再进行下一步解决。输送物料的管线也许安装适宜的加热保温设备，以避免粘稠性基质凝固后导致管道阻。对于稠度较好的物料在配料前也要使用加热罐加热与预混匀。一般采用夹套加热器内装框式搅拌器。大多数是从顶部进料，底部出料。对于真空吸料式的加热罐，则必须是封闭的罐盖，并带有灯孔和视镜。采用高位槽加料时，一般将罐盖做成半开的，即半边能启动、另一半固定在罐体上，同时规定有相应的防尘及防止异物调入罐内的装置。6.1.3 配料锅为了保证基质充足熔融和充足混合，一般需加热、保温和搅拌，所用的基质配料设备称为配料锅，锅体由搪玻璃

43、材料、不锈钢材料制成。在锅体和锅盖之间装有密封圈。其搅拌系统由电机、减速器、搅拌器组成。配料锅的夹套可以采用热水或者蒸汽加热。使用热水时，根据对流原理。排水阀安装在上部，进水阀安装在下部，此外夹套的较高位置安装有放气阀，防止顶部放气而减少传热效果。在搅拌轴穿过锅盖的部位安装有机械密封，除维持密封锅内真空或压力外，还防止药物被传动系统的润滑油污染。真空阀用来接通真空系统，重要为了锅内物料的引进和排出。使用真空加料时。可有效防止芳香族原料向大气中散发；使用真空排料时。需将接管伸入到设备底部。也可以采用泵从底部向罐内送料或者排料。在配制膏剂时，锅内壁规定光滑。搅拌桨选用框架式，其形状要尽量接近内壁，

44、间隙尽也许的小，必要时安装聚四氟乙烯刮板，从而保证内壁黏附的物料刮干净。6.1.4 输送泵对于含粘度大的基质、固体含量高的软膏及搅拌质量较高的样品，需使用循环泵携带物料做锅外循环，帮助物料在锅内上下翻动。常用胶体输送泵、不锈钢齿轮泵。6.1.5 真空均质制膏机真空均质乳化机是集混合、分散、均质、乳化及吸粉多功能于一体的成套系统，带有电控系统，也可配合外围油、水相罐，真空，加热/冷却系统等使用。是生产药用软膏、高档膏霜、乳液等的专用设备。物料通过乳化锅内上部的中心搅拌、聚四氟乙烯刮板始终迎合搅拌锅形体，扫净挂壁粘料，使被刮取的物料不断产生新界面，再通过叶片与回转叶片的剪断、压缩、折叠，使其搅拌、

45、混合而向下流往锅体下方的均质机处，物料再通过高速旋转的切割轮与固定的切割套之间所产生的强力的剪断、冲击、乱流等过程，物料在剪切缝中被切割，迅速破碎成 200nm-2um 的微粒，由于乳化罐内处在真空状态，物料在搅拌过程中产生的气泡被及时抽走。采用抽真空的方式，使所生产的制品在搅拌过程中不再混入气泡，从而保证可制造出富有光泽、细腻及延展性良好的优质产品。在高粘性乳化物、特别是膏霜、软膏、乳剂类产品的制造工艺中，通常最成问题的是分散相的粒径大和搅拌时把空气混入制品中，粒径过大导致乳状物不稳定，缺少光泽；制品中混入空气则会使制品气泡化、细菌污染、易氧化及外观不光滑。针对两大问题，ZJR 系列真空均质

46、乳化机组，由均质搅拌器、中心叶片搅拌、刮壁搅拌各自具有的特点相辅相成，组合成最佳的搅拌方式，以达成完美混合制品。6.2、软膏剂用管生产设备配制成的软膏剂需装罐到铝管、铝锡管或塑料管内。软管材料与软膏基质不能发生理化反映，不能经挤压后有回吸现象，管内壁规定干净清洁，管壁规定不透气，管外壁能容易涂上色彩鲜艳的图案和商标，并且不易脱落。常用软管有内壁涂膜铝管、复合材料管、塑料管等。对软管严格规定：软管材料与软膏基质不能发生理化作用，不能经挤压后有回吸现象，管内壁规定干净清洁，管壁规定不透气，管外壁能容易涂上色彩鲜艳的图案和商标，并且不易脱落。常用软管有内壁涂膜铝管、塑料管和复合材料管。过去的铅锡管已

47、淘汰。内壁涂膜铝管是用高纯度铝制成。有较好强度、又容易挤压、不回吸等优点。管内壁选用 SO1 环氧酚醛型药用管内壁涂料，无毒、无味，采用二次喷涂工艺，经干燥、固化，形成防腐膜。塑料管价格便宜，耐腐蚀性好，但管壁有透气性，管内软膏的水分和芳香族物质不能长期保存，外壁印刷困难，容易脱落，管壁挤压后有回吸作用，影响软膏剂的质量，故应采用优质塑料管。复合材料管是针对塑料管所存在的缺陷，由经改善过的新型材料制成。管壁由七层材料组成：最里层聚乙烯塑料、胶水、很薄的铝箔、胶水，印好图案的纸、胶水、透明的塑料。复合材料管耐腐蚀、强度较好，透气性很低，又可印上色彩鲜艳、不易脱落的商标图案，回吸性也小的较抱负的软

48、管。目前复合材料管成本价格尚较高，多用于产品附加值高的产品。6.3、软膏剂灌装设备软膏剂自动灌装机重要涉及输管、灌装、封底等重要功能。6.3.1 输管机构由操作人员将空管放入两侧空管输送道，可根据空管长度调节其宽度。空管在输送道的斜面下滑，通过翻身器连杆和摆杆，推动翻身器翻转900，空管以管尾朝上的方向被滑入管座。管座链轨道上装有翻身器撞板，可调节距离，以保证空管从翻身器上对的地滑入管座。空管滑入管座，高低不一致，中心不吻合。此时，压管机构工作，将空管插紧到管座，每只管座壁上有几块夹片和夹紧弹簧圈，将空管夹紧，固定在管座中心。6.3.2 灌装机构该机构保证膏体能定量装入空管。灌装机构由升高头、

49、释放环和探管装置、泵阀控制机构、活塞泵、吹气泵、料斗 6 部分来完毕。升高头将管座在灌装位置上托起，升高头两边嵌有永久磁铁，吸住管座，保证升高动作稳定。空管随管座上升，管尾套人喷嘴，同时抬起释放环。释放环和探管装置是防止没有管子时，膏体喷出污染机器。有空管在管座时，管子随管座升高，推高释放环约 5mm，通过孔轴，压下释放环制动杆，滚轮将滚轮轨压下，与制动杆相勾住，带动泵的冲程臂动作，由连杆带动活塞杆往前运动，挤压软膏实现灌装。管座上无空管时，管座升高，释放环不动作，滚轮轨不与制动杆相勾，不能带动泵冲程臂动作，故不能灌装。6.3.3 光电对位机构光电对位装置的作用是使软膏管在封尾前，管外壁的商标

50、图案都排列成同一个方向。该装置重要由步进电机和光电管完毕。空管放人空管输送道经翻身器插人管座时，每支管子商标图案无方向性。在轧尾前应使其方向排列一致，使产品的外观质量提高。步进电机又称脉冲电机，将电脉冲信号转换成角位移的电磁机械运动，其转子的转动角度与输入的电脉冲数成正比。转动方向取决于加入脉冲的顺序。步进电机可以在数字系统中作为数字转角位移的转换元件，也可以直接带动机械负载产生一定的转角。本机就是使其直接带动管座转动一定角度。6.3.4 封口机构依据软管材质，有对塑料管的加热压纹封尾和对金属管的折叠式封尾。折叠式封口机构，在封口机架上配有三套平口刀站、二套折叠刀站。6.3.5 出料机构封尾后