环境毒理学(董国日)04-3环境化学物毒作用影响因素.ppt

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1、第四章第四章 环境污染物的毒作用环境污染物的毒作用及其影响因素及其影响因素 第一节 环境污染物的毒作用 第二节 毒作用的分子机理 第三节 影响毒作用的因素第三节第三节 影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素一、环境化学物的结构与性质一、环境化学物的结构与性质二、机体（宿主）状况二、机体（宿主）状况三、接触条件三、接触条件四、环境因素四、环境因素返回本章目录一、环境化学物的结构与性质一、环境化学物的结构与性质 （一）结构与毒性（一）结构与毒性 研究外源化学物的结构与毒性之间的关系，有助于通过比较来预测新化合物的生物活性、作用机理和安全限量范围。如同系物的碳原子数、烃基、分子饱和度、卤素取代、羟基、

2、酸基和酯基、胺基、构型及有机磷化合物结构与毒性。（二）物理性质与毒性（二）物理性质与毒性 环境化学物的物理性质如分子量、熔点、折射率等对其毒性均有影响，其中主要有以下几点:1.脂水分配系数 即化合物在脂（油）相和水相的溶解达到平衡时的平衡常数，称为脂（油）水分配系数。2.电离度 3.挥发度和蒸汽压 4.分散度 5.纯度 毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较溶解度较As2O3小小3万倍，其毒性亦小。万倍，其毒性亦小。影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中影响毒性作用部位：如刺激性气体

3、中在水中易溶解的氟化氢易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起则可深入至肺泡，引起肺水肿。肺水肿。脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。1.脂水分配系数2.电离度电离度愈低。非离子型比例越高，越易电离度愈低。非离子型比例越高，越易被吸收而发挥毒效应被吸收而发挥毒效应反之，离子型比例越高，较难吸收而易反之，离子型比例越高，较难吸收而易随尿液排出随尿液排出3 3、挥发度和蒸汽压、挥发度和蒸汽压 有有些些有有机机溶溶剂剂的的LD50值值相相似似，即即其其绝

4、绝对对毒毒性性相相当当，但但由由于于其其各各自自的的挥挥发发度度不不同同，所所以以实实际际毒毒性性可可以以相相差差较较大大。如如苯苯与与苯苯乙乙烯烯的的LC50值值均均为为45mgL，即即其其绝绝对对毒毒性性相相同同。但但苯苯很很易易挥挥发发，而而苯苯乙乙烯烯的的挥挥发发度度仅仅及及苯苯的的111，所所以以苯苯乙乙烯烯形形成成空空气气中中高高浓浓度度就就较较困困难难，实实际际上上比比苯苯的的危危害害性性为为低低。在在慢慢性性毒毒性性试试验验时时，用用喂喂饲饲法法染染毒毒应应注注意意毒毒物物的的挥挥发发性性，毒毒物物加加入入饲饲料料中中可可因因挥挥发发而而减减低剂量。低剂量。4 4、分散度、分散

5、度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于大于10m颗粒在上呼吸道被阻，颗粒在上呼吸道被阻，5m以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部，小于小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出，小于小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度

6、，从而可影响毒性。解度，从而可影响毒性。5、纯度、纯度 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。例:除草剂除草剂2,4,5-2,4,5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯中夹杂有相当量的四氯二苯-对位对位-二恶烷二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急，此种杂质毒性非常大，急性经口性经口LDLD5050(雌大鼠雌大

7、鼠)仅为仅为2,4,5-T2,4,5-T的雌大鼠经的雌大鼠经口口LDLD5050的的400400万分之一。因此，即使万分之一。因此，即使2,4,5-T2,4,5-T中中杂质含量很低杂质含量很低(低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg)，仍影响其毒，仍影响其毒性。性。2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所致。本身所致。二、机体（宿主）状况二、机体（宿主）状况(一)种属和个体差异(二)性别与激素(三)年龄(四)营养与健康(五)生物节律 机体对环境化学物的感受性和耐受性，与其种属、年龄、性别、营养和健康状

8、况等有关。(一)种属和个体差异(二)性别与激素(三)年龄(四)营养与健康(五)生物节律不同种属的动物和同种动不同种属的动物和同种动物中的不同个体之间对同物中的不同个体之间对同一毒物的感受性有差异，一毒物的感受性有差异，其原因主要是由于毒物在其原因主要是由于毒物在体内的代谢差异（如代谢体内的代谢差异（如代谢酶）所致。酶）所致。物种间遗传学差异：物种间遗传学差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7 7叶，叶，兔兔5 5叶，大

9、鼠叶，大鼠6 6叶，小鼠叶，小鼠4 4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为色体的数目狗为7878条，兔条，兔4444条，大鼠条，大鼠4242条，小鼠条，小鼠4040条，条，人人4646条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1 1，则小鼠为，则小鼠为2020，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量

10、的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。解释人比小鼠对毒物更敏感。代谢的差异：代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量量的的差差异异意意味味着着占占优优势势的的代代谢谢途途径径不不同同，可可导导致致毒毒性性反反应应的的不不同同。如如小小鼠鼠每每克克肝肝脏脏的的细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶活活性性为为141141活活性性单单位位，大大鼠鼠为为8484，兔兔为为2222。苯苯胺胺在在猪猪、狗狗体体内内转转化化为为毒毒性性较较强强的的邻邻氨氨基基苯苯酚酚，而

11、而在在兔兔体体内内则则生生成成毒毒性性较较低低的的对对氨氨基基苯苯酚酚；萘萘胺胺在在人人体体内内经经N N羟羟化化可可诱诱发发膀膀胱胱癌癌，而而豚豚鼠鼠肝肝脏脏内内不不能能将将其其N-N-羟羟化化，因因而而不不诱诱发发肿肿瘤。瘤。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。物种间遗传学差异：物种间遗传学差异：(一)种属和个体差异(二)性别与激素(三)年龄(四)营养与健康(五)生物节律性别对

12、化学物毒性的影性别对化学物毒性的影响主要见于成年动物。响主要见于成年动物。一般来说雌、雄两性动一般来说雌、雄两性动物对毒物的感受性相似。物对毒物的感受性相似。但是对一部分类型的化但是对一部分类型的化合物则出现性别差异，合物则出现性别差异，特别是大鼠。特别是大鼠。(一)种属和个体差异(二)性别与激素(三)年龄(四)营养与健康(五)生物节律新生和幼年动物通常对毒物新生和幼年动物通常对毒物较成年动物敏感，约敏感较成年动物敏感，约敏感1.510倍。动物发育的不同阶倍。动物发育的不同阶段，某些组织器官和酶系等段，某些组织器官和酶系等的发育并不相同。新生动物的发育并不相同。新生动物中枢神经系统（中枢神经系

13、统（CNS）发育）发育还不完全，故对还不完全，故对CNS的兴奋的兴奋剂敏感性较差，而对抑制剂剂敏感性较差，而对抑制剂则较敏感。则较敏感。(一)种属和个体差异(二)性别与激素(三)年龄(四)营养与健康(五)生物节律营养不足或失调将影响化营养不足或失调将影响化学物的毒性作用。蛋白质学物的毒性作用。蛋白质缺乏将引起酶蛋白合成减缺乏将引起酶蛋白合成减少及酶活性降低，使毒物少及酶活性降低，使毒物代谢减慢，机体对多数毒代谢减慢，机体对多数毒物的解毒能力降低，毒物物的解毒能力降低，毒物毒性增加。毒性增加。(一)种属和个体差异(二)性别与激素(三)年龄(四)营养与健康(五)生物节律生物节律即生物钟是生命生物节

14、律即生物钟是生命进化过程中长期历史形成进化过程中长期历史形成的基本特征，故化学物的的基本特征，故化学物的毒性与其进入机体发挥作毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。用的时间有关。季节或昼夜节律季节或昼夜节律 表表 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律种属试 剂给药时间毒作用表现小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间最长 2:00 Am 睡眠时间最短人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间短大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长 秋 季 睡眠时间最短（二）溶剂（一）接触途径（三）毒物浓度与容积（四）交叉接触三、接触条件三、接触条

15、件（一）接触途径（一）接触途径 接触化学物的途径不同，则吸收、分布、接触化学物的途径不同，则吸收、分布、首先到达的组织器官不同，对其代谢转首先到达的组织器官不同，对其代谢转化、毒性反应的性质和程度也有影响。化、毒性反应的性质和程度也有影响。各种接触途径中以静脉注射吸收最快，各种接触途径中以静脉注射吸收最快，其它途径的吸收速度一般依次为：呼吸其它途径的吸收速度一般依次为：呼吸道道腹腔注射腹腔注射肌内注射肌内注射经口经口经皮。吸经皮。吸入接触与静脉注射的吸收速率相近。入接触与静脉注射的吸收速率相近。染毒时往往要将毒物用溶剂溶解或稀释，染毒时往往要将毒物用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。有的溶剂和

16、助溶剂有时还要用助溶剂。有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。可改变化合物的理化性质和生物活性。因此，选用的溶剂和助溶剂应是无毒的、因此，选用的溶剂和助溶剂应是无毒的、与受试毒物无反应、且制成的溶液应稳与受试毒物无反应、且制成的溶液应稳定。定。（二）溶剂 一般在同等剂量情况下，浓一般在同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。溶液较稀溶液毒作用强。（三）毒物浓度与容积 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物经止气态毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物经皮涂布接触时，应将涂布处密封起来，以防皮涂布接触时，应将涂布处密封起来，以

17、防其蒸气经呼吸道吸收或动物舔食涂布部位引其蒸气经呼吸道吸收或动物舔食涂布部位引起经消化道吸收。起经消化道吸收。（四）交叉接触四、环境因素四、环境因素 许多环境因素可影响环境化学物的毒性作许多环境因素可影响环境化学物的毒性作用，如气温、气压、昼夜或季节节律及其它物用，如气温、气压、昼夜或季节节律及其它物理因素（如噪声）、化学因素（联合作用）等。理因素（如噪声）、化学因素（联合作用）等。返回总目录返回总目录返回本章目录1 1、气温、气温 58种种化化合合物物在在不不同同环环境境温温度度(8、26和和36)下下对对于大鼠于大鼠LD50的影响的影响:55种种化化合合物物在在36高高温温环环境境下下毒毒

18、性性最最大大，26环环境境下下毒毒性性最最小小；引引起起代代谢谢增增高高的的毒毒物物如如五五氯氯酚酚，2,4-二二硝硝基基酚酚在在8毒毒性性最最低低;引引起起体体温温下下降降的的毒毒物物如如氯氯丙丙嗪在嗪在8时毒性最高。时毒性最高。高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。于皮肤表面而延长接触时间。3 3、气压：、气压：氯在常压下只有单纯窒息作用，高压下有麻醉作用；2 2、气湿、气湿