药理学45-抗结核病药及抗麻风病药(8版)课件.ppt

《药理学45-抗结核病药及抗麻风病药(8版)课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学45-抗结核病药及抗麻风病药(8版)课件.ppt（36页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第四十五章第四十五章抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药12000年我国结核病的流行病学调查年我国结核病的流行病学调查结核菌感染者约有结核菌感染者约有5.5亿，死亡率亿，死亡率13万人万人/每年每年活动性肺结核约活动性肺结核约500万，痰涂片阳性约万，痰涂片阳性约150万人，万人，新发肺结核约新发肺结核约145万万/每年。每年。耐药肺结核约耐药肺结核约42万，初始耐药率为万，初始耐药率为18.6%，获，获得性耐药率为得性耐药率为46.5%，耐多药率高达，耐多药率高达10.7%2002年全国年全国85万人感染万人感染HIV，估计，估计2010年这个年这个数字将达到数字将达到1000万。万

2、。TB/HIV 双重感染病人中估双重感染病人中估计一半病人最终发展为活动性结核。计一半病人最终发展为活动性结核。2第一节第一节 抗结核病药抗结核病药l结核病是由结核病是由结核杆菌结核杆菌感染引起的慢性传染病。可感染引起的慢性传染病。可侵入人体全身器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结侵入人体全身器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病和核病。结核病又称为痨病和白色瘟疫白色瘟疫，l常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。系统表现。鲁迅鲁迅肖邦肖邦 费费文文丽丽3异烟肼异烟肼利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇链霉素链霉素吡嗪酰胺吡嗪酰胺一线药一线

3、药二线药二线药对氨基水杨酸对氨基水杨酸乙硫异烟胺乙硫异烟胺卷曲霉素卷曲霉素环丝氨酸环丝氨酸疗效高疗效高不良反应较少不良反应较少疗效较差疗效较差毒性较大毒性较大临床验证不足临床验证不足4理想的抗结核药理想的抗结核药l杀菌效果好，既能杀灭细胞外，也能杀灭细胞内杀菌效果好，既能杀灭细胞外，也能杀灭细胞内的结核杆菌；的结核杆菌；l不易产生耐药性；副作用小，病人容易耐受，能不易产生耐药性；副作用小，病人容易耐受，能坚持长期用药；坚持长期用药；l 服用方便，价格便宜，货源充足。服用方便，价格便宜，货源充足。l在目前使用的药物中，在目前使用的药物中，利福平、异烟肼利福平、异烟肼是比较理想是比较理想的抗结核药

4、，对细胞内外的结核菌均有杀灭作用，的抗结核药，对细胞内外的结核菌均有杀灭作用，称为全杀菌药，且副作用小，但长期应用也易产生称为全杀菌药，且副作用小，但长期应用也易产生耐药性，需与其他抗结核药物联合应用。耐药性，需与其他抗结核药物联合应用。6对生长旺盛的对生长旺盛的活动期结核杆菌活动期结核杆菌有强大的杀灭作用。有强大的杀灭作用。特点特点:1.穿透力强，能进入细胞内，纤维化或干酪样病灶，穿透力强，能进入细胞内，纤维化或干酪样病灶，脑脊液中。对细胞内结核菌有效。脑脊液中。对细胞内结核菌有效。2.对结核杆菌有高度选择性，而对其他细菌无作用。对结核杆菌有高度选择性，而对其他细菌无作用。3.对结核杆菌作用

5、强，对静止期抑制、繁殖期杀灭。对结核杆菌作用强，对静止期抑制、繁殖期杀灭。4.为治疗肺内、肺外各型活动性结核病的首选药。为治疗肺内、肺外各型活动性结核病的首选药。5.毒性小，病人易耐受。使用方便，价格低廉。毒性小，病人易耐受。使用方便，价格低廉。首选首选【抗菌作用】【抗菌作用】异烟肼（异烟肼（isoniazid,INH，雷米封），雷米封）7【体内过程】【体内过程】口服或注射均易吸收，并迅速分布于全身体液口服或注射均易吸收，并迅速分布于全身体液和细胞液中。大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰和细胞液中。大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸，少部分以原型从尿中排出。异烟肼和异烟酸，少部分以原

6、型从尿中排出。肝内肝内乙酰化速率乙酰化速率在人群中可分为两类。分在人群中可分为两类。分快和快和慢代谢型慢代谢型，前者血浓度比后者低，前者血浓度比后者低2-5倍，前者倍，前者t1/2平均平均70min，后者，后者t1/2 3h。我国人群快代谢型我国人群快代谢型50，慢型，慢型26，中间型，中间型24。8【临床应用】【临床应用】l各种类型的各种类型的结核病结核病首选首选l单用单用预防给药或早期轻症结核预防给药或早期轻症结核l联用联用结核病规范化治疗结核病规范化治疗粟粒性结核粟粒性结核和和结核性脑膜炎结核性脑膜炎应加大剂量，应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。延长疗程，必要时注射给药。10【不良反

7、应】【不良反应】1.CNS功能障碍：功能障碍：偶有失眠、头昏、精神兴奋，神经偶有失眠、头昏、精神兴奋，神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。周围神经炎：周围神经炎：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等。肌萎缩等。原因：异烟肼结构与原因：异烟肼结构与B6相似，与相似，与B6竞争性同一酶系或使竞争性同一酶系或使B6排排泄泄，GABA减少。减少。2.肝毒性：肝毒性：可致暂时性转氨酶可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死，、黄疸、肝小叶坏死，定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤

8、应注意。意。3.其他：皮疹、胃肠道反应、粒细胞减少等其他：皮疹、胃肠道反应、粒细胞减少等11【抗菌作用抗菌作用】1.抗结核特点：抗结核特点：1)有强大的抗结核杆菌作用，静止期与繁殖期有效。能增有强大的抗结核杆菌作用，静止期与繁殖期有效。能增强链，异的抗菌活性。强链，异的抗菌活性。2)穿透力强，可进入脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液中。穿透力强，可进入脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液中。对细胞内外结核菌均有作用。对细胞内外结核菌均有作用。3)抗结核作用与异烟肼相当。抗结核作用与异烟肼相当。2.对对G+菌菌（耐药金葡、脑膜炎球菌）作用强。对（耐药金葡、脑膜炎球菌）作用强。对G菌菌如如大肠、变形、流感、

9、绿脓、伤寒杆菌等有抑制作用。大肠、变形、流感、绿脓、伤寒杆菌等有抑制作用。3.对对麻风杆菌麻风杆菌有强大抑制与杀灭作用。有强大抑制与杀灭作用。4.高浓度对某些高浓度对某些病毒、沙眼衣原体病毒、沙眼衣原体也有抑制作用。也有抑制作用。利福平利福平(rifampicin，RFP)13 体内过程体内过程 POPO易易吸吸收收，食食物物及及PASPAS可可减减少少吸吸收收。个个体体差差异异大大，t t1/2 1/2 4h4h，维维持持8-12h8-12h。主主要要经经肝肝代代谢谢，胆胆汁汁排排泄泄，胆胆汁汁中中浓浓度度高高。代代谢谢物物可可使使尿尿、粪粪、唾唾液液、汗汗液液呈呈橘橘红红色色，应应告告知知

10、病病人人。有有诱诱导导肝肝药酶作用。药酶作用。15 临床应用临床应用 1.1.治疗各型结核病及重症患者治疗各型结核病及重症患者(合用合用).).2.2.用用于于耐耐药药金金葡葡菌菌感感染染，其其他他敏敏感感菌菌感感染染，如如胆道感染。胆道感染。3.3.治疗麻风病。治疗麻风病。4.4.局部用于沙眼、急性结膜炎治疗。局部用于沙眼、急性结膜炎治疗。161.1.对对繁繁殖殖期期结结核核菌菌有有效效强强抑抑制制作作用用，对对SMSM、INHINH有耐药者仍有效。有耐药者仍有效。2.2.单用可产生耐药，但单用可产生耐药，但产生耐药性较慢产生耐药性较慢3.3.与其他药合用治疗各型结核病。与其他药合用治疗各型

11、结核病。作作用用机机制制：与与二二价价金金属属离离子子如如M M2 2+络络合合，阻阻止止亚亚精胺与精胺与M M2 2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNARNA合成合成乙胺丁醇乙胺丁醇(ethambutal)18 不良反应不良反应 发生率低发生率低1.1.球球后后神神经经炎炎(弱弱视视，色色盲盲，视视野野缩缩小小)为为严严重重毒毒性性反反应应，与与剂剂量量、疗疗程程有有关关(2-6(2-6个个月月)。可可用用大大剂量剂量B B6 6，可能恢复。，可能恢复。2.2.偶见过敏反应，高尿酸血症。偶见过敏反应，高尿酸血症。19l抗结核作用仅次于异烟肼和利福平抗结核作用仅次于异烟肼和利福平，穿透力弱，穿

12、透力弱，不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易透过血脑屏障和细胞膜，对结核性脑膜炎疗效透过血脑屏障和细胞膜，对结核性脑膜炎疗效最差。最差。l易产生耐药性，耳毒性较严重。易产生耐药性，耳毒性较严重。l一般与其他药物联合用药，治疗浸润型肺结核、一般与其他药物联合用药，治疗浸润型肺结核、粟粒性肺结核等。粟粒性肺结核等。链霉素链霉素(SM)20l口服吸收迅速，分布广泛，易透过血脑屏障口服吸收迅速，分布广泛，易透过血脑屏障l在酸性环境中对结核杆菌有很强的抑制作用。在酸性环境中对结核杆菌有很强的抑制作用。l单用易产生耐药性，与其他抗结核药物无交叉单用易产生耐药性，

13、与其他抗结核药物无交叉耐药性，与利福平和异烟肼合用有协同作用。耐药性，与利福平和异烟肼合用有协同作用。l不良反应：肝损害；高尿酸血症、过敏反应等，不良反应：肝损害；高尿酸血症、过敏反应等，联合用药参与短程疗法，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少不良反应明显减少吡嗪酰胺吡嗪酰胺(PZA)21l口服，分布广泛，不易透入血脑屏障和细胞内，口服，分布广泛，不易透入血脑屏障和细胞内，仅对细胞外的结核菌有抑菌作用仅对细胞外的结核菌有抑菌作用，且作用弱，且作用弱（为二线抗结核药）（为二线抗结核药）l特点特点 毒性小毒性小 单用耐药性产生较慢单用耐药性产生较慢 作为联合化疗的辅助用药，主要与作为联合化疗的

14、辅助用药，主要与INHINH和和链霉素合用，提高疗效，延缓耐药性产生。链霉素合用，提高疗效，延缓耐药性产生。对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（PAS）221.1.为为人人工工合合成成的的利利福福霉霉素素的的衍衍生生物物，抗抗菌菌谱谱、机机制制与与利利福福平平相相同同，抗抗结结核核作作用用较较利利福福平平强强。抗抗麻麻风杆菌作优于利福平。风杆菌作优于利福平。2.2.对对G G+、G G-菌也有较强作用。菌也有较强作用。3.3.一一般般与与其其他他抗抗结结核核病病药药合合用用，但但临临床床观观察察发发现现它的稳定性差，且复发率也较高，现已少用。它的稳定性差，且复发率也较高，现已少用。利福定利福定 rif

15、andin24为第三代喹诺酮类药物，对结核杆菌有较强杀为第三代喹诺酮类药物，对结核杆菌有较强杀灭作用，对多种耐药性菌株（异烟肼、利福平）灭作用，对多种耐药性菌株（异烟肼、利福平）均有效。是一类有发展前景的新型抗结核病药。均有效。是一类有发展前景的新型抗结核病药。司帕沙星司帕沙星25结核病的治疗原则结核病的治疗原则1.早期用药早期用药 早期结核杆菌生长旺盛，对药物敏感；局部病灶早期结核杆菌生长旺盛，对药物敏感；局部病灶血运丰富，药物易渗入；机体抵抗力强。血运丰富，药物易渗入；机体抵抗力强。2.联合用药联合用药 l提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生l早期轻症：异烟

16、肼早期轻症：异烟肼+利福平利福平+vitB6 持续治疗持续治疗 9-12个月个月l中度：异烟肼中度：异烟肼+乙胺丁醇乙胺丁醇 持续治疗持续治疗18-24个月个月26第二节第二节 抗麻风病药抗麻风病药l麻风病麻风病 病原为麻风分支杆菌，主要侵害皮肤和病原为麻风分支杆菌，主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官l氨苯砜氨苯砜为首选药为首选药l机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）l皮肤病变部位浓度远高于正常部位皮肤病变部位浓度远高于正常部位l消除缓慢消除缓慢蓄积抑菌蓄积抑菌l疗程长，一般用药疗程长，一般用药36个月

17、症状开始改善，细个月症状开始改善，细菌完全消失至少需菌完全消失至少需13年时间。年时间。l单用易产生耐药性，与利福平合用可延缓耐药单用易产生耐药性，与利福平合用可延缓耐药性的产生。性的产生。28l利福平利福平 l快速杀菌（强），快速杀菌（强），4天内可杀天内可杀99.9%的活菌的活菌-仍需长期服药仍需长期服药l单用易致耐药单用易致耐药联合治疗联合治疗29抗菌药物小结主要作用于主要作用于G+菌的抗生素：菌的抗生素：青霉素类，青霉素类，第一代第一代头孢，大环内酯类，林可霉素类，万古霉素。头孢，大环内酯类，林可霉素类，万古霉素。主要作用于主要作用于G-菌的抗生素：菌的抗生素：氨基糖苷类氨基糖苷类,第

18、第三三代头孢、多粘菌素类、主要作用于代头孢、多粘菌素类、主要作用于G-菌的青霉菌的青霉素类。素类。此外，还有氯霉素（此外，还有氯霉素（G-菌菌G+菌）菌）。对耐药金葡菌有效的抗生素：对耐药金葡菌有效的抗生素：耐酶青霉素、第耐酶青霉素、第一代头孢、大环内酯类、林可霉素类、万古霉一代头孢、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类、利福平、氟喹诺酮类。素类、利福平、氟喹诺酮类。31抗菌药物小结v抗铜绿假单胞菌抗生素：抗铜绿假单胞菌抗生素：羧苄西林、哌拉西林羧苄西林、哌拉西林第三代头孢、第四代头孢第三代头孢、第四代头孢氨基糖苷类（氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素庆大霉素、妥布霉素）多粘菌素类多粘菌素类氟喹诺酮

19、（诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星）氟喹诺酮（诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星）磺胺类（磺胺类（SML、SD-Ag）32抗菌药物小结v对厌氧菌有效的抗生素：对厌氧菌有效的抗生素：第二、三代头孢、大第二、三代头孢、大环内酯类、林可霉素类、环内酯类、林可霉素类、万古、去甲万古霉素、万古、去甲万古霉素、替考拉宁替考拉宁（对引起（对引起伪膜性肠炎伪膜性肠炎的难辩梭状芽孢的难辩梭状芽孢杆菌有效）、氟喹诺酮类（氧氟沙星、左氧氟杆菌有效）、氟喹诺酮类（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）、沙星、莫西沙星）、甲硝唑甲硝唑（对（对G+、G-厌氧菌厌氧菌都有效）。都有效）。33结核分型：结核分型：结核分型：结核分型：（一）原

20、发型肺结核：（一）原发型肺结核：以原发结核感染所致的临床病症，包以原发结核感染所致的临床病症，包括原发综合征和胸内淋巴结结核。括原发综合征和胸内淋巴结结核。原发肺内结核灶经过淋巴引流入肺门，引起肺淋巴结肿原发肺内结核灶经过淋巴引流入肺门，引起肺淋巴结肿大。肺结核淋巴管炎肺门淋巴结炎统称为原发性综合大。肺结核淋巴管炎肺门淋巴结炎统称为原发性综合征。多发生在肺上叶底部、肺中叶和肺下叶上部。多见于征。多发生在肺上叶底部、肺中叶和肺下叶上部。多见于儿童。儿童。（二）血行播散型肺结核：（二）血行播散型肺结核：包括急性（急性粟粒型肺结核）、包括急性（急性粟粒型肺结核）、亚急性、慢性血行播散型肺结核。亚急性

21、、慢性血行播散型肺结核。急性急性粟粒型肺结核起病急，全身中毒症状明显，常可伴粟粒型肺结核起病急，全身中毒症状明显，常可伴发结核性脑膜炎。胸部发结核性脑膜炎。胸部X线表现为肺内细小如粟粒状，等线表现为肺内细小如粟粒状，等大，均匀的播散于两肺。大，均匀的播散于两肺。亚急性或慢性亚急性或慢性血行播散型肺结核，临床症状不明显，病血行播散型肺结核，临床症状不明显，病情发展缓慢，播散灶大小不均匀，新旧不等，较对称分布情发展缓慢，播散灶大小不均匀，新旧不等，较对称分布在两肺上中肺野。机体免疫高，少量结核菌分批血行播散在两肺上中肺野。机体免疫高，少量结核菌分批血行播散入肺引起。入肺引起。34结核分型：结核分型

22、：结核分型：结核分型：（三）继发型肺结核：（三）继发型肺结核：包括浸润型、纤维空洞及干酪性肺炎。包括浸润型、纤维空洞及干酪性肺炎。是肺结核中的主要类型。是肺结核中的主要类型。浸润型肺结核：浸润型肺结核：原先潜伏在肺内的结核菌有机会重新繁殖，原先潜伏在肺内的结核菌有机会重新繁殖，引起渗出和细胞浸润，伴有不同程度的干酪样灶（内源性感引起渗出和细胞浸润，伴有不同程度的干酪样灶（内源性感染）。与排菌人密切接触，反复由呼吸道内感染而发生浸润染）。与排菌人密切接触，反复由呼吸道内感染而发生浸润型肺结核（外源性感染）。型肺结核（外源性感染）。X线表现为发生在锁骨上下的片状、线表现为发生在锁骨上下的片状、絮状

23、阴影、边缘模糊。絮状阴影、边缘模糊。纤维空洞型肺结核：纤维空洞型肺结核：大量结核菌进入肺，形成干酪灶，干大量结核菌进入肺，形成干酪灶，干酪灶坏死，液化咳出而成空洞。病灶吸收，修补与恶化、进酪灶坏死，液化咳出而成空洞。病灶吸收，修补与恶化、进展交互进行。灶内反复支气管内播散，病程迁延，是展交互进行。灶内反复支气管内播散，病程迁延，是结核病结核病的重要传染源。的重要传染源。X线显示一侧或两侧单个或多个厚壁空洞，多线显示一侧或两侧单个或多个厚壁空洞，多伴有支气管扩散灶和明显胸膜增厚，肺纤维组织收缩，肺门伴有支气管扩散灶和明显胸膜增厚，肺纤维组织收缩，肺门向上迁拉，肺纹理呈垂柳状，纵隔向病侧移位，其余

24、肺组织向上迁拉，肺纹理呈垂柳状，纵隔向病侧移位，其余肺组织代偿性肺气肿。代偿性肺气肿。35结核分型：结核分型：结核分型：结核分型：（三）继发型肺结核：（三）继发型肺结核：干酪性肺炎：干酪性肺炎：浸润型肺结核伴有大片干酪样坏死时，常浸润型肺结核伴有大片干酪样坏死时，常呈急性进展，严重的中毒症状称为干酪性肺炎（或结核性呈急性进展，严重的中毒症状称为干酪性肺炎（或结核性肺炎）。肺炎）。结核球：结核球：干酪坏死灶被纤维包裹，或空洞引流支气管阻干酪坏死灶被纤维包裹，或空洞引流支气管阻塞，洞内干酪物干涸浓缩形成。塞，洞内干酪物干涸浓缩形成。空洞形态：空洞形态：干酪慢性空洞见于干酪样肺炎，洞周为干酪干酪慢性

25、空洞见于干酪样肺炎，洞周为干酪坏死物、无壁；厚壁洞，见于慢性纤维空洞型肺结核；净坏死物、无壁；厚壁洞，见于慢性纤维空洞型肺结核；净化空洞系经有效合理化疗，结核菌已被消灭，痰菌阴性连化空洞系经有效合理化疗，结核菌已被消灭，痰菌阴性连续一年以上，但空洞仍在，故亦称为续一年以上，但空洞仍在，故亦称为“空洞开放愈合空洞开放愈合”。（四）结核性胸膜炎：（四）结核性胸膜炎：包括结核性干性胸膜炎、结核性渗出包括结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸。性胸膜炎、结核性脓胸。（五）其他肺外结核：（五）其他肺外结核：按部位及脏器命名。如骨关节结核、按部位及脏器命名。如骨关节结核、结核性脑膜炎，肾结核、肠结核等等。结核性脑膜炎，肾结核、肠结核等等。36