病理生理学课件(石磊)病生缺血再灌注损伤.ppt

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1、目录 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤防治的病理生理基础防治的病理生理基础 原因及条件原因及条件 发病机制发病机制 机体的功能及代谢变化机体的功能及代谢变化 缺血性损伤缺血性损伤（ischemiainjury）各种原因造成组织血液灌流减少而使细胞各种原因造成组织血液灌流减少而使细胞发生损伤。发生损伤。缺血缺血-再灌注损伤概述再灌注损伤概述临床血流恢复的措施临床血流恢复的措施溶栓疗法溶栓疗法冠脉搭桥冠脉搭桥支架放置支架放置体外循环体外循环器官移植器官移植缺血缺血-再灌注损伤概述再灌注损伤概述心脏介入手术经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内成形术（成形术（PTCA）放置支架放置支架PTCAPTCA结合支

2、架支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高 自张式支架自张式支架球囊式支架球囊式支架冠脉支架置入前后冠脉支架置入前后 1 2 3 4h损伤程损伤程度加重度加重单纯缺血单纯缺血缺血再灌缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤有可能造成更严重的心肌损伤缺血缺血-再灌注损伤概述再灌注损伤概述简 史认识就从这简单现象开始认识就从这简单现象开始1 1年年，SewellSewell结结扎扎狗狗冠冠状状动动脉脉后后，如如突突然然解解除除结结扎扎，恢恢复复血血流流，动动物物室室颤颤而而死死亡亡，临床类同临床类同年年，JenningsJ

3、ennings第第一一次次提提出出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的概念的概念 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重19671967年，年，Bulkley Bulkley 和和HutchinsHutchins发现冠脉血管发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。1968年年Ames脑脑IRI1972年年Flore肾肾IRI1978年年Modry肺肺IRI1981年年Greenberg肠肠IRI简 史 目前，目前，目前，目前，IRI IRI成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植

4、、器官移植成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植等医疗措施成败的关键因素之一。等医疗措施成败的关键因素之一。等医疗措施成败的关键因素之一。等医疗措施成败的关键因素之一。缺血缺血-再灌注损伤概述再灌注损伤概述 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury,IRI）组织器官重新获得血液再灌注后组织器官重新获得血液再灌注后 损伤反而进一步加重的现象损伤反而进一步加重的现象 (简称再灌注损伤简称再灌注损伤)。第第1 1节缺血节缺血-再灌注损伤再灌注损伤原因和条件原因和条件 一、原因一、原因1.1.全身性因素全身性因素全

5、身循环障碍后恢复血液供应全身循环障碍后恢复血液供应全身循环障碍后恢复血液供应全身循环障碍后恢复血液供应：休克微循环痉挛解除、心脏骤停后复苏、休克微循环痉挛解除、心脏骤停后复苏、休克微循环痉挛解除、心脏骤停后复苏、休克微循环痉挛解除、心脏骤停后复苏、体外循环建立与撤除体外循环建立与撤除体外循环建立与撤除体外循环建立与撤除2.2.局部性因素局部性因素组织缺血后血流恢复或血管再通组织缺血后血流恢复或血管再通组织缺血后血流恢复或血管再通组织缺血后血流恢复或血管再通 器官移植、断肢再植、冠状动脉痉挛的缓解、器官移植、断肢再植、冠状动脉痉挛的缓解、器官移植、断肢再植、冠状动脉痉挛的缓解、器官移植、断肢再植

6、、冠状动脉痉挛的缓解、动脉搭桥术、溶栓疗法、支架放置动脉搭桥术、溶栓疗法、支架放置动脉搭桥术、溶栓疗法、支架放置动脉搭桥术、溶栓疗法、支架放置.氧反常氧反常钙反常钙反常pH反常反常低氧低氧/缺氧缺氧正常氧供正常氧供无无 钙钙含钙含钙酸中毒酸中毒纠正酸中毒纠正酸中毒损伤加重损伤加重IRI再灌注损伤机制的实验研究 氧反常氧反常（oxygen paradox）用用低氧溶液灌注低氧溶液灌注组织组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，恢复恢复正常氧供应正常氧供应，组织及细胞的损伤反而更趋严重的，组织及细胞的损伤反而更趋严重的现象现象。钙反常钙反常（calcium

7、paradox）先用无钙液灌注组织先用无钙液灌注组织器官，再用含钙液进行灌注时心肌细胞酶释放增器官，再用含钙液进行灌注时心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩剂电信号异常称钙反常。加、肌纤维过度收缩剂电信号异常称钙反常。pH反常反常（pH paradox）在再灌注时迅速纠正缺在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，组织损伤反而加重，称血组织的酸中毒，组织损伤反而加重，称pHpH反常。反常。再灌注损伤机制的实验研究 1.1.1.1.缺血时间缺血时间缺血时间缺血时间2.2.2.2.缺血部位缺血部位缺血部位缺血部位二、二、二、二、影响因素影响因素影响因素影响因素不长不短不长不短不长不短不长不短 氧需求量、侧

8、支循环氧需求量、侧支循环氧需求量、侧支循环氧需求量、侧支循环3.3.3.3.再灌注条件再灌注条件再灌注条件再灌注条件低压、低温、低低压、低温、低低压、低温、低低压、低温、低pHpHpHpH、低钠、低钙、低钠、低钙、低钠、低钙、低钠、低钙4.4.4.4.缺血前状态缺血前状态缺血前状态缺血前状态缺血预适应缺血预适应缺血预适应缺血预适应细胞缺血损伤细胞缺血损伤p 严重缺血使细胞不能适应严重缺血使细胞不能适应p 可逆或不可逆可逆或不可逆p 以坏死为主以坏死为主取决于：取决于：p 缺血持续时间和严重程度缺血持续时间和严重程度p 细胞状态和适应能力细胞状态和适应能力再灌注损伤再灌注损伤p 在恢复灌流早期出

9、现在恢复灌流早期出现p 可逆或不可逆可逆或不可逆p 以凋亡为主以凋亡为主取决于：取决于：p再灌注开始时间再灌注开始时间p再灌注液温度、再灌注液温度、pH等等p缺血后处理缺血后处理a double edged sword活性氧生成异常增多活性氧生成异常增多 钙超载钙超载 白细胞的激活白细胞的激活 IRI第二节缺血第二节缺血-再灌注损伤发生机制再灌注损伤发生机制 活性氧的概念与类型活性氧的概念与类型活性氧（活性氧（reactive oxygen species,ROS）：指一）：指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质。包括氧代谢物质。包括氧自由基

10、氧自由基和非自由基物质和非自由基物质一、活性氧生成异常增多一、活性氧生成异常增多IRIIRI发生机制发生机制 自自由由基基指指外外层层轨轨道道上上有有未未配配对对电电子子的的原原子子、原原 (free radical)子子团团或或分分子子的的总总称称。化化学学性性质质非非常常活活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。锁反应。活性氧的概念与类型活性氧的概念与类型活性氧活性氧活性氧的概念与类型活性氧的概念与类型活性氧活性氧由氧诱发的自由基称为氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基(oxygen free radical,OFR)，病理情况下对机体损伤较大

11、的是，病理情况下对机体损伤较大的是超超氧阴离子氧阴离子（）和和羟自由基羟自由基（OHOH.）O O2 2.活性氧包括一些非自由基的物质，如单线态氧活性氧包括一些非自由基的物质，如单线态氧(1O2)和和H H2 2O O2 2脂性自由基脂性自由基多聚不饱和多聚不饱和脂肪酸脂肪酸氧自由基氧自由基烷氧自由基烷氧自由基 LO LO烷过氧自由基烷过氧自由基 LOOLOO自由基自由基一氧化氮一氧化氮精氨酸精氨酸NOSNOSNONO氧自由基氧自由基过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根ONOOONOO-NONO自由基自由基1998年诺贝尔医学奖获得者伊格纳罗博士由金属离子催化的反应称由金属离子催化的反应称FentonFe

12、nton反应，反应，多见于血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺多见于血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺等氧化过程中。等氧化过程中。O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O（二）活性氧的代谢（二）活性氧的代谢细胞色素氧化酶系统细胞色素氧化酶系统活性氧活性氧4e-+4H+中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入氧中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入氧的的70%-90%70%-90%在在NADHNADH氧化酶和氧化酶和NADPHNADPH氧化酶催化下接受电氧化酶催化下接受电子而产生大量自由基，这一现象称呼吸爆发。子而产生大量自由基，这一现象称呼吸爆发。活性氧生成活性氧生成 降解降

13、解1 1、低分子清除剂、低分子清除剂 细胞脂质部分有维生素细胞脂质部分有维生素E、A，存在于细胞内外水相中的，存在于细胞内外水相中的有半胱氨酸、维生素有半胱氨酸、维生素c、还原型谷胱甘肽和、还原型谷胱甘肽和NADPH等等2 2、酶性清除剂、酶性清除剂 过氧化氢酶及过氧化物酶过氧化氢酶及过氧化物酶 超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）Mn2+-SOD 和和Cu2+,Zn2+-SOD活性氧活性氧维生素维生素E维生素维生素A半胱氨酸半胱氨酸维生素维生素C还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽低分子清除剂低分子清除剂还原还原O2、脂自由基、脂自由基清除清除1O2，抑制脂抑制脂质过氧化质过氧化协助维生素协助维

14、生素E的活性状态的活性状态氧自由基氧自由基O O2 2线线粒粒体体9899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 O O2 2-羟自由基羟自由基 OH OH单线态氧单线态氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPOMPO）清清除除 肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)是一种选择性

15、侵犯上是一种选择性侵犯上下运动神经元的致命性、进行下运动神经元的致命性、进行性神经系统变性疾病。性神经系统变性疾病。1993年美国的两个科研年美国的两个科研小组发现家族性肌萎缩侧索硬小组发现家族性肌萎缩侧索硬化症与铜锌超氧化物歧化酶化症与铜锌超氧化物歧化酶(CuZnsuperoxidedismutase,SOD1)基因突变有基因突变有关关（三）（三）活性氧生成增多的机制活性氧生成增多的机制1.1.线粒体线粒体 单电子还原增多单电子还原增多2.2.血管内皮细胞血管内皮细胞 黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多 3.3.中性粒细胞中性粒细胞 呼吸爆发呼吸爆发活性氧活性氧1 1、线粒体、线粒

16、体单电子还原增多单电子还原增多活性氧活性氧黄嘌呤氧化酶在活性氧生成增多中作用黄嘌呤氧化酶在活性氧生成增多中作用2.2.血管内皮细胞血管内皮细胞黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 3.3.中性粒细胞：中性粒细胞：呼吸爆发呼吸爆发缺血缺血细胞膜分解细胞膜分解激活补体系统激活补体系统激活中性粒细胞激活中性粒细胞趋化物质趋化物质活性氧活性氧中性粒细胞：呼吸爆发中性粒细胞：呼吸爆发C C3 3,LTB,LTB4 4激活中性粒细胞激活中性粒细胞己糖旁路活化己糖旁路活化NADH(I)NADH(I)NADPH(II)NADPH(II)+O2NADHNADH氧化酶氧化酶NADPHNADPH氧化酶氧化酶H+

17、O-2+H2O2呼吸爆发呼吸爆发 活性氧活性氧（四）活性氧的损伤作用（四）活性氧的损伤作用 1.1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 2.2.抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能 3.3.破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体 活性氧活性氧 病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，可引发能力不足，可引发氧化应激氧化应激。自由基与各种细胞成分，。自由基与各种细胞成分，如如膜磷脂、蛋白质、核酸膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构等发生反应，造成细胞结构和功能障碍甚至细胞死亡。和功能障碍甚至细胞死亡。1.1.膜脂质过氧化膜脂质过氧化 破坏细胞膜的正

18、常结构破坏细胞膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能间接抑制膜蛋白的功能 破坏细胞器膜破坏细胞器膜活性氧活性氧1.膜脂质过氧化膜脂质过氧化2.2.抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制酶活性、蛋白质变性、抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变受体构型改变活性氧活性氧蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋蛋白白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化3.3.破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体碱基羟化碱基羟化/DNA/DNA断裂断裂染色体畸变染色体畸变/细胞死亡细胞死亡80%80%是是OHOH.与脱氧核糖核酸与脱氧核糖核酸及碱基反应引起及碱基反

19、应引起活性氧活性氧二二二二.钙超载钙超载钙超载钙超载(calcium overloudcalcium overloud)各种原因引起的细胞内钙含各种原因引起的细胞内钙含各种原因引起的细胞内钙含各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功量异常增多并导致细胞结构损伤和功量异常增多并导致细胞结构损伤和功量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。能代谢障碍的现象称为钙超载。能代谢障碍的现象称为钙超载。能代谢障碍的现象称为钙超载。CaCaCaCa2+2+2+2+0.1mol/L0.1mol/L0.1mol/L0.1mol/L2.252.75mmol/L2.252.75mm

20、ol/L2.252.75mmol/L2.252.75mmol/LCaCaCaCa2+2+2+2+IRIIRI发生机制发生机制Na Na+-Ca -Ca 2+2+载体载体 Ca2+2+B Pr 线粒体线粒体肌浆网肌浆网Ca 2+2+Ca 2+2+Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC细胞内细胞内Ca Ca 2+2+的稳态调节的稳态调节钙超载钙超载 1 1、NaNa+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常钙超载钙超载 2 2、细胞膜损伤、细胞膜损伤钙超载钙超载 钙超载钙超载-1-1(一一)再灌注引起钙超载机制再灌注引起钙超载机制IRI

21、 NaNa/Ca/Ca2 2交换异常交换异常3 3NaNaCaCa2 2(一一)再灌注引起钙超载机制再灌注引起钙超载机制钙超载钙超载-1-1 NaNa/Ca/Ca2 2交换异常交换异常NaNaCaCa2 2(一一)再灌注引起钙超载机制再灌注引起钙超载机制钙超载钙超载 NaNa/Ca/Ca2 2交换异常交换异常 细胞内高细胞内高NaNa对对NaNa/CaCa2 2交换交换 蛋白的直接激活蛋白的直接激活 细胞内高细胞内高H H对对NaNa/CaCa2 2交换蛋交换蛋 白的间接激活白的间接激活 蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)C(PKC)对对NaNa/CaCa2 2 交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活

22、钙超载钙超载缺血缺氧缺血缺氧ATPATP钠泵活性钠泵活性细胞内细胞内NaNa+再灌注后再灌注后供氧供血供氧供血ATPATP钠泵被激活钠泵被激活 激活激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 NaNa+向细胞外转运向细胞外转运 Ca Ca2+2+大量进入细胞大量进入细胞 钙超载钙超载(1)(1)细胞内细胞内NaNa+直接激活直接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白钙超载钙超载(2)(2)细胞内细胞内H H+间接激活间接激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白缺血缺氧缺血缺氧无氧代谢无氧代谢 、H H+产生产生 细胞内细胞内和细胞间液和细胞间液PHPH均均 再灌注

23、后再灌注后细胞内细胞内H H+仍仍、而细胞外、而细胞外H H+激活心肌激活心肌NaNa+-H-H+交换蛋白交换蛋白 H H+排排出细胞外、而出细胞外、而NaNa+进入细胞进入细胞细胞内细胞内NaNa+激活激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白NaNa+外流而外流而CaCa2+2+内流内流钙超载。钙超载。钙超载钙超载(3)(3)蛋白激酶蛋白激酶C C活化间接激活活化间接激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白PIPPIP2 2PKCPKCGqGqNENE11受体受体 CaCa2 2CaCa2 2H H+NaNa+3Na3Na+CaCa2+2+钙超载钙超载IRI 钙超载的机制

24、钙超载的机制 NaNa/Ca/Ca2 2交换异常交换异常 细胞膜损伤细胞膜损伤2 2、细胞膜损伤、细胞膜损伤IRI(1)(1)(1)(1)糖被膜损伤糖被膜损伤糖被膜损伤糖被膜损伤 糖被膜损伤糖被膜损伤糖被膜损伤糖被膜损伤膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性 Ca Ca Ca Ca2+2+2+2+内流内流内流内流(2)(2)(2)(2)磷脂酶的激活磷脂酶的激活磷脂酶的激活磷脂酶的激活 CaCaCaCa2+2+2+2+增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解自由基的作用自由基的作用自由基的作用自由基的作用 自由基，攻击细胞

25、膜，自由基，攻击细胞膜，自由基，攻击细胞膜，自由基，攻击细胞膜，Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+的通透性增加的通透性增加的通透性增加的通透性增加IRI 钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制 细胞细胞细胞细胞能量代谢紊乱能量代谢紊乱能量代谢紊乱能量代谢紊乱促进细胞膜和结构蛋白的分解促进细胞膜和结构蛋白的分解促进细胞膜和结构蛋白的分解促进细胞膜和结构蛋白的分解 再灌注心率失常再灌注心率失常再灌注心率失常再灌注心率失常 促进氧自由基生成促进氧自由基生成促进氧自由基生成促进氧自由基生成 肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩

26、肌原纤维过度收缩钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体线粒体肌浆网肌浆网损伤刺激损伤刺激肌浆肌浆CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破坏蛋白破坏核酶核酶染色体染色体 损伤损伤IRI三三三三.白细胞的激活白细胞的激活白细胞的激活白细胞的激活无复流现象无复流现象无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)：缺血组织恢复血液供应后，缺血区缺血组织恢复血液供应后，缺血区缺血组织恢复血液供应后，缺血区缺血组织恢复血液供应后，缺血区并不能得到充分的血液灌流

27、。并不能得到充分的血液灌流。并不能得到充分的血液灌流。并不能得到充分的血液灌流。再灌注时白细胞激活再灌注时白细胞激活再灌注时白细胞激活再灌注时白细胞激活炎症介质的释放炎症介质的释放炎症介质的释放炎症介质的释放趋化因子的释放趋化因子的释放趋化因子的释放趋化因子的释放 黏附分子的释放和表达增多黏附分子的释放和表达增多黏附分子的释放和表达增多黏附分子的释放和表达增多白细胞的激活白细胞的激活 黏附因子黏附因子由细胞合成的，可由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间以及细胞与促进细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质之间黏附的一大类分细胞外基质之间黏附的一大类分子的总称子的总称黏附分子的黏附分子的释放和表达释放和

28、表达炎症介质、趋炎症介质、趋化因子的化因子的释放释放白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞白细胞的激活白细胞的激活 白细胞激活白细胞激活(二二)中性粒细胞介导的损伤中性粒细胞介导的损伤微血管通透性微血管通透性自由基、粒细胞自由基、粒细胞血液流变学改变血液流变学改变白细胞粘附聚白细胞粘附聚集、血流缓慢集、血流缓慢微血管口径的改变微血管口径的改变内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀缩血管物质缩血管物质扩血管物质扩血管物质白细胞的激活白细胞的激活1 1、产生无复流现象产生无复流现象释放炎症介质释放炎症介质释放多种活性酶释放多种活性酶白细胞通过白细胞通过“呼吸爆发呼吸爆发”产生大量活性氧产生大量活性氧(二二)中性粒细胞介导

29、的损伤中性粒细胞介导的损伤2 2、释放多种活性因子、释放多种活性因子 导致细胞损伤导致细胞损伤1 1、产生无复流现象产生无复流现象白细胞的激活白细胞的激活IRIIRI的主要发病机制的主要发病机制再灌注再灌注中性粒细胞中性粒细胞无复流无复流致炎因子致炎因子氧自由基氧自由基钙超载钙超载细胞损伤细胞损伤缺血缺血O O2 2CaCa2+2+细胞坏死细胞坏死缺血损伤恢复缺血损伤恢复目前认为目前认为缺血缺血-再灌注损伤基本机制主要是自由基、再灌注损伤基本机制主要是自由基、细胞内钙超载、白细胞及微循环障碍的共细胞内钙超载、白细胞及微循环障碍的共同作用。同作用。自由基是各种损伤机制学说中重要的启动自由基是各种

30、损伤机制学说中重要的启动因素。因素。细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同通路。通路。白细胞与微循环障碍是缺血白细胞与微循环障碍是缺血-再灌注损伤再灌注损伤引起各脏器功能障碍的关键原因。引起各脏器功能障碍的关键原因。OO2 2 -H H2 2OO2 2HOClHOCl OOH H gut heart&vessels airways brain&nerves第第3 3节节 IRIIRIIRIIRI 时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化IRI第第第第3 3 3 3节节节节 IRIIRIIRIIRI 时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化时机体的功能及

31、代谢变化时机体的功能及代谢变化一一一一.心脏缺血再灌注损伤的变化心脏缺血再灌注损伤的变化心脏缺血再灌注损伤的变化心脏缺血再灌注损伤的变化 心功能变化心功能变化心功能变化心功能变化 再灌注心律失常再灌注心律失常再灌注心律失常再灌注心律失常 心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑 (myocardial stunning)(myocardial stunning)再灌注性心律失常再灌注性心律失常（一）心功能变化（一）心功能变化心肌顿抑心肌顿抑可逆性可逆性损伤损伤不可逆不可逆性损伤性损伤心肌舒缩心肌舒缩功能功能器质性器质性损伤损伤心肌顿抑：心肌顿抑：心肌缺血再灌注后，血流已心肌缺血再灌注后，血流已恢复或基

32、本恢复正常后一定时间内出现的恢复或基本恢复正常后一定时间内出现的短暂的可逆性收缩功能降低的现象。短暂的可逆性收缩功能降低的现象。2.2.再灌注性心肌顿抑再灌注性心肌顿抑一、心脏的缺血一、心脏的缺血一、心脏的缺血一、心脏的缺血-再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤 心功能变化心功能变化心功能变化心功能变化2 2 2 2、心肌顿抑、心肌顿抑、心肌顿抑、心肌顿抑收缩功能降低收缩功能降低收缩功能降低收缩功能降低myocardial stunning myocardial stunning 50-100%50-100%50-100%50-100%“痴呆痴呆痴呆痴呆”心心心心肌肌肌肌（一）（一）IRI

33、IRI对心功能的影响对心功能的影响 再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极心肌动作电位后延迟后除极的形成的形成心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变纤颤阈降低纤颤阈降低NONO减少减少心功能心功能变化机变化机制制再灌注性心肌顿抑再灌注性心肌顿抑钙超载钙超载自由基爆发性生成自由基爆发性生成心肌缺血性损伤和再灌注损伤 心肌代谢变化（心肌代谢变化（ATPATP）合成底物的缺乏合成底物的缺乏 线粒体障碍线粒体障碍 消耗增加消耗增加 一、心脏的缺血一、心脏的缺血-再灌注损伤再灌注损伤 心肌组织结构变化心肌组织结构变化水肿，凋亡，出血水肿，凋亡

34、，出血细胞膜破坏细胞膜破坏肌原纤维结构破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤线粒体损伤Ca2+H+再灌注性肌原纤维收缩带19681968年由年由AmesAmes率先报道脑缺血率先报道脑缺血-再灌注损伤。再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。用。二、脑二、脑IRIIRI损伤的变化损伤的变化脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑脑IRIIRI损伤的变化损伤的变化 脑能量代谢变化脑能量代谢变化脑脑IRIIRI损伤的变化损伤的变化

35、脑氨基酸代谢变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）氨基丁酸）脑水肿脑水肿脑细胞坏死脑细胞坏死三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡润、出血和溃疡19811981年年GreenbergGreenberg介绍了肠缺血介绍了肠缺血-再灌注损伤再灌注损伤黄嘌呤酶活性高黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基缺血时产生大量自由基 1972 1972年年FloreFlore研究肾缺血研究肾缺

36、血-再灌注损伤再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死19781978年年ModryModry报道了肺再灌注综合征报道了肺再灌注综合征肺气肿、肺水肿肺气肿、肺水肿骨骼肌缺血骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤肝缺血肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀 其他器官缺血其他器官缺血-再灌注损伤再灌注损伤 进展：进展：缺血预处理(IPC)缺血预处理(IPC)即经历几次短暂缺血再灌注后,机体对随后缺血损伤的耐受性增强。动物实验表明,IPC 可对心肌有很强的保护作用。人的心脏也有

37、IPC 的现象,例如:冠状动脉成形术中,与首次球囊扩张相比,以后的多次反复扩张血管可使胸痛减轻、ST 段抬高程度降低以及乳酸产物生成减少。在临床上,IPC 虽然具有减轻心肌缺血损伤、保护心肌的作用,但预处理均必须施加在心肌缺血发生之前,这就限制了预处理保护心肌作用的应用 范围。进展：缺血后处理（进展：缺血后处理（进展：缺血后处理（进展：缺血后处理（Post-conditioningPost-conditioningPost-conditioningPost-conditioning）心肌在缺血较长时间后心肌在缺血较长时间后心肌在缺血较长时间后心肌在缺血较长时间后,反复几次反复几次反复几次反复几

38、次30 s30 s30 s30 s复流和复流和复流和复流和30 s30 s30 s30 s缺血缺血缺血缺血,再持续性再灌注再持续性再灌注再持续性再灌注再持续性再灌注,出现和出现和出现和出现和预适应相似的心肌保护作用预适应相似的心肌保护作用预适应相似的心肌保护作用预适应相似的心肌保护作用05101520253035AR/LV AN/AR(%of tissue area)controlPostCPreC*第四节第四节 防治缺血防治缺血再灌注再灌注 损伤的病理生理基础损伤的病理生理基础一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件二、改善缺血组织的代谢二、改善缺血组织的代谢三、清除自由基三、清除自由基四、减轻钙超负荷四、减轻钙超负荷五、拮抗白细胞的作用五、拮抗白细胞的作用六、其他六、其他本章小结本章小结1.1.掌握缺血再灌注损伤的概念、影响条件。掌握缺血再灌注损伤的概念、影响条件。2.2.常用的名词解释常用的名词解释:氧反常、钙反常、氧反常、钙反常、PH PH反常、无复流现象、心肌顿抑反常、无复流现象、心肌顿抑3.3.重点掌握发生机制中各机制的损伤作用重点掌握发生机制中各机制的损伤作用4.4.掌握发生机制中各机制中物质增多的原因掌握发生机制中各机制中物质增多的原因5.5.熟悉缺血再灌注损伤的功能代谢变化熟悉缺血再灌注损伤的功能代谢变化