糖尿病肾病治疗对策.ppt

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1、糖尿病肾病治疗对策糖尿病肾病治疗对策HbAHbA1c1c在接近达标时在接近达标时在接近达标时在接近达标时餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖占占占占 70%70%50%线HbA1cHbA1c越接近达标，越要重视控制越接近达标，越要重视控制PPGPPGMonnier L et al.Diabetes Care 2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%10.2HbA1c的范围对HbA1c的贡献 (%)空腹血糖餐后血糖权威指南的血糖控制标准权威指南的血糖控制标准1 IDF Clinical Guidelines Ta

2、sk Force.Brussels:IDF,20052 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007 IDF(2005)IDF(2005)1 1IDF(2007)IDF(2007)4 4ACE/AACEACE/AACE(2007)(2007)2 2ADA(2007)ADA(2007)3 3HbA1cHbA1c目标目标目标目标6.5%6.5%6.5%6.5%6.5%6.5

3、%7%7%FPGFPG目标目标目标目标6mmol/L6mmol/L110mg/dL110mg/dL5.5mmol/L5.5mmol/L100mg/dL100mg/dL6mmol/L6mmol/L110mg/dL110mg/dL5-7.2mmol/L5-7.2mmol/L90-130mg/dL90-130mg/dLPPGPPG目标目标目标目标8mmol/L8mmol/L145mg/dL145mg/dL7.8mmol/L7.8mmol/L140mg/dL140mg/dL7.8mmol/L7.8mmol/L140mg/dL140mg/dL10mmol/L10mmol/L180mg/dL180mg/d

4、LThe Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes N Engl J Med 358:2545-2559,2008ACCORD多中心多中心RCTRCT1025110251例例 2 2型糖尿病，型糖尿病，平均年龄平均年龄62.262.2岁，岁，平均平均HbA1c 8.1HbA1c 8.1强化治疗组：强化治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 6.0%6.0%标准治疗组：标准治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 7.07.

5、07.97.9主要复合终点：主要复合终点：非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡随访随访随访随访3.53.53.53.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验结果结果强化治疗组强化治疗组HbA1c 6.4标准治疗组标准治疗组HbA1c 7.53.53.5年中复合终点事件发生：年中复合终点事件发生：强化治疗组强化治疗组352例，标准治疗组例，标准治疗组371例例（p=0.16）3.53.5年中死亡：年中

6、死亡：强化治疗组强化治疗组257例，标准治疗组例，标准治疗组203例例（p=0.04）需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组 （P P0.0010.001）结论结论与标准治疗组相比，与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的强化治疗组有更高的死亡率，死亡率，主要的心血管事件并主要的心血管事件并未明显减少。未明显减少。The Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax(Perindopril)and Diamicron(Gliclazide)Modified Release Controll

7、ed Evaluation Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 DiabetesN Engl J Med 358:2560-2572,2008ADVANCE多中心多中心RCTRCT1114011140例例2 2型糖尿病，型糖尿病，平均年龄平均年龄6666岁，岁，平均平均HbA1c 7.5HbA1c 7.5强化治疗组：强化治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 6.5%6.5%标准治疗组：标准治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 根据当地指南根据当地指南主要的复合终点主要

8、的复合终点主要大血管事件：主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风主要微血管事件：主要微血管事件：新发或加重的肾病及视网膜病变新发或加重的肾病及视网膜病变主要微血管事件发生率主要微血管事件发生率:强化治疗组强化治疗组 9.4%p=0.01标准治疗组标准治疗组 10.9肾病肾病发生率发生率:强化治疗组强化治疗组 4.1%p=0.006标准治疗组标准治疗组 5.2视网膜病变发生率视网膜病变发生率:NS p=0.05严重低血糖发生率：严重低血糖发生率：强化治疗组强化治疗组 2.7%p 0.001标准治疗组标准治疗组 1.5结果结果平均随访平

9、均随访5年后：年后：强化治疗组强化治疗组 HbA1c 6.5标准治疗组标准治疗组 HbA1c 7.3主要大血管事件主要大血管事件主要大血管事件主要大血管事件 NS NS NS NS p=0.32 p=0.32 p=0.32 p=0.32 心血管原因的死亡心血管原因的死亡心血管原因的死亡心血管原因的死亡 NS NS NS NS p=0.12 p=0.12 p=0.12 p=0.12 全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡 NS NS NS NS p=0.28p=0.28p=0.28p=0.28 结论结论 强化治疗组未能减强化治疗组未能减少大血管事件发生少大血管事件发生率率 主要是减少了微血主要是减少了

10、微血管事件中的肾病发管事件中的肾病发生率生率2121临床医生如何改变对策？临床医生如何改变对策？n n要强调个体化治疗，包括对低血糖高要强调个体化治疗，包括对低血糖高风险者自由确定靶目标值风险者自由确定靶目标值n n不要急于在高风险人群中将血糖不要急于在高风险人群中将血糖“正正常化常化”；尽管可能会有远期的；尽管可能会有远期的CVDCVD和生和生存的效益，但仍存在过度强化降糖所存的效益，但仍存在过度强化降糖所致的巨大的近期风险。致的巨大的近期风险。American Journal of Kidney Diseases,Vol 53,No 1(January),2009应该推荐的血糖控制标准应该

11、推荐的血糖控制标准1 IDF Clinical Guidelines Task Force.Brussels:IDF,20052 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007 IDF(2005)IDF(2005)1 1IDF(2007)IDF(2007)4 4ACE/AACEACE/AACE(2007)(2007)2 2ADA(2007)ADA(2007)3 3HbA1

12、cHbA1c目标目标目标目标6.5%6.5%6.5%6.5%6.5%6.5%7%7%FPGFPG目标目标目标目标6mmol/L6mmol/L110mg/dL110mg/dL5.5mmol/L5.5mmol/L100mg/dL100mg/dL6mmol/L6mmol/L110mg/dL110mg/dL5-7.2mmol/L5-7.2mmol/L90-130mg/dL90-130mg/dLPPGPPG目标目标目标目标8mmol/L8mmol/L145mg/dL145mg/dL7.8mmol/L7.8mmol/L140mg/dL140mg/dL7.8mmol/L7.8mmol/L140mg/dL14

13、0mg/dL10mmol/L10mmol/L180mg/dL180mg/dL半衰期半衰期半衰期半衰期(h)(h)作用作用作用作用维维持持持持时间时间(h)(h)清除途径清除途径清除途径清除途径瑞格列奈（瑞格列奈（瑞格列奈（瑞格列奈（诺诺和和和和龙龙）1 1 4-6 4-6 8%8%尿尿尿尿 92%92%粪便粪便粪便粪便那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）1.2-1.81.2-1.84-64-684%84%尿尿尿尿格列本格列本格列本格列本脲脲（优优降糖）降糖）降糖）降糖）6-126-1216-2416-2450%50%尿尿尿尿 50%-50%-粪便粪便粪便粪便格列美格

14、列美格列美格列美脲脲（亚亚莫力）莫力）莫力）莫力）5-8 5-8 24 24 60%60%尿尿尿尿格列齐特缓释片格列齐特缓释片格列齐特缓释片格列齐特缓释片（达美康）（达美康）（达美康）（达美康）12-2012-20242480-90%80-90%尿尿尿尿 10-20%10-20%粪便粪便粪便粪便格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片（瑞易宁）（瑞易宁）（瑞易宁）（瑞易宁）2-52-5242480%80%尿尿尿尿 10%10%粪便粪便粪便粪便格列格列格列格列喹酮喹酮(糖适平糖适平糖适平糖适平)3 38-128-125%5%尿尿尿尿 95%95%粪便粪便粪便粪便阿卡波糖（拜糖平）

15、阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜糖平）2 23-43-435%35%尿尿尿尿 51%51%粪便粪便粪便粪便二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）1.7-4.51.7-4.5121290%90%尿尿尿尿罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）3 34 45 56 664%64%尿尿尿尿 23%23%粪便粪便粪便粪便中国药品手册年刊中国药品手册年刊第八、九版，第八、九版，药品信息手册药品信息手册2003版版 磺磺磺磺脲脲脲脲类类类类列列列列奈奈奈奈类类类类各种口服降糖药肾脏安全性的比较各种口服降糖药肾脏安全性的比较双

16、胍类双胍类双胍类双胍类二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率IDF(2005)IDF(2005)IDF(2005)IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗噻唑脘二酮类噻唑脘二酮类噻

17、唑脘二酮类噻唑脘二酮类罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。20082008年年年年1010月月月月2222日日日日ADAADA、EASDEASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。列酮降为三线用药。列酮降为

18、三线用药。列酮降为三线用药。肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐平）阿卡波糖（拜唐平）阿卡波糖（拜唐平）阿卡波糖（拜唐平）该药原型只吸收该药原型只吸收该药原型只吸收该药原型只吸收2 2 2 2，但其代谢产物，但其代谢产物，但其代谢产物，但其代谢产物35353535可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高受损时

19、，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5 5 5 5倍、倍、倍、倍、6 6 6 6倍倍倍倍严重肾功能损害者禁用严重肾功能损害者禁用药物种类药物种类药物种类药物种类 肾脏方面禁忌证肾脏方面禁忌证肾脏方面禁忌证肾脏方面禁忌证诺和龙（瑞格列奈）诺和龙（瑞格列奈）诺和龙（瑞格列奈）诺和龙（瑞格列奈）无无无无 阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖严重肾功能损害（肌酐清除率严重肾功能损害（肌酐清除率严重肾功能损害（肌酐清除率严重肾功能损害（肌酐清除率25ml/1.5mg/dL1.5mg/dL）格列喹酮（磺脲类）格列喹酮（磺

20、脲类）格列喹酮（磺脲类）格列喹酮（磺脲类）晚期尿毒症患者晚期尿毒症患者晚期尿毒症患者晚期尿毒症患者 格列齐特（磺脲类）格列齐特（磺脲类）格列齐特（磺脲类）格列齐特（磺脲类）严重肾功能不全严重肾功能不全严重肾功能不全严重肾功能不全 口服降糖药肾脏方面禁忌证口服降糖药肾脏方面禁忌证Sheehan MT.et al.Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200Sheehan MT.et al.Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200口服降糖药降低口服降糖药降低HbA1cHbA1c能力的综合评估能力的综合评估药

21、物药物药物药物降低降低降低降低HbA1cHbA1cHbA1cHbA1c幅度（幅度（幅度（幅度（%）瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）1.5-2.01.5-2.0格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮1.0-1.51.0-1.5吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖0.5-1.00.5-1.0那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈(唐力）唐力）唐力）唐力）糖尿病肾

22、病发病的基本机制糖尿病肾病发病的基本机制蛋白尿蛋白尿肾小球肾小球硬化硬化小管间质小管间质纤维化纤维化ARBARBACEIACEIAngIIAngIIAngIIAngIIAngII肾小球对蛋白滤过屏障机制肾小球对蛋白滤过屏障机制Benefit of ARB in Diabetes:Important Findings of 3 Major Clinical TrialsnRENAAL nIRMA II nIDNTPRIMEN Engl J Med.2001;345:861-9.RENAAL：科素亚降低糖尿病肾病患：科素亚降低糖尿病肾病患者者ESRDESRD、血、血清肌酐加倍和死亡风险清肌酐加倍和

23、死亡风险PRIME：针对：针对2 2型糖尿病肾病全过程型糖尿病肾病全过程PRIME 早期早期早期早期 晚期晚期晚期晚期 终末期终末期终末期终末期糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的自然病程IRMA 2IDNT 微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿 临床蛋白尿临床蛋白尿临床蛋白尿临床蛋白尿 ESRD ESRD 心血管患病率和死亡率心血管患病率和死亡率心血管患病率和死亡率心血管患病率和死亡率预防预防预防预防保护保护保护保护 IDNT：降低：降低T2DNT2DN患者血肌酐翻倍、患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危险达或死亡的危险达 20002550751

24、2243648安博维安博维 300mg组组（n=570）氨氯地平氨氯地平10mg组组（n=567）随访时间（月）安慰剂组安慰剂组（n=569）VS安博维安博维20%p0.02*主要终点：血清肌酐升高达2倍、进入肾脏病变的终末期或死亡与氨氯地平相比，安博维降低到达联合终点的危险性23%治疗时间:2.6年到达主要终点*的患者比例（）Lewis EJ,et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.60应用应用ARB/ACEI后出现后出现eGFR下降的处理下降的处理 eGFReGFR下降水平下降水平下降水平下降水平015%015%15%30%15%30%30%50%30%50

25、%50%50%ACEI/ARBACEI/ARB剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整不需不需不需不需不需不需不需不需减量减量减量减量停药停药停药停药建议监测建议监测建议监测建议监测GFRGFR频率频率频率频率常规常规常规常规10101414天后复查，天后复查，天后复查，天后复查，如仍在如仍在如仍在如仍在15%15%30%30%值值值值内，继续常规监测内，继续常规监测内，继续常规监测内，继续常规监测每每每每5 57 7天复天复天复天复查直至恢复查直至恢复查直至恢复查直至恢复至至至至30%30%以内以内以内以内 每每每每5 57 7天复天复天复天复查直至恢复查直至恢复查直至恢复查直至恢复至至至至15%1

26、5%以内以内以内以内评估评估评估评估GFRGFR下下下下降原因降原因降原因降原因不需不需不需不需不需不需不需不需需要需要需要需要需要需要需要需要K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases,February 2002 ARB与与AECI 是否需要是否需要联用？联用？ONTARGETThe Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint TrialN Eng J Med April 10,2008目的目的比较比较n雷米普利雷米普利n替米沙坦替米沙坦n两药联

27、用两药联用对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效方法方法4040个国家，个国家，733733个中心个中心雷米普利组：雷米普利组：85768576例，例，10mg/d10mg/d替米沙坦组：替米沙坦组：85428542例，例，80mg/d80mg/d两药联合治疗组：两药联合治疗组：85028502例，例，10mg/d+80mg/d10mg/d+80mg/d主要复合终点：主要复合终点：心血管原因死亡、心梗、中风及心衰住院心血管原因死亡、心梗、中风及心衰住院随访时间随访时间:5656个月（个月（4.674.67年）年）结果结果1.1.主要终点事件发生率：主要

28、终点事件发生率：联合治疗组联合治疗组16.316.3，替米沙坦组，替米沙坦组16.716.7，雷米普利组，雷米普利组16.516.5，三组间无统计学差异。，三组间无统计学差异。2.2.副作用副作用低血压症、晕厥、肾功能不全：低血压症、晕厥、肾功能不全：联合治疗组联合治疗组 雷米普利组雷米普利组（p0.001p0.001，p=0.03p=0.03，p0.001p0.001）血肌酐翻倍的人数三组相似血肌酐翻倍的人数三组相似KaplanMeier Curves for the Primary OutcomeKaplanMeier Curves for the Primary OutcomeDisco

29、ntinuation of Study Medications and Selected ReasonsDiscontinuation of Study Medications and Selected ReasonsDiscontinuation of Study Medications and Selected ReasonsDiscontinuation of Study Medications and Selected Reasons结论结论1.1.替米沙坦与雷米普利相比在本研究中疗替米沙坦与雷米普利相比在本研究中疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少效相当，且咳嗽、血管性水肿较少2.2.两

30、药联合治疗组不良事件较多，而效益两药联合治疗组不良事件较多，而效益并未增加并未增加小结：糖尿病肾病处理策略小结：糖尿病肾病处理策略1.1.1.1.在参考指南的基础上，强调降糖治疗在参考指南的基础上，强调降糖治疗在参考指南的基础上，强调降糖治疗在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化个体化个体化个体化”，不要急于在高风险人群中将血糖，不要急于在高风险人群中将血糖，不要急于在高风险人群中将血糖，不要急于在高风险人群中将血糖“正常化正常化正常化正常化”。2.2.2.2.降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。降糖药物选择应注意肾脏方

31、面的安全性。3.3.3.3.ARBARB或或或或ACEIACEI治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血肌酐快速增高或肌酐快速增高或肌酐快速增高或肌酐快速增高或eGFReGFR快速下降）。特别是治疗快速下降）。特别是治疗快速下降）。特别是治疗快速下降）。特别是治疗开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复开始后的头两个月内，应每天监测血压，每

32、周复开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复查血生化，病情稳定后可适当延长。查血生化，病情稳定后可适当延长。查血生化，病情稳定后可适当延长。查血生化，病情稳定后可适当延长。4.4.4.4.关于关于关于关于ARB+ACEIARB+ACEIARB+ACEIARB+ACEI联合疗法，在新研究结果出来联合疗法，在新研究结果出来联合疗法，在新研究结果出来联合疗法，在新研究结果出来 以前：以前：以前：以前：对对对对低危患者低危患者低危患者低危患者（蛋白尿（蛋白尿（蛋白尿（蛋白尿，单药血压控制良好，单药血压控制良好，单药血压控制良好，单药血压控制良好，肾功能正常）

33、，暂不使用肾功能正常），暂不使用肾功能正常），暂不使用肾功能正常），暂不使用ARB+ACEIARB+ACEIARB+ACEIARB+ACEI联合疗法；联合疗法；联合疗法；联合疗法；对对对对高危患者高危患者高危患者高危患者（蛋白尿，单药血压控制不良，（蛋白尿，单药血压控制不良，（蛋白尿，单药血压控制不良，（蛋白尿，单药血压控制不良，肾功能减肾功能减肾功能减肾功能减 退，血钾正常）可考虑使用联合疗法退，血钾正常）可考虑使用联合疗法退，血钾正常）可考虑使用联合疗法退，血钾正常）可考虑使用联合疗法或同时加用利尿剂或同时加用利尿剂或同时加用利尿剂或同时加用利尿剂,以阻止肾脏以阻止肾脏以阻止肾脏以阻止肾脏 病进展，但须严病进展，但须严病进展，但须严病进展，但须严密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合疗法。疗法。疗法。疗法。