EGFRTKI在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用.pptx

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1、Kinase配体配体Kinase激激 酶酶激激 酶酶R RPP加快细胞加快细胞分裂周期分裂周期增殖增殖减少凋亡减少凋亡血管生成血管生成转移转移NSCLC 中中EGFR 的表达的表达鳞癌鳞癌腺癌腺癌细胞膜细胞膜胞内胞内胞外胞外小分子酪氨酸小分子酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼EGFR肿瘤的分子靶向治疗第1页/共36页HNNNOOClFNO吉非替尼吉非替尼NHNNOOOO厄洛替尼厄洛替尼选择性抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂EGFR酪氨酸激酶活化需要 ATP吉非替尼和厄洛替尼竞争性结合ATP 可逆性抑制剂可口服吸收的小分子化合物第2页/共36页18192120 C-螺

2、旋P-环A-环缺失 46%L858R(39%)重复/插入(9%)N-叶C-叶跨膜域胞外域调节区域ATP 结合位点酪氨酸激酶区域EGFR酪氨酸激酶域的突变分布：5项研究的荟萃分析(n=1256)第3页/共36页合理选用相同靶点的药物合理选用相同靶点的药物临床疗效药理学药物动力学效用强度/毒性 =治疗指数!成本-疗效第4页/共36页BR.21 试验分分层因素因素:l中中心心lPS评分评分(0/1 vs 2/3)l试验前化疗疗效试验前化疗疗效 (CR/PR:SD:PD)l试验试验前治前治疗方案方案个数个数 (1 vs 2)l是否使用是否使用过含含铂化化疗 (是是 vs 否否)厄洛替尼厄洛替尼150

3、mg/日日安慰安慰剂随随机机*21 Shepherd FA et al.N Engl J Med.2005;353:123-32.第5页/共36页 BR.21试验:厄洛替尼厄洛替尼vs 安慰剂安慰剂（二线（二线/三线治疗）三线治疗）Shepherd FA et al.N Engl J Med.2005;353:123-32.中位生存期中位生存期厄洛替尼厄洛替尼6.7 月月安慰安慰剂 4.7 月月第6页/共36页BR.21:组织学是组织学是预后预后因素因素厄洛替尼组生存时间腺癌 mOS 7.8月(n=246)鳞癌 mOS 5.6 月(n=144)HR(腺：鳞)=0.66(CI 0.52-0.83

4、)安慰剂组生存时间腺癌 mOS 5.4 月(n=119)鳞癌 mOS 3.6 月(n=78)HR(腺：鳞)=0.65(CI 0.48-0.88)Clark GM.Mol Oncol.2008;1:406-412.第7页/共36页PS 2患者的患者的II期研究期研究Lilenbaum et al J Clin Oncol 2008主要终点：中位PFS次要终点：QoL/症状获益；OR；OS之前未接受治疗的晚期NSCLCPS 2(n=103)PDPD厄洛替尼 150mg/日 口服4 周期卡铂+紫杉醇 Lilenbaum et al.J Clin Oncol 2005如果疾病进展、不能进行进一步的化疗

5、或产生不能耐受的毒性可交叉治疗 OR PFS OS 2%1.9个月 6.5个月 (如果交叉则有9.8个月)12%3.5个月 9.7个月 (如果交叉则有14.9个月)第8页/共36页ISEL随机分随机分组 吉非替尼吉非替尼(250 mg)+最佳支持治疗最佳支持治疗安慰安慰剂+最佳支持治疗最佳支持治疗主要主要终点点:生存时间生存时间2:1 比例比例 28个国家个国家,210个中心个中心,1692 名患者名患者分层因素：分层因素：组织学、性学、性别、不能耐受不能耐受/难治难治和吸烟史和吸烟史第9页/共36页总人群的生存率人群的生存率吉非替尼吉非替尼 安慰剂安慰剂中位生存期中位生存期(月月)5.65.

6、11年生存率年生存率27%22%HR HR=0.89(0.77,1.02),P=0.0871总例数总例数=1692,死亡死亡=976Cox 分析分析,P=0.0299月月:02468101214危险人数危险人数 1692 134887648425210331 患者生存率患者生存率(%)吉非替尼吉非替尼-安慰剂安慰剂0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789 10 11 12 13 14 15第10页/共36页至治疗失败时间明显改善至治疗失败时间明显改善HR=0.82(0.74,0.91),P=.0005吉非替尼组吉非替尼组 3.0 个月个月安慰剂安慰

7、剂 组组 2.6 个月个月总例数总例数=1692,失败失败=1273时间（月）时间（月）治疗有效的患者治疗有效的患者(%)吉非替尼吉非替尼-安慰剂安慰剂0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0012345678910 11 12 13 14 15第11页/共36页各各亚组的的疗效疗效(1)腺癌腺癌所有患者所有患者男男PS 0,11种化疗方案种化疗方案耐药耐药不吸烟不吸烟非腺癌非腺癌有吸烟史有吸烟史不能耐受不能耐受2种化疗方案种化疗方案PS 2,3女女HR 和和 95%CI易瑞沙易瑞沙安慰剂安慰剂11.4%7.7%14.0%8.3%7.4%7.8%17.2%4.6%5.

8、2%7.2%8.0%6.6%4.9%生存率生存率有效有效率率0.40.6 0.8 11.5第12页/共36页各各亚组的的疗效疗效(2)有多西他赛化疗史有多西他赛化疗史所有所有患者患者亚裔亚裔诊断：诊断：12 月月诊断诊断：6月月65 岁岁无多西他赛化疗史无多西他赛化疗史65 岁岁诊断：诊断：6-12 月月非非亚裔亚裔HR 和和 95%CI易瑞沙易瑞沙安慰剂安慰剂试验前化疗疗效试验前化疗疗效:PD/NE试验前化疗疗效试验前化疗疗效:CR/PR试验前化疗疗效试验前化疗疗效:SD10.3%7.7%12.0%9.3%6.8%7.1%6.7%8.7%6.9%6.5%7.0%8.9%8.0%生存率生存率有

9、效率有效率0.40.6 0.8 11.5第13页/共36页不同种族人群不同种族人群的生存率的生存率 吉非替尼吉非替尼-安慰安慰剂时间（月）时间（月）亚裔亚裔(n=342)HR=0.65 (0.47,0.91),P=.012RR=12.0%患者生存率患者生存率(%)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789 10 11 12 13 14 15非非亚裔亚裔(n=1350)HR=0.99 (0.86,1.08),P=.364RR=6.5%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789 10 11 12 13 14 1

10、5第14页/共36页吉非替尼吉非替尼和和厄洛替尼厄洛替尼的临床三期试验的临床三期试验:ISEL&BR21试验设计试验设计TKI+最佳支持治疗最佳支持治疗安慰安慰剂+最佳支持治疗最佳支持治疗主要终点主要终点:生存率生存率随机分随机分组 ISEL:吉非替尼吉非替尼vs 安慰安慰剂BR21:厄洛替尼厄洛替尼vs 安慰安慰剂患者无选择性患者无选择性 第15页/共36页Probability of survivalErlotinibPlaceboSurvival(months)1.000.750.500.250.000183061224Time(months)Proportionsurviving024

11、68101214160.00.20.40.60.81.0IRESSAPlaceboISELBR21HR 0.89p=0.087*HR 0.73*p0.001两个研究的人群有何不同?lISEL研究的患者更为难治90%对最近的一线化疗耐药只有 18%的患者对最近一线化疗曾有过缓解(BR21 40%)45%的患者对最近一线化疗的反应是进展(BR21 21%)ISEL&BR21不同的结果不同的结果,不同的人群不同的人群第16页/共36页预测/预后因素后因素BR.21 和和 ISEL特特征征BR21ISEL女性女性35%33%吸烟吸烟/不吸烟不吸烟20%22%腺癌腺癌50%45%亚裔亚裔12%21%2

12、种化疗方案种化疗方案50%50%化疗化疗 CR/PR40%18%自诊断到随机入组自诊断到随机入组 12 个月个月59%*37%*335例患者 Tsao MS,et al.N Engl J Med.2005;353:133-144第17页/共36页INTEREST 试验试验 721 设计设计随机分随机分组(开放标签开放标签)吉非替尼吉非替尼250 mg/d 口服口服多西他赛多西他赛75mg/m2 IV q 3wlSURVIVAL主要终主要终点：点：总生存总生存疾疾病病进展展1466 名患者名患者入组入组吉非替尼吉非替尼(250mg)vs 多西他赛治疗含铂化疗后晚期非小细胞多西他赛治疗含铂化疗后晚

13、期非小细胞肺癌患者的三期生存研究肺癌患者的三期生存研究1:1第18页/共36页吉非替尼吉非替尼vs多西他赛治疗含铂化疗后多西他赛治疗含铂化疗后的患者的患者19Kim ES,et al.Lancet.2008;372:1809-1818.总生存期 HR(95%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率(%)客观有效率(%)7.6329.18.0347.6吉非替尼吉非替尼多西他赛723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0月处于危险:吉非替尼多

14、西他赛INTEREST 试验生存概率第19页/共36页不同不同组织类型患者的型患者的总生存期生存期非腺癌非腺癌生存概率生存概率3153062152081231257579334525271514876300001.00.80.60.40.20.00481216202428323640月月吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛例数例数事件事件中位生存期中位生存期(月月)吉非替尼吉非替尼3152746.4多西他赛多西他赛3062596.9HR(95%CI)=1.07(0.90,1.27)p=0.4467腺癌腺癌生存概率生存概率吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛40840430329521321415014

15、99894586235322317840000危险人群数危险人群数:1.00.80.60.40.20.004812162024283236 40月月吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛例数例数事件事件中位生存期中位生存期(月月)吉非替尼吉非替尼4083198.5多西他赛多西他赛4043178.9HR(95%CI)=0.99(0.84,1.15)p=0.8647第20页/共36页吸烟患者的吸烟患者的总总生存期生存期有吸烟史有吸烟史生存生存概概率率57556738838422523814415180874954312918171160000吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛例数例数事件事件中位生存期中位

16、生存期(月月)吉非替尼吉非替尼5754946.4多西他赛多西他赛5674786.9HR(95%CI)=1.05(0.93,1.19)p=0.42211.00.80.60.40.20.00481216202428323640月月无吸烟史无吸烟史生存生存概概率率吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛危险人群数：危险人群数：1481431301191111018177515234351917137310000例数例数事件事件中位生存期中位生存期(月月)吉非替尼吉非替尼1489914.1多西他赛多西他赛1439813.9HR(95%CI)=0.93(0.70,1.23)p=0

17、.62271.00.80.60.40.20.00481216202428323640月月第21页/共36页不同种族患者的不同种族患者的总生存期生存期1.00.80.60.40.20.00481216202428323640月月1.00.80.60.40.20.00481216202428323640月月亚裔亚裔生存概率生存概率吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛1541601271339611062773945262718161375100危险人群数：危险人群数：吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛例数例数事件事件中位生存期中位生存期(月月)吉非替尼吉非替尼15411210.4多西他赛多西他赛1601

18、1712.2HR(95%CI)=1.04(0.80,1.35)p=0.7711非非亚裔亚裔生存概率生存概率005695503913702402291631519294576232301817960000吉非替尼吉非替尼例数例数事件事件中位生存期中位生存期(月月)吉非替尼吉非替尼5694816.9多西他赛多西他赛5504596.9HR(95%CI)=1.01(0.89,1.14)p=0.9259多西他赛多西他赛第22页/共36页三期三期研究研究数数据据 尚无尚无厄洛替尼更厄洛替尼更为有效的有效的证据据特征厄洛替尼吉非替尼总生存期6.7 m7.6 m吸烟者5.5 m6.4 m鳞癌5.6 m6.4

19、m男性5.7 m6.1 m1 年生存率30%32%第23页/共36页药理理学学!人体对药物有何反应?第24页/共36页人体对药物有何反应?药物到达我们希望它去的地方了么？如何让药物渗透入肿瘤?如果它能到达,它能起什么作用?-我们希望什么?治疗效应药物还可能会去哪 里?对正常组织产生毒性第25页/共36页总药物总药物 vs 游离药物游离药物 为什么高血药浓度未相应产生好的疗效?多少药物与血浆蛋白相结合?多少游离药物可与靶点相结合?第26页/共36页吉非替尼吉非替尼应用于非小细胞肺癌的应用于非小细胞肺癌的新新辅助治辅助治疗疗(使用使用吉非替尼吉非替尼28 天后行手术治疗天后行手术治疗(I III期

20、期)吉非替尼血浆浓度例数吉非替尼肿瘤组织浓度差异531 nM16例患者33,108 nM60 倍Haura E et al,JCO 25(18S),7603,2007厄洛替尼厄洛替尼血浆浓度血浆浓度=肿瘤组织中的浓度肿瘤组织中的浓度FDA 批准通过的总结第27页/共36页宿主因素吸烟CYP1A1CYP1A2 遗传药理学第28页/共36页吸烟和厄洛替尼吸烟和厄洛替尼Hamilton,M.et al.Clin Cancer Res 2006;12:2166-2171AUC0-吸烟者吸烟者 vs.不吸烟者的比例不吸烟者的比例150 mg=35.9300 mg=43.0Cmax 吸烟者吸烟者 vs.不

21、吸烟者的比例不吸烟者的比例150 mg=65.2300 mg=79.7第29页/共36页单核苷酸多态性DNA 序列单个置换 A C A T A GA TG C第30页/共36页EGFR 多多态性性&毒性毒性-216 G/T 与与毒性有毒性有关关至少一个T等位基因的携带与严重 腹泻(p=0.05)或 任何皮肤/胃肠道毒性 有关(p=0.04)多因素模型多因素模型:Liu et al.,Pharmacogenomics J,2008症状(T/T+G/T)vs G/GP值OR95%CI腹泻2.631.12-6.170.03任何毒性3.091.42-6.710.004*第31页/共36页单核苷酸多态性

22、单核苷酸多态性和毒性的和毒性的关关系系毒性与正常组织的药物暴露有关(皮肤,胃肠道)血浆浓度高可增强毒性药物在肿瘤中蓄积是一个优势第32页/共36页结论结论:未经选择的非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者已有吉非替尼 vs多西他赛二线治疗的III 期研究数据和吉非替尼vs联合化疗一线治疗的数据已有关于厄洛替尼和安慰剂比较的二线、三线治疗的III 期研究数据,一线维持治疗的数据正在逐步出现。厄洛替尼vs化疗一线或二线治疗的数据尚不成熟合理的选择应该建立在治疗指数（疗效/毒性）和费用的基础上第33页/共36页结论结论2线或3线治疗的选择需要考虑一些因素的平衡特定的疗效vs 长期的耐受性根据现有的数据,吉非替尼是二线治疗的很好选择疗效和化疗相等耐受性较化疗更好症状改善和生存质量更好与化疗相似的生存疗效可见于所有亚组(吸烟者,鳞癌,男性)性价比较化疗更好厄洛替尼也是个合理的选择,但尚无强有力的数据显示厄洛替尼优于吉非替尼第34页/共36页谢 谢第35页/共36页