第十章-降糖药及利尿药-药物化学-教学课件.ppt

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1、第十章 利尿药及合成降糖药物Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs糖尿病知识糖尿病（糖尿病（Diabetes MellitusDiabetes Mellitus，DMDM）Diabetes is a chronic disease that has no cure!Diabetes is a chronic disease that has no cure!糖尿病为终生疾病糖尿病为终生疾病 ！分类分类 Type-I or Type-I or I Insulin nsulin D Dependent ependent D Diabetes iabet

2、es MMellitus(IDDM)ellitus(IDDM)I I 型或称胰岛素依赖型糖尿病型或称胰岛素依赖型糖尿病 Type-II or Type-II or N Non-on-I Insulin nsulin D Dependent ependent D Diabetes iabetes MMellitus(NIDDM)ellitus(NIDDM)II II 型或称非胰岛素依赖型糖尿病型或称非胰岛素依赖型糖尿病I I 型糖尿病的特点型糖尿病的特点 自身免疫疾病自身免疫疾病 胰岛胰岛胰岛 细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿童时就

3、有症状，为原发性糖尿病。童时就有症状，为原发性糖尿病。童时就有症状，为原发性糖尿病。需要不间断胰岛素代替治疗需要不间断胰岛素代替治疗需要不间断胰岛素代替治疗 糖尿病酮症酸中毒为主要的并发症糖尿病酮症酸中毒为主要的并发症 由于酮酸产生过多导致由于酮酸产生过多导致由于酮酸产生过多导致 用胰岛素治疗和补充体液用胰岛素治疗和补充体液用胰岛素治疗和补充体液II II 型糖尿病的特点型糖尿病的特点 胰岛的胰岛的 细胞功能退化和组织对胰岛素细胞功能退化和组织对胰岛素敏感性降低敏感性降低 可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药物来得到控制。

4、物来得到控制。物来得到控制。治疗方案主要有磺酰脲类、双胍类和胰治疗方案主要有磺酰脲类、双胍类和胰岛素。岛素。糖尿病并发症中酮酸中毒少见。糖尿病并发症中酮酸中毒少见。Oral Glucose Tolerance Test Measurement of Measurement of the ability of beta the ability of beta cells to secrete cells to secrete insulin and ability insulin and ability of insulin to lower of insulin to lower blood

5、glucose.blood glucose.Non-insulin Dependent Diabetes Slow to develop.Slow to develop.Genetic factors are Genetic factors are significant.significant.Occurs most often in Occurs most often in people who are people who are overweight.overweight.Decreased sensitivity Decreased sensitivity to insulin or

6、 an insulin to insulin or an insulin resistance.resistance.Obesity.Obesity.Do not usually develop Do not usually develop ketoacidosis.ketoacidosis.High plasma insulin or High plasma insulin or normal insulin.normal insulin.糖尿病的病理生理糖尿病的病理生理 高血糖为主要问题高血糖为主要问题 糖元合成减少糖元合成减少糖元合成减少 糖异生增加糖异生增加糖异生增加 (蛋白分解蛋白分

7、解蛋白分解 protein degrad.)protein degrad.)protein degrad.)高脂血症高脂血症高脂血症 (增加脂肪分解增加脂肪分解增加脂肪分解 enhanced lipolysis)enhanced lipolysis)enhanced lipolysis)酮血症酮血症酮血症 (增加的游离脂肪酸增加的游离脂肪酸增加的游离脂肪酸from increased FFA)from increased FFA)from increased FFA)增加尿素和氨的分解增加尿素和氨的分解增加尿素和氨的分解 高血糖引起神经障碍高血糖引起神经障碍,肾病肾病,视网膜病变，动视网膜病变

8、，动脉粥样硬化脉粥样硬化;截肢截肢糖尿病患者数量最多的三个国家糖尿病患者数量最多的三个国家1995-20251995-2025King H,Aubert RE,Herman WH.Diabetes Care:21(9):1414-1431,1998糖糖尿尿病病患患者者数数量量(百百万万)中国糖尿病流行状况我国糖尿病患者已经超过我国糖尿病患者已经超过50005000万人，（万人，（20042004年年1111月资料）每年还以月资料）每年还以150150万万200200万人的幅度递万人的幅度递增，已成为世界糖尿病患者最多的国家。增，已成为世界糖尿病患者最多的国家。在庞大的糖尿病患病人群中，在庞大的

9、糖尿病患病人群中，90%90%以上是以上是2 2型糖型糖尿病，这是一种可以致残、致死的尿病，这是一种可以致残、致死的终身疾病。终身疾病。早期症状表现不明显，早期症状表现不明显，超过超过60%60%的人在患上的人在患上2 2型型糖尿病后浑然不觉，直到出现严重的并发症后才糖尿病后浑然不觉，直到出现严重的并发症后才去就医。去就医。如果如果2 2型糖尿病得不到有效控制，到型糖尿病得不到有效控制，到20252025年，我年，我国的发病人数将达到国的发病人数将达到1 1个亿。个亿。患病率急剧增高年增长年增长0.1%0.1%以上，全国约以上，全国约40004000万万中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南中国

10、糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南2 2型糖尿病：一个日趋严重的问题型糖尿病：一个日趋严重的问题一种严重的进行性疾病全球糖尿病中90%是2型糖尿病沉重的疾病负担伴随严重的微血管和大血管并发症2种特有的基本缺陷:=胰岛素抵抗=细胞功能异常巨大的经济负担Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications.World Health Organization,1999.Diabetes Mellitus.Fact Sheet No 138.World Health Organization,

11、2002.Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年“诊断糖尿病诊断糖尿病”显性糖尿病显性糖尿病微血管微血管大血管大血管糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程噻唑烷二酮“糖尿病日糖尿病日”的来由的来由每年的11月14日是世界糖尿病日，这一天是著名的加拿大糖尿病专家、胰岛素的发明人班亭的生日。1921年，班亭成功制备出胰岛素，并首次用于临床，挽救了一个糖尿病患儿的生命，从而开创了糖尿病治疗的新纪元。为了缅怀班亭的功绩，1991年世界卫生组织（WHO）和国际糖尿病联盟（IDF）决定把他的生

12、日定为世界糖尿日，号召世界各地在这一天广泛开展糖尿病宣传、教育和防治工作，以推动国际糖尿病防治事业的开展。历年糖尿病日主题一览历年糖尿病日主题一览 1992年糖尿病日主题糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题 1993年糖尿病日主题糖尿病儿童与成长 1994年糖尿病日主题糖尿病与老年 1995年糖尿病日主题糖尿病和教育，降低无知的代价 1996年糖尿病日主题胰岛素与生命 1997年糖尿病日主题全球的觉醒：改善生命的关键 1998年糖尿病日主题糖尿病人的权利 1999年糖尿病日主题糖尿病的代价 2000年糖尿病日主题新千年糖尿病和生活方式 2001年糖尿病日主题糖尿病心血管疾病与社会负担 2

13、002年糖尿病日主题糖尿病与您的眼睛：不可忽视的危险因素 2003年糖尿病日主题糖尿病损害肾脏 2004年糖尿病日主题糖尿病与肥胖 2005年糖尿病日主题糖尿病与足部护理 第一节 口服降血糖药Hypoglycemic Drugs糖尿病是由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合症。主要分：胰岛素依赖型，即I型糖尿病。10%非胰岛素依赖型，II型糖尿病。90%降糖药的分类结构类型：磺酰脲类（Sulfonylureas）双胍类（Biguanides）其它类型：葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增效剂 非磺酰脲类结构口服降糖药磺酰脲类发展

14、历史19421942年，年，JanbonJanbonJanbonJanbon用磺胺用磺胺异丁基噻二唑治疗伤寒异丁基噻二唑治疗伤寒时，病人出现低血糖反时，病人出现低血糖反应。应。19551955年，年，氨磺丁脲氨磺丁脲（CarbutamideCarbutamide）首先首先作为降糖药使用，骨髓作为降糖药使用，骨髓抑制、肝毒性大而停用。抑制、肝毒性大而停用。IPTD 磺胺异丁基噻二唑氨磺丁脲 Carbutamide磺酰脲类发展历史第二代（第二代（7070年代）磺酰年代）磺酰脲类降糖药有：格列苯脲类降糖药有：格列苯脲（脲（GlibenclamideGlibenclamide）、）、格列吡嗪格列吡嗪（

15、GlipizideGlipizide）、）、格列齐特格列齐特（GliclazideGliclazide）、）、格列波脲格列波脲（GlibornurideGlibornuride）、）、格列格列喹酮喹酮（GliquidoneGliquidone）等。等。格列苯脲（Glibenclamide）格列吡嗪（Glipizide）磺酰脲类发展历史第三代（第三代（8080年代）格列美脲年代）格列美脲（GlimeporideGlimeporide）格列美脲（Glimeporide）NIDDM 发病机制及治疗对策胰岛素分泌不足；胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟；胰岛素释放延迟；胰岛素外周组织作用胰岛素外周组织作用

16、损害；损害；肝糖产生增加；肝糖产生增加；改变营养物质在胃肠道改变营养物质在胃肠道的吸收；的吸收；增加胰岛素分泌量和速增加胰岛素分泌量和速度；度；抑制肝糖产生；抑制肝糖产生；增加胰岛素敏感性；增加胰岛素敏感性；增加非胰岛素介导的糖增加非胰岛素介导的糖代谢；代谢；发病机制药物对策甲苯磺丁脲 Tolbutamide 性质磺酰脲结构具有酸性，可采用酸碱滴定法测定含量。甲苯磺丁脲 Tolbutamide 性质脲不稳定，酸性中热不稳定易水解，鉴别。硫酸脲不稳定，酸性中热不稳定易水解，鉴别。硫酸加热回流，析出对甲苯磺酰胺沉淀，硫酸正丁胺加热回流，析出对甲苯磺酰胺沉淀，硫酸正丁胺加氢氧化钠产生正丁胺臭味。加氢

17、氧化钠产生正丁胺臭味。格列本脲 Glibenclamide别名：优降糖化学名称：N-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺格列本脲 Glibenclamide的稳定性格列本脲 Glibenclamide的合成邻羟基苯甲酸环己基异氰酸酯格列本脲 Glibenclamide 的代谢代谢产物仍然具有15的活性的4羟基格列本脲和3羟基格列本脲。代谢产物一半由胆汁经肠道，另一半由肾脏排泄。肾功能不良者因为排除减慢可能导致低血糖，尤其是老年患者慎用。格列本脲 Glibenclamide为第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表，于1969年欧洲首次上市。后来有一系列出现。特点：

18、比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。Glibenclamide比Tolbutamide强200倍。80年代，德国研究出格列美脲（Glimepiride），为第三代，适合其它磺酰脲类失效的糖尿病人，用量小，更安全。盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚、和氯仿。盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride1918年发现胍可以降低动物的血糖水平，因为毒性大不能作为药用。20年代，曾用两个胍的衍生物 Synthalin A和Synthalin B，虽然毒性略小

19、，但作用不如胰岛素。50年代开发苯乙双胍（Phenformin）双胍类才得到发展。后来有Metformin 和丁福明Buformin。Phenformin 因乳酸性酸中毒已经很少使用。盐酸二甲双胍作用机理与磺酰脲类不同，不是促进胰岛素的分泌，而主要与磺酰脲类不同，不是促进胰岛素的分泌，而主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖。吸收，有利于降低餐后血糖。同时能够抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹同时能够抑制肝糖的产生和输出，有利于

20、控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。结合后作用。为肥胖伴随胰岛素抵抗的为肥胖伴随胰岛素抵抗的 II II型糖尿病人首选药。型糖尿病人首选药。作为口服降血糖药物，作为口服降血糖药物，盐酸二甲双胍在盐酸二甲双胍在 20002000年世年世界销售排名中占第界销售排名中占第2323位，并为百强中唯一的位，并为百强中唯一的 降血糖降血糖药物。药物。第二节 利尿药Diuretics 利尿药的分类高效利尿药高效利尿药：抑制髓袢升支对粗段的髓质部和皮质：抑制髓袢升支对粗段的髓质部和皮质部对部对NaNa、CICI的再吸收，干扰肾脏的稀释功能

21、和的再吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能。如浓缩功能。如呋塞米呋塞米。中效利尿药中效利尿药：抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管：抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对前段对NaNa、CICI的再吸收，只影响肾脏的稀释功的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响。如能，对浓缩功能无影响。如氢氯噻嗪氢氯噻嗪。低效利尿药低效利尿药：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和远曲小管后段和皮质集合管的保钾利尿药。如远曲小管后段和皮质集合管的保钾利尿药。如乙酰乙酰唑胺。唑胺。磺酰胺类利尿药的由来 19371937年，发现服用磺胺类药物会产生碱性尿和代谢性酸血症，年，发现服用磺胺

22、类药物会产生碱性尿和代谢性酸血症，进一步研究发现，属于抑制肾脏碳酸酐酶活性。进一步研究发现，属于抑制肾脏碳酸酐酶活性。19531953年发现噻二唑类衍生物乙酰唑胺，为碳酸酐酶抑制剂，年发现噻二唑类衍生物乙酰唑胺，为碳酸酐酶抑制剂，利尿作用为磺胺类的利尿作用为磺胺类的2 23 3倍。为低效利尿药。倍。为低效利尿药。再引入第二个磺酰胺基，得到再引入第二个磺酰胺基，得到4-4-氨基氨基-6-6-氯氯-1,3-1,3-苯二磺酰胺利苯二磺酰胺利尿作用明显增强。其中的一个磺酰胺基用羧基替代得到呋塞尿作用明显增强。其中的一个磺酰胺基用羧基替代得到呋塞米。米。磺胺类药物乙酰唑胺4-4-氨基氨基-6-6-氯氯-

23、1,3-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺呋塞米 Furosemide化学名称：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸又名：速尿，利尿磺胺呋塞米的性质本品为白色结晶。Mp.206，无臭无味，不溶于水，可溶于乙醇，甲醇、丙酮及碱性溶液中，略溶于乙醚、氯仿。钠盐水溶液硫酸铜生产绿色沉淀。醇溶液对二甲氨基苯甲醛显红色。呋塞米的代谢在体内多为原形代谢（在体内多为原形代谢（53.1%53.1%58.8%58.8%），），与葡萄糖醛酸结合（与葡萄糖醛酸结合（17.8%17.8%21.3%21.3%）代谢为代谢为5-5-磺酰胺基磺酰胺基-4-4-氯邻氨基苯甲酸。（约氯邻氨基苯甲酸。（约1.9%1

24、.9%）呋塞米的合成 2,4-2,4-二氯苯甲酸氯磺酸进行氯磺化反应，二氯苯甲酸氯磺酸进行氯磺化反应，2,4-2,4-二氯二氯-5-5-磺磺酰氯苯甲酸，氨水氨解，生成酰氯苯甲酸，氨水氨解，生成2,4-2,4-二氯二氯-5-5-磺酰胺苯甲酸，磺酰胺苯甲酸，最后与糠胺缩合得到。最后与糠胺缩合得到。2,4-2,4-二氯二氯-5-5-磺酰氯苯甲酸磺酰氯苯甲酸呋塞米的应用可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等。性肾功能不全等。其它高效利尿药有其它高效利尿药有:P335:P335 表表10-210-2依他尼酸依他尼酸 Etacrynic Ac

25、idEtacrynic Acid阿左塞米阿左塞米 AzosemideAzosemide西帕胺西帕胺 XipamideXipamide布美他尼布美他尼 Bumetanide Bumetanide莫唑胺莫唑胺 Muzolimine Muzolimine替尼酸替尼酸 Tienillic Acid Tienillic Acid依托唑啉依托唑啉 Etozolin Etozolin氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide化学名称：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物又名：双氢克尿噻氢氯噻嗪的发展历史4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺氯噻嗪4-酰氨基-6

26、-氯-1,3-苯二磺酰胺研究此药利尿构效关系利尿作用增强，酰基4-6个碳最佳最后得到氯噻嗪还原后成为双氢氯噻嗪氢氯噻嗪的水解水解过程和反应速度受到温度和溶液的PH影响。芳伯氨基具有重氮化偶合反应可以用于鉴别氢氯噻嗪的合成反应氢氯噻嗪的应用对碳酸酐酶抑制作用弱，主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na、CI和H2O的再吸收而发挥作用，临床上用于慢性功能不全、原发性高血压、尿崩症、高尿钙症及肾钙结石等。氢氯噻嗪的构效关系引入亲脂性取代基团增加活性无双键较有双键活性高被烷基取代延长作用时间可用酮基代替除去或被其它基团取代失去利尿活性引入吸电子基团活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。斥电子

27、基如甲氧基等使活性降低。乙酰唑胺 Acetazolamide化学名称：N-5-(氨磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺乙酰唑胺的发展及机理在Acetazolamide发现之前，知道服用磺胺药物的人及动物Na、K、及PH值比正常高，母鸡产蛋为软壳蛋，不能生产足够的碳酸钙。人们最后认识到乙酰唑胺和碳酸相似，为碳酸酐酶抑制剂作用缘故。Acetazolamide与碳酸酐酶的作用碳酸酐酶碳酸酐酶碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸的作用，碳酸解离的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，当碳酸酐酶被抑制后，势必影响尿的PH值和离子成分，由此导致Na浓度增加，机体维持渗透压，也增加排尿

28、量。乙酰唑胺的合成水合肼与硫氰酸铵反应，生成双硫脲，再与次磷酸钙在盐酸溶液中加热，得到噻二唑衍生物再经醋酐乙酰化生成乙酰化物。在醋酸中通入氯气进行氧化氯化反应，最后氨解制备得到 Acetazolamide。乙酰唑胺的应用19531953年第一个非汞利尿剂，抑制碳酸酐酶活性比磺年第一个非汞利尿剂，抑制碳酸酐酶活性比磺胺药物强胺药物强10001000倍。倍。用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用消除心力衰用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用消除心力衰竭性水肿。竭性水肿。长期使用，碱化尿液，体液变酸，以至于发生酸中长期使用，碱化尿液，体液变酸，以至于发生酸中毒，这是碳酸酐酶抑制剂失效，至重新建立酸碱平毒，

29、这是碳酸酐酶抑制剂失效，至重新建立酸碱平衡。乙酰唑胺利尿作用是有限的。衡。乙酰唑胺利尿作用是有限的。临床是乙酰唑胺主要临床是乙酰唑胺主要 用于治疗青光眼。用于治疗青光眼。其它碳酸酐酶抑制剂见其它碳酸酐酶抑制剂见P339P339。螺内酯 Spironolactone化学名称：17-羟基-3-氧-7-(乙酰硫基)-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-内酯又名：安体舒通螺内酯的药理作用特点 是盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂，有抑制排钾和重吸是盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂，有抑制排钾和重吸收钠的作用，从而具有利尿作用。醛固酮的蛋白受体有两种收钠的作用，从而具有利尿作用。醛固酮的蛋白受体有两种构象

30、形式，仅有一种构象能与醛固酮分子结合而有活性。构象形式，仅有一种构象能与醛固酮分子结合而有活性。螺内酯螺内酯与非活性构象形式的醛固酮受体键合，而阻止受体向活与非活性构象形式的醛固酮受体键合，而阻止受体向活性构象翻转，从而抑制钠离子和氯离子的性构象翻转，从而抑制钠离子和氯离子的 重吸收。重吸收。螺内酯螺内酯的主要作用部位在远曲小管和集尿管。的主要作用部位在远曲小管和集尿管。主要副作用是高血钾症。主要副作用是高血钾症。具有抗雄激素作用，引起阳痿和男性女性化，同时还有微弱的具有抗雄激素作用，引起阳痿和男性女性化，同时还有微弱的孕激素作用，导致妇女月经不调。孕激素作用，导致妇女月经不调。在在1 1、2 2位引入双键后，则降低对雄激素、孕激素受体的亲和位引入双键后，则降低对雄激素、孕激素受体的亲和力，这与蛋白同化激素设计方法一致。力，这与蛋白同化激素设计方法一致。氨苯蝶啶 Triamterene化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶淡黄色结晶粉末，无臭、无味，弱碱性。氨苯蝶啶的应用早期化学蝶啶衍生物2,4-二氨基6,7-二甲基蝶啶易集中在肾，有利尿作用，衍生后得到Triamterene。在远曲小管阻断Na重吸收和K的排出，其结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾的副作用。口服后，Triamtrrene约有50%吸收，30min显效，代谢产物也有利尿作用。