第17章-肝的生物化学课件.ppt

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1、目录目录肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in Liver第第1717章章目录目录肝是人体最大的实质性器官；肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体；肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。肝具有复杂多样的生物化学功能。目录目录n肝的组织结构和化学组成特点肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦肝具有丰富的肝血窦;肝肝细细胞胞含含有有丰丰富富的的细细胞胞器器如如内内质质网网、线线粒粒体体、溶溶酶酶体体、过过氧氧化化物物酶

2、酶体体等等和和丰丰富富的的酶酶体体系系，有些甚至是肝所独有的。有些甚至是肝所独有的。目录目录n独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能多样的生物化学功能 肝系多种物质代谢之中枢肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）排泄作用（排泄胆红素等）目录目录目录目录n作用：作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定的一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。组织，尤其是大脑和红细

3、胞的能量供应。目录目录n回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？糖异生糖异生 肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖酵解途径 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径目录目录n不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态：饱食状态：肝糖原合成肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDLVLDL形式输出形式输出肝糖原分解肝糖原分解以糖异生为主以糖异生为主脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖饥饿状态：饥饿状态：空腹状态：空腹状态：目录目录目录目录脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成

4、及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白的降解脂蛋白的降解(LDL)n回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？目录目录n肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸的代谢肝内脂酸的代谢肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰方面调节乙酰CoACoA进入三羧酸循环

5、氧化分解与进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。合成酮体的关系。内质网中的酯化作用内质网中的酯化作用线粒体内的氧化作用线粒体内的氧化作用 目录目录目录目录脂肪酸的脂肪酸的 氧化分解；氧化分解；肝是降解肝是降解LDL LDL 的主要器官；的主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝是体内胆固醇的重要排泄器官。肝是体内胆固醇的重要排泄器官。分解分解运输运输合成与分泌合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT；apo C是毛细血管内皮细胞是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂；的激活剂；肝合成与分泌肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。将血浆胆固

6、醇酯化。目录目录目录目录三、肝的蛋白质合成及分解代谢三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。代谢中起重要作用。目录目录肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。要器官。n肝在血浆蛋白质代谢中的作用肝在血浆蛋白质代谢中的作用目录目录目录目录四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢肝在维生素的吸收、储存、运输及转化肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重

7、要作用。等方面起重要作用。目录目录脂溶性维生素的吸收；脂溶性维生素的吸收；维生素的储存：肝是维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要的主要储存场所；储存场所；维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白的合成；结合蛋白的合成；维生素的转化：维生素的转化：Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族维生素族维生素辅酶或辅基的组成成分辅酶或辅基的组成成分目录目录五、肝参与多种激素的灭活五、肝参与多种激素的灭活激激素素的的灭灭活活(inactivation):激激素素主主要要在在肝肝中中转转化化、降降解解或或失失去去活活性性的的过过程程称称

8、为为激激素的灭活。素的灭活。n主要方式主要方式：生物转化作用生物转化作用目录目录第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver目录目录一、肝的生物转化作用是机体重要一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制的保护机制（一）生物转化的概念（一）生物转化的概念机机体体对对内内、外外源源性性的的非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转变变，使使其其水水溶溶性性提提高高，极极性性增增强强，易易于于通通过过胆胆汁汁或或尿尿液液排排出出体体外外的的过过程程称称为为生生物物转转化化(biotransformation)。目录目录目录目录肝是

9、生物转化的主要器官；肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能化功能 。n生物转化的主要场所生物转化的主要场所目录目录（二）生物转化的意义（二）生物转化的意义生生物物转转化化可可对对体体内内的的大大部部分分非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转化化，使使其其生生物物学学活活性性降降低低或或丧丧失失(灭灭活活)，或使有毒物质的毒性减低或消除或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒解毒)。通通过过生生物物转转化化作作用用可可增增加加这这些些非非营营养养物物质质的的水水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。

10、肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）目录目录二、肝的生物转化包括两相反应二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应第二相反应：结合反应结合反应有有些些物物质质经经过过第第一一相相反反应应，使使其其某某些些基基团团转转化化或或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有有些些物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后，极极性性改改变变不不大大，必必须须与与某某些些极极性性更更强强的的物物质质结结合合,即即第第二二相相反反应应，才能最终排出。才能最终排出。

11、目录目录目录目录（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应加加单单氧氧酶酶系系是是一一个个复复合合物物，至至少少包包括括两两种种组组分分：一一种种是是细细胞胞色色素素P450(血血红红素素蛋蛋白白)；另另一一种种是是NADPH-细细胞色素胞色素P450还原酶还原酶(以以FAD为辅基的黄酶为辅基的黄酶)。该该酶酶催催化化氧氧分分子子中中的的一一个个氧氧原原子子加加到到许许多多脂脂溶溶性性底底物物中中形形成成羟羟化化物物或或环环氧氧化化物物，另另一一个个氧氧原原子子则则被被NADPH还还原原成成水水。故故该该酶酶又又称称羟羟化化酶酶或或混混合合功功能能氧氧

12、化酶化酶(mixed function oxidase,MFO)。.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O加单氧酶加单氧酶目录目录目录目录意意义义：加加单单氧氧酶酶系系的的羟羟化化作作用用不不仅仅增增加加药药物物或或毒毒物物的的水水溶溶性性，有有利利于于排排泄泄，而而且且还还参参与与体体内内许许多多重要物质的羟化过程。重要物质的羟化过程。维生素维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲

13、霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质经加单氧酶作用生成致癌物质 目录目录黄曲霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可环氧化物可与与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。肝癌发生的重要危险因素。多环芳烃的多环芳烃的生物转化过程生物转化过程目录目录.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)存在存在于于线粒体内。线粒体内。

14、催化的反应：催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。应的醛类。目录目录.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中存在部位：胞液中催化的反应催化的反应:醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸目录目录n 肝微粒体乙醇氧化系统肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system,MEOS）MEOS是是乙乙醇醇

15、-P450加加单单氧氧酶酶，产产物物是是乙乙醛醛，仅仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙乙醇醇诱诱导导MEOS不不但但不不能能使使乙乙醇醇氧氧化化产产生生ATP，还还可可增增加加对对氧氧和和NADPH的的消消耗耗，而而且且还还可可催催化化脂脂质质过过氧氧化化产产生生羟羟乙乙基基自自由由基基，后后者者可可进进一一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。步促进脂质过氧化，引发肝损伤。目录目录ADH与与MEOS之间的比较之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇的对乙

16、醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关与乙醇氧化相关的能量变化的能量变化 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能 耗能耗能目录目录硝硝基基化化合合物物多多见见于于食食品品防防腐腐剂剂、工工业业试试剂剂等等。偶偶氮氮化化合合物物常常见见于于食食品品色色素素、化化妆妆品品、纺纺织织与与印刷工业等。有些可能是前致癌物。印刷工业等。有些可能是前致癌物。这这 些些 化化 合合 物物 分分 别别 在在 微微 粒粒 体体 硝硝 基基 还还 原原 酶酶(nitroreductase)和和偶偶氮氮还还原原酶酶(azoreductase)的的催催化化下下，从从NAD

17、H或或NADPH接接受受氢氢，还还原原生生成相应的胺类。成相应的胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶的主要还原酶目录目录目录目录肝肝细细胞胞的的胞胞液液与与内内质质网网中中含含有有多多种种水水解解酶酶类类，主主要要有有酯酯酶酶(esterases)、酰酰胺胺酶酶(amidase)和和糖糖苷苷酶酶(glucosidase)，分分别别水水解解酯酯键键、酰酰胺胺键键和和糖糖苷苷键键类类化化合合物物，以以减减低低或或消消除除其其生生物物活活性性。这这些些水水解解产产物物通通常常还还需需进进一一步步反反应应，以以利利排排出出体外。体外。（三）

18、酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶主要水解酶目录目录乙酰水杨酸的生物转化过程：乙酰水杨酸的生物转化过程：目录目录凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的药物、毒物的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。甲基、甘氨酸等物质或基团。（四）结合反应是生物转化第二相反应（四）结合反应是生物转化第二相反应n结合对象：结合对象：n结合物：结合物：目录目录1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应n葡糖

19、醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)目录目录n催化酶催化酶:葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase,UGT)目录目录2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应 n硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)n举例：举例：雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯目录目录n主要转化对象：主要转化对象：芳香胺类芳香胺类3.乙酰基化

20、是某些含胺非营养物质的重要转化方式乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式n催化酶：催化酶：乙酰基转移酶乙酰基转移酶(acetyltransferase)目录目录4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应防御反应n结合对象：结合对象：卤代、环氧化物卤代、环氧化物n催化酶：催化酶：谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶(glutathione S-transferase,GST)目录目录.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基化是代谢内源化合物的重要反应n甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)目录目录n结合对象：结合对象：含羧基

21、化合物含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化目录目录三、生物转化作用受许多因素三、生物转化作用受许多因素的调节和影响的调节和影响年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素（一）年龄、性别、营养、疾病及

22、遗传等因素对生物转化产生明显影响对生物转化产生明显影响目录目录（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。他异源物的生物转化。由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，

23、可导致某些药物药理生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。作用强度的改变。此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。的非营养物质。目录目录第三节第三节胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids目录目录胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)胆固醇胆固醇胆色素胆色素多种酶类等多种酶类等n胆汁的主要有机成分：胆汁的

24、主要有机成分：目录目录两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白粘蛋白 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 目录目录胆胆汁汁酸酸(bile acids)是是存存在在于于胆胆

25、汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在，即即胆胆汁酸盐，简称汁酸盐，简称胆盐胆盐(bile salts)。二、胆汁酸有游离型、结合型及二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分初级、次级之分目录目录游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)n胆汁酸按结构分：胆汁酸按结构分：目录目录游离胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸目录目录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2C

26、OOH目录目录初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸：初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第在肠道受细菌作用，第7位位羟基羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。牛

27、磺酸的结合产物。n胆汁酸按来源分：胆汁酸按来源分：7-羟基脱氧羟基脱氧胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基羟基脱氧脱氧鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸目录目录三、胆汁酸的生理功能三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型胆汁酸的立体构型亲水亲水与与疏水疏水两个两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收（一）促进脂类的消化与吸收目录目录疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型目录目录人体内约人体内约99%的胆固醇随胆汁经

28、肠道排出体外，的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中其中以胆汁酸形式，以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值常比值 101）。）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出胆固醇析出目录

29、目录四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。的主要去路。目录目录部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆汁酸的合成反应：胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶侧链缩短和加辅酶A A等多步反应等多步反应限速酶限速酶：胆固醇胆固醇7-7-羟化酶羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成目录目录胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初

30、级胆汁酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶羟化酶 过程过程：复杂复杂目录目录胆胆固固醇醇7-羟羟化化酶酶是是胆胆汁汁酸酸合合成成的的限限速速酶酶，而而HMG-CoA还还原原酶酶是是胆胆固固醇醇合合成成的的关关键键酶酶，两两者者均均系系诱诱导导酶酶，同同时时受受胆胆汁汁酸酸和和胆胆固醇的调节。固醇的调节。肝肝细细胞胞通通过过这这两两个个酶酶的的协协同同作作用用维维持持肝肝细细胞内胆固醇的水平。胞内胆固醇的水平。胆汁酸代谢的调节胆汁酸代谢的调节目录目录（二）（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位部位：小肠下段和大肠小肠下段和大肠过程：过程：初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级

31、胆汁酸肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟目录目录（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用库存循环利用胆胆汁汁酸酸随随胆胆汁汁排排入入肠肠腔腔后后，约约95%胆胆汁汁酸酸可可经经门门静静脉脉重重吸吸收收入入肝肝，在在肝肝内内转转变变为为结结合合胆胆汁汁酸酸,并并与与肝肝新新合合成成的的胆胆汁汁酸酸一一道道再再次次排排入入肠肠道道，此此循循环环过过程程称称胆胆汁汁酸酸的的肠肠肝肝循循环环(enterohepatic circulation of bile acid)。n胆汁酸肠肝循环的概念胆汁酸肠肝循环的概念:胆胆汁汁酸酸的的肠肠肝肝循循环环过过程程目录目录在

32、于可使有限的在于可使有限的胆汁酸库胆汁酸库(bile acid pool)存存(约约35克克)循环利用，以满足机体对胆汁酸循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。的生理需求。n胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义机体内胆汁酸储备的总量称为机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库胆汁酸库(bile acid pool)。目录目录第四节第四节胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice目录目录胆胆色色素素(bile pigment)是是体体内内铁铁卟卟啉啉类类化化合合物物的的主主要要分分解解代代谢谢产产物物，包包括括胆胆绿

33、绿素素(biliverdin)、胆胆 红红 素素(bilirubin)、胆胆 素素 原原(bilinogen)和胆素和胆素(bilin)等。等。胆胆红红素素处处于于胆胆色色素素代代谢谢的的中中心心，是是人人体胆汁中的主要色素。体胆汁中的主要色素。目录目录n胆红素空间胆红素空间结构示意图结构示意图胆胆红红素素的的特特有有结结构构赋赋予予其其亲亲脂脂疏疏水水的的性性质质,易易自自由由透透过过细细胞胞膜进入血液。膜进入血液。目录目录体内的铁卟啉化合物包括体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成正

34、常人每天可生成250350mg胆红素，其中胆红素，其中约约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。蛋白的分解。一、胆红素一、胆红素主要源于主要源于血红素的降解血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏目录目录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程：过程：血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素n部位：部位：目录目录n胆红素的胆红素的生成

35、过程生成过程:目录目录血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)有有3种同工酶：种同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶是迄今所知的诱导物最多的诱导酶，受血红，受血红素和氧化应激等许多因素的诱导合成；素和氧化应激等许多因素的诱导合成；HO-1诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。目录目录胆胆红红素素的的这这种种抗抗氧氧化化作作用用通通过过胆胆绿绿素素还还原原酶酶循循环环(biliverdin reductase cycle)实实现现：胆胆红红素素氧氧化化成成胆胆绿绿素素，后后者者再再在在分分布布广广、活活性性强强的的胆胆绿绿素

36、素还还原原酶酶催催化化下下，利利用用NADH或或NADPH再再还还原原成成胆胆红红素素。胆胆绿绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。倍。胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是是血清中抗氧化活性的主要成分。血清中抗氧化活性的主要成分。目录目录二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输而运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它

37、对组织细胞造成的毒性，起到暂时性免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。的解毒作用。n运输形式：运输形式：胆红素胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体n意义意义:n竞争结合剂：竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。目录目录过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)。目录目录四、胆红素在肝细胞中转变为结合四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管胆红素并泌

38、入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆胆红红素素可可以以自自由由双双向向通通透透肝肝血血窦窦肝肝细细胞胞膜膜表面进入肝细胞表面进入肝细胞；胆胆红红素素在在胞胞浆浆与与配配体体蛋蛋白白(蛋蛋白白或或蛋蛋白白)结结合合，胆胆红红素素-Y蛋蛋白白或或胆胆红红素素-Z蛋蛋白白形形式式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。目录目录（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素水溶性结合胆红素 n部位：部位：滑面内网质滑面内网质n反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDP葡糖

39、醛酸葡糖醛酸,UDPGA)n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶n产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。n意义：意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。素一种根本性的生物转化解毒方式。目录目录胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸

40、葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶n葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成:目录目录n胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构:目录目录两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小脂溶性脂溶性大大透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能

41、能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性目录目录结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度逆浓度梯度梯度的主动转运过程。的主动转运过程。多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白转运蛋白;胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。流入血。（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素

42、（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素目录目录四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素（一）胆素原是肠菌作用的产物（一）胆素原是肠菌作用的产物经经肝肝细细胞胞转转化化生生成成的的葡葡糖糖醛醛酸酸胆胆红红素素随随胆胆汁汁进进入入肠肠道道，在在回回肠肠下下段段和和结结肠肠的的肠肠菌菌作作用用下下，脱脱去去葡葡糖糖 醛醛 酸酸 基基，并并 被被 还还 原原 生生 成成 d-尿尿 胆胆 素素 原原(d-urobilinogen)和和 中中 胆胆 素素 原原(mesobilirubinogen，i-urobilinogen)。后后者者又又可可进进一一步步还还原原生生成成粪粪胆

43、胆素素原原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，这这些些物物质质统统称称为胆素原。为胆素原。大大部部分分胆胆素素原原随随粪粪便便排排出出体体外外，在在肠肠道道下下段段，这这些些无无色色的的胆胆素素原原接接触触空空气气后后分分别别被被氧氧化化为为相相应应的的d-尿尿胆胆素素(d-urobilin)、i-尿尿胆胆素素(i-urobilin)和和粪粪胆胆素素(stercobilin，l-urobilin)，三者合称胆素。，三者合称胆素。目录目录结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化n 胆素原生成过程：胆素原生成过程：游离胆红素游

44、离胆红素目录目录胆胆素素原原与与胆胆素素的的生生成成反反应应目录目录（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，形形成成胆胆素素原原的的肠肠肝肝循循环环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原的肠肝循环的概念：胆素原的肠肝循环的概念：目录目录胆胆素素原原肠肠肝肝循循环环的的过过程程目录目录五、高胆红素血症及黄疸五、高胆红素血症及

45、黄疸正常血清胆红素浓度：正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡目录目录（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分阻

46、塞性之分 体体内内胆胆红红素素生生成成过过多多，或或肝肝细细胞胞对对胆胆红红素素的的摄摄取取、转转化化及及排排泄泄能能力力下下降降等等因因素素均均可可引引起起血血浆浆胆胆红红素素含含量量增增多多，称称为为高高胆胆红红素素血血症症(hyperbilirubinemia)。胆胆红红素素为为橙橙黄黄色色物物质质，过过量量的的胆胆红红素素可可扩扩散散进进入入组组织织造造成成组组织织黄黄染染，这这一一体体征征称称为为黄黄疸疸(jaundice)。目录目录当当血血浆浆胆胆红红素素浓浓度度超超过过34.2mol/L(2mg/dl)时时，肉肉眼眼可可见见皮皮肤肤、粘粘膜膜及及巩巩膜膜等等组组织织黄黄染染，临临

47、床床上上称称为为显性黄疸显性黄疸。若若血血浆浆胆胆红红素素升升高高不不明明显显，在在12mg/dl之之间间时时，肉肉眼眼观观察察不不到到皮皮肤肤与与巩巩膜膜等等黄黄染染现现象象，称称为为隐隐性性黄疸黄疸(jaundice occult)。目录目录临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：将黄疸分为三类：1.溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice)2.肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)3.阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)目录目录1溶血性黄疸溶血性黄疸溶溶血

48、血性性黄黄疸疸(hemolytic jaundice)，又又称称为为肝肝前性黄疸前性黄疸(prehepatic jaundice)。属于高未结合型胆红素血症。属于高未结合型胆红素血症。此此类类黄黄疸疸是是由由于于红红细细胞胞的的大大量量破破坏坏，在在单单核核-吞吞噬噬细细胞胞系系统统产产生生胆胆红红素素过过多多，超超过过了了肝肝细细胞胞摄摄取取、转转化化和和排排泄泄胆胆红红素素的的能能力力，造造成成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。目录目录2肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸肝肝细细胞胞性性黄黄疸疸(hepatocellular jaundice)又又称称为肝原性黄

49、疸为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。由由于于肝肝细细胞胞功功能能受受损损，造造成成其其摄摄取取、转转化化和和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。目录目录3阻塞性黄疸阻塞性黄疸 阻阻塞塞性性黄黄疸疸(obstructive jaundice)，又又称称为为肝后性黄疸肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。此此类类黄黄疸疸是是由由于于各各种种原原因因引引起起的的胆胆管管系系统统阻阻塞，胆汁排泄障碍所致。塞，胆汁排泄障碍所致。目录目录各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素浓度浓度1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl结合胆红素结合胆红素极少极少未结合胆红素未结合胆红素00.7mg/dl尿三胆尿三胆 尿胆红素尿胆红素尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪胆素原粪胆素原40280mg/24h或正常或正常或或粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时完全阻塞时白陶土色白陶土色各型黄疸的比较各型黄疸的比较