中试放大与生产工艺规程.pptx

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1、第一节第一节 中试放大中试放大第1页/共54页生产出质量合格的药品、供医疗应用生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药研究的最终目的新药研究的最终目的 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。新药合成研究的三个阶段：新药合成研究的三个阶段：1.实验室研究阶段实验室研究阶段 2.中试放大阶段中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大本章所指的化学制药工艺的放大 3.工业化生产阶段工业化生产阶段 各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，各个阶段

2、前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。药申请注册前应完成中试生产。一、新药研究一、新药研究第2页/共54页1.实验室研究阶段实验室研究阶段 这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生采

3、用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。产的距离很大。从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：（1）小试收率稳定，产品质量可靠；）小试收率稳定，产品质量可靠；（2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方 法已确定；法已确定；（3）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备；需的一般设备；（4）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；（5）已提出了原材料的规格和单耗数

4、量；）已提出了原材料的规格和单耗数量；（6）已提出安全生产的要求。）已提出安全生产的要求。第3页/共54页2.中试放大中试放大（1）中中试试放放大大是是在在实实验验室室小小规规模模生生产产的的工工艺艺路路线线打打通通后后，采采用用该该工工艺艺在在模模拟拟工工业业化化生生产产的的条条件件下下所所进进行行的的工工艺艺研研究究，以以验验证证放放大大生生产产后后原原工工艺艺的的可可行行性性，保保证证研研发发和和生生产时工艺的一致性。产时工艺的一致性。（2）虽虽然然化化学学反反应应的的本本质质不不会会因因实实验验生生产产的的不不同同而而改改变变，但但各各步步化化学学反反应应的的最最佳佳工工艺艺条条件件，

5、则则可可能能随随实实验验规规模模和和设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。（3）在在中中试试放放大大的的基基础础上上制制定定生生产产工工艺艺规规程程，也也就就是是把把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。第4页/共54页3.工业化生产工业化生产 化化学学制制药药工工业业利利用用化化工工原原料料或或自自然然界界中中的的天天然然物物质质，通通过过化化学学合合成成及及生生物物合合成成等等方方法法，制制备备化化学学结结构构明明确确，具具有有治治疗疗、诊诊断断、预预防防疾疾病病或或改改善善人人体体机机能能等等作作用用的的

6、产产品品，这这种种由由原原料料到到成成品品之之间间若若干干个个相相互互联联系系的的劳劳动动过过程程的的总总和和称为称为生产过程生产过程。在在生生产产过过程程中中，直直接接关关系系到到化化学学合合成成或或生生物物合合成成途途径径的的工工序序、条条件件（如如配配料料比比、温温度度、加加料料方方式式、反反应应时时间间、搅搅拌拌形形式式、后后处处理理方方法法和和精精制制条条件件等等）统统称称为为工工艺艺过过程程，其其它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为辅助过程辅助过程。第5页/共54页二、中试放大的重要性二、中试放大的重要性1.从实验室研究到工业化生产阶段，

7、如果不做好中试放大，从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大，将存在许多问题：将存在许多问题：试剂的纯度试剂的纯度问题，工业生产中所用的原问题，工业生产中所用的原料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济经济的问题；的问题；尽量选用毒性低的溶剂。尽量选用毒性低的溶剂。化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；分析纯：纯度比化学纯要高。分析纯：纯度比化学纯要高。色谱纯：一般用于色谱分析。色谱纯：一般用于色谱分析。2.在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径

8、管道中输送时，它的流动状态不同于实验室。输送时，它的流动状态不同于实验室。第6页/共54页 随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关键的。键的。第7页/共54页三、中试放大有关的概念三、中试放大有关的概念1.放大系数放大系数：一般习惯将放大系数称为放大倍数。：一般习惯将放大系数称为放大倍数。2.放大效应放大效应：多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选：多指放

9、大后反应状况恶化、转化率下降、选择择 性下降，造成收率下降或产品质量劣化的性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象。现象。正放大效应：放大过程中解决了计量、传热、搅拌、混正放大效应：放大过程中解决了计量、传热、搅拌、混和等和等 问题，使反应得到改善。问题，使反应得到改善。放大不是简单地重复实验室操作，必须要做相应的调整放大不是简单地重复实验室操作，必须要做相应的调整。第8页/共54页四、中试放大的研究方法四、中试放大的研究方法（一）研究背景（一）研究背景(1)当当一一种种药药物物的的小小试试工工艺艺稳稳定定后后，一一般般要要经经过过一一个个比比实实验验室室规模放大规模放大50100倍的中试放大

10、过程。倍的中试放大过程。(2)新新药药研研究究开开发发中中也也需需要要一一定定数数量量的的样样品品，以以供供临临床床前前药药学学和和药药理理毒毒理理研研究究以以及及临临床床试试验验之之用用。根根据据该该药药品品剂剂量量大大小小和和疗疗程程长长短短，通通常常需需要要2-10kg数数量量，这这一一般般是是实实验验室室条条件件所所难难以以完完成的。成的。(3)确确定定工工艺艺路路线线后后，虽虽然然化化学学反反应应本本质质不不变变，但但各各步步的的最最佳佳工工艺艺条条件件，则则随随试试验验规规模模和和设设备备等等外外部部条条件件的的变变化化而而有有所所不不同同。如如果果把把实实验验室室里里使使用用玻玻

11、璃璃仪仪器器条条件件下下所所获获得得的的最最佳佳工工艺艺条条件件原原封封不不动动地地搬搬到到工工业业生生产产中中去去，常常常常会会出出现现下下列列结结果果，收收率率低低于于小小规规模模实实验验收收率率，甚甚至至得得不不到到产产品品，产产品品质质量量不不合合格格，发发生生溢溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。第9页/共54页注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金属例：因此，必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产。因此，必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产。第10页/共54页第11页/共54页 常用的中试放大方法有

12、经验放大法、相似放大法常用的中试放大方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。和数学模拟放大法。1.经经验验放放大大法法主主要要凭凭借借经经验验通通过过逐逐级级放放大大（小小试试装装置置、中中间间装装置置、中中型型装装置置、大大型型装装置置）来来摸摸索索反反应应器器的的特特征征。在在合合成成药药物物的的工工艺艺研研究究中中，中中试试放放大大主主要要采采用用经经验放大法，也是化工研究中的主要方法。验放大法，也是化工研究中的主要方法。2.相相似似放放大大法法主主要要应应用用相相似似理理论论进进行行放放大大。使使用用于于物物理过程，有一定局限性。（非线性）理过程，有一定局限性。（非线性）3.数数

13、学学模模拟拟放放大大法法应应用用计计算算机机技技术术的的放放大大法法，它它是是今今后发展的主要方向。（数字工厂）后发展的主要方向。（数字工厂）（二）放大方法（二）放大方法第12页/共54页 近近年年来来，微微型型中中间间装装置置的的发发展展也也很很迅迅速速，即即用用微微型型装装置置取取代代大大型型中中间间装装置置，为为工工业业化化装装置置提提供供精精确确的的设设计计数数据据。其其优优点点是是费费用用低低、建建设设快快，在在一一般般情情况况下下，不不必必做做全全工工艺艺流流程程的的中中试试放大。而根据实验室小试数据直接放大。放大。而根据实验室小试数据直接放大。第13页/共54页五、中试放大的研究

14、内容五、中试放大的研究内容 中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查，中试放大的研究内容主要有：审查，中试放大的研究内容主要有：1.生产工艺路线的复审生产工艺路线的复审 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时

15、，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。第14页/共54页例例1：抗癌药物氮芥（：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精曾用乙醇做溶剂精制，但杂质较多。制，但杂质较多。可能的杂质中试改进：提纯无水乙醇二氯乙烷结晶第15页/共54页第16页/共54页例例2：第17页/共54页2.设备材质与型式的选择设备材质与型式的选择 开开始始中中试试放放大大时时应应考考虑虑所所需需各各种种设设备备的的材材质质和和型型式式，并并考考查查是是否否合合适适，尤尤其其应应注注意意接接触触腐腐蚀蚀性性物物料料的的设设备备材材质质的的选择。选择。例例1：二

16、甲基亚砜：二甲基亚砜 含水含水1%-对钢板的腐蚀作用极微对钢板的腐蚀作用极微 含水含水5%-对对钢钢板的腐蚀作用很强板的腐蚀作用很强 -对对铝铝板的腐蚀作用极微板的腐蚀作用极微 例例2:实验室生产实验室生产-玻璃仪器玻璃仪器 中试以上规模生产中试以上规模生产-不锈钢、搪瓷不锈钢、搪瓷 因此要研究金属离子对反应的干扰。因此要研究金属离子对反应的干扰。第18页/共54页3.搅拌器型式与搅拌速度的考查搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。效应较大。搅拌的目的搅拌的目的-均质。在中试放大时，重点研究搅均质。在中

17、试放大时，重点研究搅拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的影响。拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的影响。例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环。存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环。Berberine180 r.p.m-56 r.p.mRevolution Per Minutes第19页/共54页4.反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究 实实验验室室阶阶段段获获得得的的最最佳佳反反应应条条件件不不一一定定能能符符合合中中试试放放大大要要求求。应应该该就就其其中中的的主主要要的的影影响响

18、因因素素，如如放放热热反反应应中中的的加加料料速速度度，反反应应罐罐的的传传热热面面积积与与传传热热系系数数，以以及及制制冷冷剂剂等等因因素素进进行行深深入入的的试试验验研研究究，掌掌握握它它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。2-酮-L-古龙糖酸烯醇化内酯化糠醛盐酸的用量是关键！例例1：第20页/共54页例例2：磺胺磺胺-5-甲氧嘧啶甲氧嘧啶第21页/共54页第22页/共54页例例3：第23页/共54页第24页/共54页芦丁芦丁7，4，3-三羟基芦丁三羟基芦丁第25页/共54页第26页/共54页5.工艺流程与操作方法的确定工艺流

19、程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。别要注意缩短工序、简化操作。例例1：邻位香兰醛邻位香兰醛2，3-二甲基苯甲醛二甲基苯甲醛第27页/共54页例例2：对氨基苯甲醛对氨基苯甲醛第28页/共54页6.原辅材料和中间体的质量控制原辅材料和中间体的质量控制 (1)原原辅辅材材料料、中中间间体体的的物物理理性性质质和和化化工工参参数数的的测测定定，可可以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。以帮助

20、解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。如如某某些些物物料料的的物物理理性性质质和和化化工工参参数数，如如比比热热、粘粘度度、闪闪点点和和爆爆炸炸极极限限等等。如如N,N-二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺（DMF）与与强强氧氧化化剂剂以以一一定定比比例例混混合合时时可可引引起起爆爆炸炸，必必须须在在中中试试放放大大前前和和中试放大时作详细考察。中试放大时作详细考察。(2)原辅材料、中间体质量标准的制定。原辅材料、中间体质量标准的制定。在在实实验验室室条条件件下下质质量量标标准准来来制制定定或或不不够够完完善善时时，应应根根据中试放大阶段的实践进行制定或修改。据中试放大阶段的实践进行制定或修改。(3)在

21、在中中试试放放大大研研究究时时，必必须须注注意意考考察察各各步步反反应应可可能能带带来来的的“三三废废”和和环环境境污污染染问问题题，并并采采取取相相应应措措施施，有有效效地地防防范、控制和治理。范、控制和治理。第29页/共54页例例1：4-氨基氨基-2，6-二甲氨基嘧啶二甲氨基嘧啶第30页/共54页第二节第二节 物料平衡物料平衡第31页/共54页 一、物料平衡的理论基础一、物料平衡的理论基础 物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。也就是理论用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一是研究某一个体系内进、出物料及组成的

22、变化。所谓体系就是物个体系内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为物料衡算的理论基础为质量守恒定律质量守恒定律：进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量的转化量反应器中的积累量 即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加过程中的损失量和在系统中的积累量。物料量，再加过程中的损失量和在系统中的积累量

23、。第32页/共54页二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间间1.物料衡算的基准物料衡算的基准 （1）以每）以每批批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。居多。（2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。衡算。（3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。额。2.每年设备操作时间每年设备操作时间 车间每年设备正常

24、开工生产的天数一般以车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，天计算，其其 中余下的中余下的36天作为车间检修时间。天作为车间检修时间。第33页/共54页药品生产质量管理规范（附录）药品生产质量管理规范（附录）（1998年修订）年修订）1999年年6月月19日印发，其中关于原料药的规定日印发，其中关于原料药的规定连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批；规定限度内的均质产品为一批；间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合混合所得的在

25、规定时间内均质产品为一批，混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的纪录。且有可追踪的纪录。第34页/共54页三、收集有关计算数据和物料衡算步骤三、收集有关计算数据和物料衡算步骤1.收集有关计算数据收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。率，转化率。2.转化率转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的

26、转化率。一般以百分率应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。表示。3.收率（产率）收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。也以百分率表示。第35页/共54页4.选择性选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。各种主、副产物中，主产物所占分率。第36页/共54页例例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应的没食子酸，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧

27、，生成三甲氧苯甲酸（苯甲酸（2）24.0kg，求选择性和收率。，求选择性和收率。第37页/共54页5.车间总收率车间总收率 车间总收率为各个工序收率的乘积。例如甲氧苄啶的车间总收率为各个工序收率的乘积。例如甲氧苄啶的生产。生产。四、物料计算的步骤四、物料计算的步骤（1）收集合计算所必需的基本数据。）收集合计算所必需的基本数据。（2）列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据）列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。给定条件画出流程简图。（3）选择物料计算的基准。）选择物料计算的基准。（4）进行物料衡算）进行物料衡算（5）列出物料平衡表）列出物料平衡表 输入与输出的物

28、料平衡表输入与输出的物料平衡表 三废排量表三废排量表 计算原辅材料消耗定额（计算原辅材料消耗定额（kg）第38页/共54页第三节第三节 生产工艺规程生产工艺规程第39页/共54页一一 基本知识基本知识（一）（一）GMP认证认证1.我国实行我国实行GMP认证的意义认证的意义2.我国我国GMP认证的组织机构认证的组织机构3.我国我国GMP认证的主要程序认证的主要程序4.我国我国GMP认证的监督检查认证的监督检查（二）（二）ISO9000族族第40页/共54页1.我国实行我国实行GMP的意义的意义 实行实行GMP认证，可以逐步淘汰那些不符合技术、经认证，可以逐步淘汰那些不符合技术、经济要求的药品生产

29、企业，从而有效地调整我国药品生产济要求的药品生产企业，从而有效地调整我国药品生产企业的总体结构，从而有利于国民的身体健康，有利于企业的总体结构，从而有利于国民的身体健康，有利于医药经济的健康发展。医药经济的健康发展。2.我国我国GMP认证的组织机构认证的组织机构 国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局负负责责全全国国的的GMP认认证证工工作作，负负责责对对GMP检检查查员员进进行行培培训训、考考核核和和聘聘任任工工作作；SFDA所所属属的的药药品品认认证证管管理理中中心心承承办办GMP认认证证的的具具体体工工作。作。（一）（一）GMP认证认证第41页/共54页3.我国我国GMP认证的主要

30、程序认证的主要程序 资料审核 现场检查 审核批准（1）申请认证的企业填报）申请认证的企业填报申请书申请书并报送有关资料并报送有关资料（2）认证中心组织专家进行现场检查）认证中心组织专家进行现场检查（3）将检查合格的企业上报）将检查合格的企业上报SFDA，检查不合格的企业欲再，检查不合格的企业欲再申请认证，须间隔申请认证，须间隔1年以上。年以上。（4）对认证合格的企业，由）对认证合格的企业，由SFDA颁发颁发“药品药品GMP证书证书”，并予以公告。并予以公告。“药品药品GMP证书证书”的有效期为的有效期为5年，对新开办的年，对新开办的企业，有效期企业，有效期1年。年。（认证公告见（认证公告见wo

31、rd文档）文档）第42页/共54页 4.我国我国GMP认证的监督检查认证的监督检查 省省、自自治治区区、直直辖辖市市药药品品监监督督管管理理部部门门负负责责本本辖辖区区取取得得药药品品GMP证证书书企企业业（车车间间）的的监监督督检检查查工工作作。在在证证书书有有效效期期内内，每每两两年年检检查查一一次次。对对违违SFDA有有关关规规定定或或经经检检查查不不符符合合要要求求的的取取证证企企业业，将将撤撤销销其其药药品品GMP证证书书。SFDA在在必必要要时时对对取取得得药药品品GMP证证书书的企业（车间）抽查。的企业（车间）抽查。第43页/共54页国际标准化组织国际标准化组织标标准准：对对重重

32、复复性性事事务务或或概概念念所所做做的的统统一一规规定定。它它以以科科学学、技技术术和和实实践践经经验验的的综综合合成成果果为为基基础础，经经有有关关方方面面协协商商一一致致，由由主主管管机机构构批批准，以特定形式发布，作为共同遵守的准则和依据准，以特定形式发布，作为共同遵守的准则和依据标标准准化化：在在经经济济、技技术术、科科学学及及管管理理等等社社会会实实践践中中，对对重重复复性性事事物物和和概概念念通通过过制制定定、发发布布和和实实施施标标准准，达达到到统统一一，以以获获得得最最佳佳秩秩序序和社会效益。和社会效益。ISO9000族标准是当今世界各国广泛采用和认同的国际标准。族标准是当今世

33、界各国广泛采用和认同的国际标准。国国 际际 标标 准准 化化 组组 织织（International Organization for Standardization,ISO）ISO成成立立于于1947年年，是是由由110多多个个国国家家级级标标准准化化团团体体组组成成的的世世界界性性的的联联合合会会，是是世世界界上上最最大大的的具具有有民民间间性性质质的的标标准准化化机机构构，是联合国经社理事会和贸发理事会的最高一级咨询组织。是联合国经社理事会和贸发理事会的最高一级咨询组织。第44页/共54页 国国 际际 标标 准准 是是 指指 ISO、国国 际际 电电 工工 委委 员员 会会（Intern

34、ational ElectrotechnicalCommission,IEC）所所制制定定的的标标准准，以以及及ISO出出版版的的国国际际标标准准题题内内关关键键词词索索引引中中收收录录的的其其他他国国际际组组织织所所制制定定的的标标准准。目目前前世世界界上上国国际际标标准准中中约约有有60%是是ISO制制定定的的，20%是是IEC制制定的，定的，20%是其他国际标准化组织制定的是其他国际标准化组织制定的第45页/共54页（三）（三）GMP中所规定的用语含义：中所规定的用语含义：1.物料：原料、辅料、包装材料等。物料：原料、辅料、包装材料等。2.批号：用于识别批号：用于识别“批批”的一组数字或

35、字母加数的一组数字或字母加数字。用于追溯和审查该批药品的生产历史。字。用于追溯和审查该批药品的生产历史。3.物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。允许的正常偏差。4.生产工艺规程：生产一定数量成品所需起始原生产工艺规程：生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。文件。第46页/共54页尘粒最大允许数尘粒最大允许

36、数/立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数洁净度级别洁净度级别0.5um5um浮游菌浮游菌/立方米立方米沉降菌沉降菌/皿皿100级级3,50005110,000级级350,000 2,000100 3100,000级级3,500,00020,00050010300,000级级10,500,000 60,0001,00015药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：洁净室（区）空气洁净度级别表第47页/共54页二、生产工艺规程的主要作用二、生产工艺规程的主要作用 1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排

37、，才能生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据生产工艺规程也是生产准备工作的依据 维生素维生素C的生产工艺过程要求有无菌室、三级发酵种的生产工艺过程要求有无菌室、三级发酵种子罐、发酵罐、高压釜等特殊设备。子罐、发酵罐、高压釜等特殊设备。3.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件技术条件第48页/共54页二、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容二、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容-看具

38、体例子看具体例子制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：1)产品介绍产品介绍 叙述产品规格、药理作用等，包括：叙述产品规格、药理作用等，包括：（1）名称（商品名称（商品名、化学名、英文名）；（名、化学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量；）化学结构式，分子式、分子量；（3）性状）性状(物化性质物化性质)；（；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（法等）；（5）药理作用、毒副作用（

39、不良反应）、用途（适）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（应症、用法）；（6）包装与贮存。）包装与贮存。2)化学反应过程化学反应过程 按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。3)生产工艺流程生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过

40、滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。过程加以描述。第49页/共54页4)设备一览表设备一览表 岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。材质，电机容量等。5)设备流程和设备检修设备流程和设备检修 设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。各设备的衔接关系。6)操作工时与生产周期操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称、操作时间。记叙各岗位中工序名称、操作时间。7)原辅材料和中间体的质量标准原

41、辅材料和中间体的质量标准 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。瞪列表。8)生产工艺过程生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。方法及收率等。第50页/共54页9)生产技术经济指标生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅产品总收率，收率计算方法

42、；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。材料及中间体消耗定额。10)技术安全与防火、防爆技术安全与防火、防爆11)主要设备的使用与安全注意事项主要设备的使用与安全注意事项12)成品、中间体、原料检验方法成品、中间体、原料检验方法13)资源综合利用和三废处理资源综合利用和三废处理14)附录（有关常数及计算公式等）附录（有关常数及计算公式等）第51页/共54页三、生产工艺规程的制订与修订三、生产工艺规程的制订与修订根根据据GMP（1998年年修修订订）第第7章章验验证证中中的的第第58条条，“产产品品的的生生产产工工艺艺及及关关键键设设施施、设设备备应应按按验验证证方方案案进进行行验验证证，

43、当当影影响响产产品品质质量量的的主主要要因因素素，如如工工艺艺、质质量量控控制制方方法法、主主要要原原辅辅料料、主主要要生生产产设设备备等等发发生生改改变变时时，以以及及生生产产一一定定周周期期后后，应应进进行行再再验验证证”。验验证证同同时时还还是是质质量量计计划划、岗岗位位等等的的基基础础。第第9章章生生产产管管理理中中的的第第66条条规规定定，“生生产产工工艺艺规规程程、岗岗位位操操作作法法和和标标准准操操作作规规程程不不得得任任意意修修改改。如如需需修修改改时时，应应按按制制定定时时的的程程序序办办理理修修订订、审审批批手续手续”。GMP规定，产品生产管理文件除生产工艺规程以外，规定，

44、产品生产管理文件除生产工艺规程以外，还有岗位操作法或标准操作规程因此，在制定和修订生还有岗位操作法或标准操作规程因此，在制定和修订生产工艺规程的基础上，还应编写产工艺规程的基础上，还应编写岗位操作法岗位操作法或或标准操作规标准操作规程程第52页/共54页1.中试放大的主要研究方法中试放大的主要研究方法 2.中试放大的主要研究内容中试放大的主要研究内容 3.物料平衡的理论基础物料平衡的理论基础 4.物料平衡的计算基准物料平衡的计算基准 5.转化率、收率与选择性转化率、收率与选择性 6.物料平衡的计算步骤物料平衡的计算步骤7.生产工艺规程的作用生产工艺规程的作用 8.生产工艺规程的基本内容生产工艺规程的基本内容 9.生产工艺规程的制定与修订生产工艺规程的制定与修订 作 业第53页/共54页感谢您的观看。第54页/共54页