医学遗传的细胞和分子基础学时.pptx

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1、第一节第一节 基因的结构与功基因的结构与功能能一、基因的概念二、DNA的分子结构与组成三、DNA的存在形式四、基因的结构五、多基因家族和假基因第1页/共89页基因的概念随着遗传学、分子生物学、生物化学等领域的发展而不断完善。从遗传学的角度看，基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位突变单位、重组单位和功能单位；从分子生物学的角度看，基因是负载特定遗传信息的DNADNA分子片段，在一定条件下能够表达这种遗传信息，变成特定的生理功能。有的生物基因为RNARNA。第2页/共89页一、DNA的分子结构和组成Structure of DNA bpPATGCDeoxyribose第3页/共89页腺腺嘌呤呤(

2、A)鸟嘌呤呤(G)胞胞嘧啶(C)胸腺胸腺嘧啶(T)Structure of DNA第4页/共89页DNA的一级结构DNA的二级结构第5页/共89页第6页/共89页Structure of DNA第7页/共89页1.基因组：某物种单倍体细胞所具有的遗传信息的总和。2.根据基因组DNA碱基排列顺序重复出现的程度不同，把基因组DNA序列分为单一序列，重复序列。二、DNA的存在形式第8页/共89页高度重复序列中度重复序列重复序列(repetitive sequence）单一序列(unique sequence)多基因家族拟基因第9页/共89页高度重复序列高度重复序列高高度度重重复复序序列列：由由很很短

3、短的的碱碱基基序序列列重重复复而而成成，长度度2200 bp，重重复复次次数数106108。占占基因基因组DNA的的10%。1.卫星星DNA(satellite DNA)2.小卫星DNA(minisatellite DNA)和微卫星DNA(microsatellite DNA)or STR 3.反向重复序列(inverted repeat sequence)第10页/共89页G G T T C CC C T T G G A A C CC C G G T T G G T T C C A A G GG G A A T TC C A A G G G G A A C C T T G GG G C C

4、A A C C A A G G T T C CC C T T A AG G T T C CC C T T G G A A C C G G T T C C A A G GG G A A T TC C A A G G G G A A C C T T G G C C A A G G T T C CC C T T A AHighly Repetitive Sequence Palindrome第11页/共89页高度重复序列特点：由很短的碱基序列组成，长度2200，重复次数106108。一般占DNA碱基对的10%30%。由一些短的DNA序列呈串联重复排列。第12页/共89页卫星DNA DNA在CsCl密

5、度梯度离心中，由于GC的含量少于AT，当重复序列的GC与AT的比率有差异时，可在DNA主峰旁形成卫星DNA。卫星DNA构成着丝粒，端粒和Y染色体长臂上的异染色质区。称为卫星DNA。第13页/共89页第14页/共89页小卫星DNA指 端 粒 DNA和 高 变 小 卫 星 DNA两 种。a.在染色体末端由6bp序列(TTAGGG)重复串联组成的1015kbDNA序列称为端粒DNA。它是在端粒酶作用下加到染色体末端，保持染色体的完整性。b.高变小卫星DNA是由964bp序列重复串联组成的，每个小卫星区重复序列的拷贝数是高度可变的，因此常用DNA指纹技术作个体鉴定。第15页/共89页微卫星DNA微卫星

6、DNA重复单位序列最短，只有15bp，串联成簇长度50100bp的微卫星序列。人类基因组至少有30000个不同的微卫星位点，具高度微卫星多态性，不同个体间有明显差别，但在遗传上却是高度保守的，因此可作为重要的 遗传标志，用于基因定位的连锁分析。第16页/共89页回文序列是两个顺序相同的互补拷贝在同一条DNA链上反向排列而成的，形成链内碱基配对，形成发夹结构。（附图）第17页/共89页第18页/共89页Back中度重复序列中度重复序列中度重复序列：由长度300 bp7000 bp的序列重复而成，重复次数102105。占基因组DNA的20 30%。1.短分散元件(short interspersi

7、ng element，SINE)2.长分散元件(long interspersing element，LINE)第19页/共89页中度重复序列 特点：在长度和拷贝数目上有很大差别。有些中度重复序列DNA具有编码功能，如编码rRNA和tRNA以及组蛋白的基因大多数无编码功能，主要是一些分散重复DNA序列 第20页/共89页单一序列是单拷贝或很少几次的序列，一般800-1000bp组成。其中有部分是构成编码细胞中的蛋白质的基因（结构基因）。单一序列第21页/共89页多基因家族 由某一祖先基因经过重复、突变所产生的一组基因。它们在基因组中的拷贝只有微小的差别，并行使相关的功能。所以是一组来源相同、结

8、构相似、功能相关的基因。第22页/共89页有两种存在形式：一类是一个基因的多次拷贝成簇排列在同一条染色体上，形成一个基因簇；另一类是一个多基因家族中的不同成员成簇分布于几条不同的染色体上，这些成员的序列虽然有些不同，但是编码一组关系密切的蛋白质。第23页/共89页假基因 在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这类基因成为假基因。假基因的核苷酸顺序与相应的活性基因极为相似，但不能表达，不具有正常功能。它们与有功能的基因有同源性，起初可能是有功能的基因，以后由于发生突变，失去了活性，变成了无功能的基因。第24页/共89页拟基因 拟基因(pseudogene)：也称假基因，指在多基因家族中

9、，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用表示。第25页/共89页基因的结构基因：是具有生物学功能的核酸分子片段，是遗传物质突变、重组和具有特定遗传功能的基本单位，是遗传信息传递、表达和生物性状形成的基础。大多数真核生物基因的编码序列不是连续排列的，被非编码序列隔开，因此，称为断裂基因（split gene）。第26页/共89页断裂基因 概念：真核生物的结构基因的DNA序列由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）两部分构成，编码序列是不连续的，被非编码序列分隔开来，称为断裂基因。组成：侧翼序列：启动子，增强子，终止子 编码序列：内含子，外显子第27页/共89页真核基因结构模式

10、图启动子增强子终止子第28页/共89页RNA蛋白蛋白质复制翻译转录DNA逆转录中 心 法 则第二节、基因的复制和表达第29页/共89页 DNA复制的特点1、多起点、非同步、双向复制：复制子，复制叉2、半保留复制（Semi conservative replication）3、半不连续复制（Semi discontinuous replication）：5 3，RNA作为引物一、DNA的复制（DNA ReplicationDNA Replication）第30页/共89页Semi conservative replication 第31页/共89页Semi discontinuous repli

11、cation 第32页/共89页二、基因表达 基因表达指基因组中某基因在细胞中转录为mRNA和翻译成蛋白质的过程。基因表达的改变预示着细胞在分子水平 上的变化。它往往是细胞形态功能变化之 前的变化。DNARNAProtein转录翻译第33页/共89页1.DNA转录转录(Transcription)从基因上游的启动子处开始转录以DNA双链中3在上游的单链（反义链）为模板原始转录本称为异质核RNA(hnRNA)，含有全部内含子和5与3部分非翻译区原始转录本通过不同加工方式形成多种指导蛋白质合成的转录本mRNA的转录由RNA聚合酶II催化,rRNA由RNA 聚合酶I催化,tRNA由RNA 聚合酶II

12、I催化第34页/共89页异质核RNA的加工1、剪接(Splicing):剪掉内含子，拼接外显子，被剪内含子的序列为GU-AG2、戴帽(Capping):在5端连接一个7甲基鸟苷酸，免受RNA酶消化；利于RNA的转运；便于剪接；有助于核糖体识别。3、加尾(Tailing):在3端加PolyA(200mer)。加尾信号为AAUAAA，加尾点位于信号下游几十个核苷酸后。利于RNA的转运；有助于核糖体识别；稳定RNA。第35页/共89页第36页/共89页2.翻译在细胞质中，以mRNA为模板，tRNA为运载工具，将活化氨基酸在核糖体上装配成多肽链的过程，多肽链经过修饰加工成为有生物学活性的蛋白质。第37

13、页/共89页第38页/共89页第39页/共89页人类基因表达调控：1、转录前调控：组蛋白与DNA结合后，可以抑制基因表达。非组蛋白可以解除组蛋白对DNA转录的抑制，促进DNA转录，是转录前调控的重要方式。2、转录水平调控：是人类基因表达调控的关键，可以通过启动子、增强子等特异序列与相应的蛋白质结合激活或抑制转录过程而到达调控基因表达的目的。3、转录后调控：主要是初级RNA加工过程受到调控。通过不同的加工可以由一个基因的转录产物产生出不同的成熟mRNA，从而翻译出不同的蛋白质。4、翻译水平调控：核糖体数量、mRNA的成熟度、启动因子、延伸因子、释放因子和各种酶等均能影响蛋白质合成。5、翻译后调控

14、：多肽链合成后要通过修饰、加工，才能成为具有一定生物活性的蛋白质。第40页/共89页（一）染色质的主要化学组成：（一）染色质的主要化学组成：DNA、蛋白质（组蛋白碱和非组蛋白）、少量的RNA（二）染色质的结构染色质的结构染色质的基本结构单位是核小核小体体第三节 染色质与染色体第41页/共89页核小体的组成核小体的组成核心颗粒连接区八聚体（组蛋白组蛋白H2AH2AH2AH2A、H2BH2BH2BH2B、H3H3H3H3、H4H4H4H4各各2 2 2 2分子）分子）140bp DNA140bp DNA，缠绕1.751.75圈60bp60bp60bp60bp左右左右DNADNADNADNA片段片段

15、+H1+H1+H1+H1组蛋白组蛋白第42页/共89页H3H4H3H4H2A H2A H2B H2B H4H3H3H4H2A H2A H2B H2B H1 H1 1882，Flemming 染色质与染色体DNA双链 2nm核小体细丝 10nm第43页/共89页从从DNADNA到染色体的四级结构模型到染色体的四级结构模型一级结构：核小体串珠结构10nm二级结构：螺线管 外径30nm 三级结构：超螺线管 300nm（18袢环=微带）四级结构：染色单体压缩了8000-10000倍 长度（三）染色体的包装第44页/共89页第45页/共89页第46页/共89页 二级结构 螺线管第47页/共89页Pack

16、ing of DNAChromotin&ChromosomeH3H4H3H4H2A H2A H2B H2B H4H3H3H4H2A H2A H2B H2B H1 H1 第48页/共89页第49页/共89页Packing of DNA第50页/共89页 DNA核小体核小体螺线管螺线管超螺线管超螺线管染色单体染色单体压缩7倍压缩6倍压缩40倍压缩5倍共计压缩80008000倍-10000-10000倍第51页/共89页（四）、染色质的分类 1.常染色质（euchromatin）细胞间期核内螺旋化程度低，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。散在细胞核内（居中）2.异染色质(heterochro

17、matin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。凝集在细胞核内膜边缘处（周缘）第52页/共89页异染色质常染色质第53页/共89页3.异染色质的分类（1）结构异染色质：指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。（2）兼性异染色质：指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质。例如 X染色质第54页/共89页4.性染色质（sex chromatin）1.X染色质形态：女性间期细胞的核膜边缘大小约1um的浓染染色质块。来源：失活的X染色体数目：X染色体数-1临床应用：作为快速性别鉴定的手段一。性染色体疾

18、病的检测第55页/共89页Chromotin&ChromosomeSex chromotinBarr bodyX bodyX chromatin第56页/共89页2.Y染色质形态：男性间期细胞被荧光染料染色后在细胞核内出现的强荧光小体。来源：Y染色体长臂远端部分异染色质。数目：与Y染色体数相同。临床应用：快速性别鉴定。第57页/共89页Chromotin&ChromosomeSex chromotinY-chromatin第58页/共89页X染色质是X染色体失活形成的X染色体失活（X chromosome inactivation）女性细胞中含有两条X染色体，而男性细胞中只含有一条X染色体，但

19、女性X染色体基因的产物并不比男性多。对此，英国遗传学家Mary Lyon在1961年首先提出了“X失活假说”，或称为“Lyon假说”，第59页/共89页Lyon假说(1961)X染色体失活雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。第60页/共89页剂 量 补 偿 由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的

20、剂量补偿(dosage compensation)。第61页/共89页人类性别决定的染色体机制 性染色体学说性染色体(X和Y)在性别决定中起核心作用，人类性别是受精时由精子和卵子中的性染色体决定的。Y染色体决定睾丸的形成，Y染色体短臂上有一个决定男性的基因睾丸决定因子(TDF)。SRY第62页/共89页一、细胞周期的定义和分期定义：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的一个周期，称为细胞增殖周期，简称细胞周期 分为分裂期和静止期两个阶段 第四节 细胞增殖有丝分裂第63页/共89页一、细胞增殖周期一个细胞周期包括：第64页/共89页G1期：为脱氧核糖核酸（DNA）合成前期脱氧核糖核酸含成迅速进行

21、S期：为脱氧核糖核酸合成期，利用各种前体物质合成瞟呤等碱基，并形成脱氧核苷酸。在该期中，脱氧核糖核酸含量增加1倍，与染色体复制有关的组蛋白也在此期中合成。G2期：为脱氧核糖核酸（DNA）合成后期，作为丝裂期中纺锤丝原料的微管蛋白则在此期合成。细胞在G2期完成分裂的准备，以后便进入丝裂期。二、细胞周期各期特点.1.间期第65页/共89页2.有丝分裂期(mitosis，简称M)前期：每个染色体实际上含有2个并列的染色单体(chromatids)两个星体被推向相反的两极，和其间的微管共同形成具两极的纺锤体。中期：染色体都排列到纺锤的中央，它们的着丝粒都位于细胞中央的同一个平面，即赤道面(equato

22、rialplane)上后期：各对染色单体上的着丝粒彼此分开，而成2个独立的染色体，它们以相同的速度分别向两极移动。末期：细胞分割成为2个子细胞第66页/共89页第67页/共89页第68页/共89页有丝分裂的意义:核均等分裂：遗传物质质分裂不均一：组织分化第69页/共89页减数分裂（Meiosis）的特点是DNA复制一次，而细胞连续分裂两次，形成单倍体的精子和卵子，通过受精作用又恢复二倍体，减数分裂过程中同源染色体间发生交换，使配子的遗传多样化，增加了后代的适应性，因此减数分裂不仅是保证生物种染色体数目稳定的机制，同且也是物种适应环境变化不断进化的机制。一、减数分裂（meiosis）：第五节 生

23、殖细胞地发生与减数分裂第70页/共89页减数分裂分期间期分裂期减数分裂II减数分裂I减数分裂（meiosis）：是生殖细胞发生过程中的一种特殊分裂方式，DNA复制一次，细胞连续分裂两次，因此，由一个细胞形成4个子细胞，子细胞的遗传物质是母细胞的一半。减数分裂由两次连续分裂构成。第71页/共89页Synaptonemal complex(联会复合体)Homologous chromosomeSynapsis(联会会)Bivalent(二价体二价体)第72页/共89页减数分裂II可分为前、中、后、末四个四期，与有丝分裂相似。通过减数分裂一个精母细胞形成4个精子。而一个卵母细胞形成一个卵子及2-3个

24、极体。同有丝分裂第73页/共89页Sister chromatid Nonsister chromatidTetrad(四分体四分体)第74页/共89页第75页/共89页Metaphase IAnaphase IInterphaseMetaphase IITelophase ITelophase IIProphase II第76页/共89页精子的发生二、配子二、配子发生生和减数分裂和减数分裂 成熟期成熟期生生长期期生生长期期成熟期成熟期变形期形期增殖期卵子的发生增殖期第77页/共89页第78页/共89页减数分裂(Meiosis)的意义配子产生过程中的特殊的有丝分裂，遗传物质减半并重新组合。同源

25、染色体联会，非姐妹染色单体等位交换。染色体随机分配。人类23对染色体将形成223=8388608种组合，如果交换则更多。减数分裂（Meiosis）的特点是DNA复制一次，而细胞连续分裂两次，形成单倍体的精子和卵子（图13-12），通过受精作用又恢复二倍体，减数分裂过程中同源染色体间发生交换，使配子的遗传多样化，增加了后代的适应性，因此减数分裂不仅是保证生物种染色体数目稳定的机制，同且也是物种适应环境变化不断进化的机制。第79页/共89页第六节 基因突变基因突变(gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。点突变(point mutation)：基因(或DNA链)中

26、一个或一对碱基改变时。突变基因(mutant gene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因。（一）基因突变的概念第80页/共89页基因突变的结果 中性突变(neutral mutation 造成个体化学组分的遗传学差异 有益突变 有害突变 遗传 致死突变(lethal mutation 基因突变发生的原因 第81页/共89页（二）基因突变的方式及分子机制 1.碱基替换：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变。包括转换和颠换转换(transition)：指嘌呤取代嘌呤，或嘧啶取代嘧啶 颠换(tranversion)：指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤 2.

27、移码突变：3.动态突变：第82页/共89页2.移移码突突变：是指在是指在是指在是指在DNADNA编码顺编码顺序中插入或缺序中插入或缺序中插入或缺序中插入或缺失一个或几个（不是失一个或几个（不是失一个或几个（不是失一个或几个（不是3 3的倍数），造成着一位置的倍数），造成着一位置的倍数），造成着一位置的倍数），造成着一位置以后的一系列以后的一系列以后的一系列以后的一系列编码发编码发生移位生移位生移位生移位错误错误。效。效。效。效应应：使氨基：使氨基：使氨基：使氨基酸酸酸酸发发生改生改生改生改变变。酪酪 丝 脯脯 苏 谷谷 色色 谷谷UAC AGU CCU ACA GAA UGG GAGUAC A

28、AG UCC UAC AGA AUG GGA GUAC GUC CUA CAG AAU GGG AG 酪 精 丝 酪 精 亮 甘酪 缬 亮 谷酰 天酰 甘第83页/共89页3.动态突变(dynamic mutation 动态突变：存在于外显子（编码区或非翻译区）中的3核苷酸重复序列的重复次数在一代一代传递过程中发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生，这类突变称为动态突变。例如，脆性X综合征就是由于FMR1基因的5端非翻译区内（CCG）n重复次数增加所致。第84页/共89页总结：突变的类型碱基替换：某个碱基被另一个碱基所取代（点突变）。嘌呤或嘧啶之间的取代为转换；嘌呤与嘧啶之间的取代为颠换。同义

29、突变：突变后密码子改变但氨基酸不变化。错义突变：突变后氨基酸发生改变。无义突变：突变后变为终止密码。碱基插入和缺失：由于碱基的增多或减少造成阅读框架的改变移码突变。以上突变为稳定突变，既传递中不再变化的突变。动态突变：传递中不断发生变化的突变，如三联体核苷酸数目的变化，一般是由于不等交换所致。除同义突变和无义突变外，其他突变都可能导致肽连长度变化。第85页/共89页碱基替换引起的四种效应(1)同义突变(same sense mutation)(2)错义突变(missense mutation)(3)无义突变(nonsense mutation)(4)终止密码突变(termination codon mutation)第86页/共89页第七节 基因组印记 又称遗传印记(genetic imprinting)：不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记(genomic imprinting)。母系印记：母源基因失活，父源基因表达 父系印记：父源基因失活，母源基因表达第87页/共89页第八节DNA 损伤修复1、光修复2、切除修复3、复制后修复第88页/共89页感谢您的观看！第89页/共89页