谭姣-流行病学-7实验流行病学.ppt

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1、Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University1实验流行病学研究实验流行病学研究Experimental Epidemiology公共卫生系流行病与卫生统计学教研室公共卫生系流行病与卫生统计学教研室 Department of epidemiology，Xian Medical University谭谭 姣姣Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University2横断面研究监测生态学研究病例对照研

2、究队列研究描述性研究分析性研究临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学流行病学研究方法观察性研究实验性研究理论性研究验证假设验证假设 检验假设检验假设产生假设产生假设流行病学研究方法流行病学研究方法 Research Method of Epidemiology Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University3James Lind(1716-1794)维C 缺乏坏血病缺乏坏血病(1747)Vitamin C deficiency-scurvy第一第一节概概述述Overview Departm

3、ent of Epidemiology Public Health department Xian Medical University4Edward Salk脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitis vaccine)现场试验(1955)美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745 人，安慰剂组（placebo）201,229 人保护率(Protective rate)：60-90%Thomas Francis,JrDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University5 一、定一、定义 (

4、definition)P将将研研究究对象象（病病人人或或正正常常人人）随随机机分分配配给实验组和和对照照组，将将干干预措措施施给予予实验组人人群群后后，随随访观察察(follow up)一一段段时间并并比比较两两组人群的人群的结局局,以便确定干以便确定干预措施的效果。措施的效果。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University6随访观察随访观察结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组随访观察随访观察结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组

5、结局结局-结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本病例总体病例总体结局结局+结局结局-重复重复原则原则随机随机原则原则对照对照原则原则盲法原盲法原则则Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University7二、基本原二、基本原则(basic principle)p对照的原照的原则 control p随机的原随机的原则 randomizationp盲法的原盲法的原则 blindingp重复的原重复的原则 duplication Department o

6、f Epidemiology Public Health department Xian Medical University8三、基本特征三、基本特征(basic characteristic)前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干干预 施施加加一一种种或或多多种种人人为干干预处理理随随机机 研研究究对象象随随机机分分配配到比到比较组对照照 有有平平行行的的或或可可比比的的实验组和和对照照组Prospective Intervention or treatmentRandom allocationParalleled control groupDepartment of Epidemiology

7、Public Health department Xian Medical University对照照前瞻前瞻干干预随机随机与与观察性研究察性研究进行比行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究列研究病例病例对照研究照研究为什么要什么要设立立对照照?因果性因果性实验中的中的对照法照法则设立立对照照Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University随随访结局指局指标前因后果前因后果对照照前瞻前瞻干干预随机随机与与观察性研究察性研究进行比行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列

8、研究列研究病例病例对照研究照研究Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp 研究者施加研究者施加p药物治物治疗或或预防措施防措施对照照前瞻前瞻干干预随机随机与与观察性研究察性研究进行比行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究列研究病例病例对照研究照研究Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp来自来自总体的随机抽体的随机抽样人群人群p随机分配到随机分配到实验组和和

9、对照照组对照照前瞻前瞻干干预随机随机与与观察性研究察性研究进行比行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究列研究病例病例对照研究照研究Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University13四、四、实验流行病学的流行病学的类型型(types of experimental epidemiology)pClinical trialpField trial or field experiment pCommunity trial.p临床试验 p现场试验p社区试验Department of

10、Epidemiology Public Health department Xian Medical University14以病人为研究对象以病人为研究对象主要目的主要目的：评价某一药物或某一治疗方评价某一药物或某一治疗方法法的治疗的治疗效果效果，也可进行新药研究，观察药物的不良反应，也可进行新药研究，观察药物的不良反应。随机对照试验（随机对照试验（Randomized Clinical Trial）p一、一、临床床试验 Clinical trialDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical Univers

11、ity15临床床试验(clinical trial)研究研究对象象（病人）（病人）实验组（干（干预组）对照照组有效有效无效无效有效有效无效无效Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University16 Clinical Trial 药物药物A的治疗效果评价的治疗效果评价effects of Drug Apatientsexperiment group(Drug A)control group(placebo)follow up (randomly)Department of Epidemiology

12、 Public Health department Xian Medical University17在实地环境下，以自然人群为研究对象在实地环境下，以自然人群为研究对象常用于评价疾病预防措施的效果常用于评价疾病预防措施的效果干预单位是个体干预单位是个体p二、二、现场试验 Field trial or field experimentDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University18现场实验现场实验 Effect of Hepatitis B Vaccine Against Hepatiti

13、s B infections of hepatitis B Childrenexperiment group(vaccine)control group(placebo)follow up 10 year (randomly)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University19以社区人群整体为干预单位以社区人群整体为干预单位常用于某种预防措施效果评价常用于某种预防措施效果评价（不易落实到个体的干预（不易落实到个体的干预措施评价）措施评价）p三、社区三、社区试验 Community trialD

14、epartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University20 社区干预试验社区干预试验(community intervention trial)饮用水中加氟预防龋齿试验饮用水中加氟预防龋齿试验 (randomly)communities龋齿的患病率龋齿的患病率饮用水中加氟饮用水中加氟饮用水中不加氟饮用水中不加氟 Community ACommunity BDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universit

15、y21临床试验分期临床试验分期 Phases of Clinical Trials(FDA)Phase 1:期临床试验期临床试验 15-30 people 新药在人体进行试验的初期小规模试验，主要进行新药在人体进行试验的初期小规模试验，主要进行临床药理临床药理学和人体安全性评价学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供 Phase 2:期临床试验期临床试验 100300 people RCT RCT，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐，初步评

16、价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。临床用药剂量。临床试验应用临床试验应用Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University22Phase 3:期临床试验期临床试验 From 1000 to 3000 people多中心随机对照试验，多中心随机对照试验，Multicenter RCTMulticenter RCT，进一步确定有效进一步确定有效性，监测副作用性，监测副作用，同标准疗法比较，收集安全用药信息。，同标准疗法比较，收集安全用药信息。Phase 4:期临床试验期临床试验

17、From hundreds to thousands of people 新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期长期使用效果使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率。，以及远期或罕见副作用的发生率。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University23应该注意的注意的问题 p临床依从性cliccal compliancep临床不一致性clinical disagreementp安慰剂效应placebo effectp向均数回归regressio

18、n to the meanDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University24现场试验与与临床床试验比比较注意注意!Difference Between Filed Trial and Clinical TrialDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University25现场试验与临床试验比较 Difference Between Filed Trial and Clinical TrialDepa

19、rtment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University26真实验真实验 true experiment按所具备设计的基本特征按所具备设计的基本特征（basic features）真真实验(true experiment)对照 前瞻 干预 随机randomizationprospective control intervention Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University27类实验类实验 quasi

20、-experiment按所具备设计的基本特征按所具备设计的基本特征（basic features）类实验(quasi-experiment)真真实验(true experiment)对照照前前瞻瞻干干预随随机机p不设对照组不设对照组 （without control group）l自身前后比较l与已知干预措施比较p设对照组设对照组 （with control group）l不能随机分组Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University28第二第二节 研究研究设计与与实施施 Design and

21、Execution Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University资料的收集料的收集数据分析数据分析研究研究设计结果解果解释Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University30p一一 明确研究目的明确研究目的 Purpose 目的要明确目的要明确（验证病因或考核效果），（验证病因或考核效果），目标要具体目标要具体（降（降低病死率或提高治愈率）。低病死率或提高治愈率）。Department o

22、f Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp二二 确定确定实验现场 Experimental spot 相相对稳定、足定、足够的数量的数量较高、高、稳定的定的发病率病率近期未近期未发生生该病流行病流行较好的医好的医疗卫生条件生条件领导重重视、群众配合、群众配合31Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp三三 研究研究对象的象的选择 Object对干干预措施有效的人群措施有效的人群研究研究对象一定要有代

23、表性象一定要有代表性预期期发病率病率较高的人群高的人群干干预对其有益或至少无害的人群其有益或至少无害的人群能将能将实验坚持到底的人群者持到底的人群者容易随容易随访，依从性好的人群，依从性好的人群32排除排除(exclusions)对干干预措施禁忌者、无措施禁忌者、无法追踪者、可能失法追踪者、可能失访者、者、拒拒绝参加参加实验者及不符者及不符合入合入选标准准。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University病例的选择病例的选择p门诊病例：门诊病例：轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。轻

24、型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控制。制。p住院病例：住院病例：依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协作试验代表性较好。作试验代表性较好。多中心协作的困难较多。多中心协作的困难较多。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University四、确定干四、确定干预措施措施p评价药物效果评价药物效果药物名称、来源、剂量、用法等药物名称、来源、剂量、用法等

25、p预防措施效果预防措施效果-措施内容措施内容34Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University35五、五、样本量估本量估计 （estimate the quantity of the samples）p非非连续变量量 Non-continuous variable p连续变量量 Continuous variable Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University36六六、随随机机化化分分

26、组组目目的的及及方方法法目的：目的：z通过随机均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，控制试验误差；z 避免主观安排带来的偏倚分层随机分层随机分组分组02简单随机简单随机分组分组01整群随机整群随机分组分组03Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University371.简单随机分随机分组(simple Randomization)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University38简单随机

27、抽样简单随机抽样 Simple RandomizationDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University392.分分层随机分随机分组(stratified randomization)总体体层层层可按年可按年龄、性、性别、种族、教、种族、教育水平等分育水平等分层在各在各层内再内再进行行简单随随机分机分组Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University403.整群随机分整群随机分组(clust

28、er randomization)p以家庭、学校、医以家庭、学校、医院、村庄或居民区院、村庄或居民区等等为单位随机分位随机分组p要保要保证组间可比性可比性pBase on family,hospital,communication,school,and village.pcomparability Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical UniversityWhy are we setting Why are we setting control group?control group?潜在的未知潜在的未

29、知因素影响因素影响安慰剂效应安慰剂效应霍桑效应霍桑效应疾病自然史疾病自然史不能预知的不能预知的结局结局意义：研究结束时取得数据上的差异 排除研究因素以外其它因素对研究结果的影响 及时发现和确定毒副反应 七、七、设立立对照照(control)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University42以常规或传统治疗方法作对照用于有肯定防治效应的疾病标准方法对照以安慰剂作对照用于尚无有效防治药物或使用安慰剂对研究对象病情无影响安慰剂对照实验前后以同一人群作对照用于评价预防措施实施效果自身对照第一阶段一组

30、人群给予干预措施，另一组为对照组，干预措施结束后两组对换实验前一阶段措施对第二阶段一定不能有影响交叉对照设立对照的方式设立对照的方式Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University43交叉对照对照交叉对照对照cross-over controlA疗法B疗法 第一阶段第一阶段 间歇时间间歇时间 第二阶段第二阶段B疗法A疗法甲组甲组甲组甲组乙组乙组乙组乙组timetime Phase Interval PhaseDepartment of Epidemiology Public Health de

31、partment Xian Medical University44八、盲法的八、盲法的应用用(blinding application)单盲（盲（single blind）研究研究对象不知分象不知分组情况情况双盲（双盲（double blind）研究研究对象、研究者不知分象、研究者不知分组情况情况三盲（三盲（triple blind）研究研究对、研究者、研究者、负责资料收集者不料收集者不知分知分组情况情况开放开放试验(open trial)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University45

32、 单单盲盲 Single blind研究对象研究对象不知道自己属于哪一组，不知道自己属于哪一组，只有研究者知道实验分组情况。只有研究者知道实验分组情况。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University46双双盲盲 Double blind研究对象研究对象和和给予干预措施的医生给予干预措施的医生均均不知道分不知道分组情况组情况，需要，需要研究设研究设计者计者负责安排、控制整个试验负责安排、控制整个试验Department of Epidemiology Public Health departm

33、ent Xian Medical University47 三三盲盲 Triple blind 研究者研究者、干预措施给予者、干预措施给予者、资资料收集分析者料收集分析者均均不知道分组情不知道分组情况况Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University48博君一笑：双盲博君一笑：双盲实验Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University49三盲研究三盲研究(triple blind)Departm

34、ent of Epidemiology Public Health department Xian Medical University50开放开放试验(open trial)不可能不可能实现盲法盲法外科手外科手术（surgery）体育体育锻炼（exercise）饮食食（diet）教育教育（education）Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University即使是即使是药物也很物也很难完全做到盲法完全做到盲法药物的气味、味物的气味、味觉、感、感觉副作用副作用检验结果果对药物物进行化行化验我猜我

35、猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University52第三第三节 资料的收集与分析料的收集与分析 Data Collect and AnalyzeDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University53/71一、一、资料整理表料整理表Data collectingDepartment of Epidemiology Public Health department Xian

36、 Medical University54二、二、评价指价指标选择的基本原的基本原则(basic principle of evaluate standardization selection)p客客观的定量指的定量指标p较高的真高的真实性和可靠性性和可靠性p易于易于观察和察和测量且易于量且易于为受受试者所接受者所接受pobjective pvalidity and reliability pacceptability and easy observeDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical Univers

37、ity55频率指率指标治治疗措施措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复复发率率预防措施防措施抗体阳性率抗体阳性率发病率病率感染率感染率结局指局指标p频率指率指标p计量指量指标计量指量指标治治疗措施措施血血压胆固醇胆固醇预防措施防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University56效效应指指标保保护率率效果指数效果指数Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical

38、 University57三、三、实验效果的主要效果的主要评价指价指标(evaluate standardization of efficacy of experiment)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University58效果指数Index of effectiveness，IEPR50%有意义有意义 IE=2有意义有意义Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University59组别接种人数病例

39、数接种组40010对照组60090为评价水痘疫苗的流行病学效果，其随价水痘疫苗的流行病学效果，其随访结果果见下表：下表：该疫苗的保疫苗的保护率、效果指数是？率、效果指数是？=（）/0.15=83.33%效果指数=0.15/0.025=6Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University60p排除exclusionp退出withdrawaln不合格ineligibilityn不依从noncompliancen失访loss to follow-up四、偏倚的防止四、偏倚的防止（bias avoidi

40、ng）Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University依从性依从性61依从性依从性对提高提高疗效、改善效、改善预后有重要影响，良好的依从后有重要影响，良好的依从性是保性是保证获得真得真实效效应的重要条件之一。的重要条件之一。设计阶段段 缩短研究的持短研究的持续时间 选择医医疗水平高的医院水平高的医院 选择距医院近的病人距医院近的病人 实施施阶段段 病人的理解和支持病人的理解和支持 良好的医患关系良好的医患关系 提供就医的方便提供就医的方便 良好的服良好的服务态度度 病人病人亲友的支持友的支持

41、Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University1.干扰干扰(cointervention)：是指是指实验组额外地接受了同外地接受了同实验措施措施类似的其它似的其它 药物或治物或治疗措施，措施，夸大两夸大两组的的疗效差异效差异。2.沾染（沾染（contamination）：对照照组的患者的患者额外地接受了外地接受了实验组的的药物或措施，物或措施，缩小了两小了两组的的疗效差异效差异。控制方法：控制方法：盲法；盲法；严格按照治格按照治疗方案方案进行行,提高患者的提高患者的依从性依从性。62Depa

42、rtment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University63五、研究中的五、研究中的伦理理问题(ethics in the research)p研究必研究必须具有科研依据具有科研依据p公平公平选择研究研究对象象p获得社区的知情同意得社区的知情同意p“延延误”的的问题p“善后善后”处理理pMust be scientificpSelect object fairly pHave permission to know the fact pDelay problempTry our best to do the f

43、inishing-up Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University64第四第四节实验流行病学流行病学优缺点缺点Advantage and LimitationDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University65 优点点（Advantage）为前瞻性研究，不存在回前瞻性研究，不存在回忆偏倚偏倚研究研究对象是随机抽象是随机抽样，随机分，随机分组，均衡性，均衡性较好，好，具有具有较高的可比性，

44、减少了混高的可比性，减少了混杂偏倚偏倚随随访将每个研究将每个研究对象的反象的反应和和结局，局，实验组和和对照照组同步比同步比较，检验假假设的能力的能力强Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University66F条件要求高、条件要求高、难度度较大，在大，在实际工作中有工作中有时难以做到以做到F费时间、费人力、花人力、花费高高F研究研究对象代表性不象代表性不够，影响，影响实验结果推果推论到到总体体F研究人群数量研究人群数量较大，随大，随访时间长，依从性不，依从性不易做得很好，影响易做得很好，影响实验效

45、效应的的评价价F失失访 缺点缺点（limitation）Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University流行病学实验研究与队列研究的异同流行病学实验研究与队列研究的异同相同点：相同点：流行病学流行病学实验研究与研究与队列研究都属于列研究都属于前瞻性前瞻性研究，研究，两者都可以两者都可以针对某一可疑病因或因素某一可疑病因或因素进行研究，即都可行研究，即都可以用来以用来验证病因假病因假设。两者都要求除研究因素（两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，列研究称暴露因素，实验研究研究为干干预因素）以

46、外，其他因素在两因素）以外，其他因素在两组要有要有可比性可比性。在研究的起点在研究的起点时，两种研究方法要求的研究，两种研究方法要求的研究对象都是象都是“健康健康”的，的，观察在暴露因素（干察在暴露因素（干预措施）作用下，研措施）作用下，研究究对象中疾病的象中疾病的发生情况。生情况。67Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University不同点：不同点：流行病学流行病学实验研究，研究研究，研究对象的分象的分组是按是按随机分配随机分配原原则将将研究研究对象分象分为实验组和和对照照组；队列研究研究列研

47、究研究对象的分象的分组是是按研究按研究对象象是否暴露于某因素是否暴露于某因素或是否具有某特征来或是否具有某特征来进行分行分组的的流行病学流行病学实验研究研究给实验组以某种以某种干干预因素因素，而不，而不给对照照组以干以干预因素或因素或给予安慰予安慰剂，观察并察并评价干价干预因素因素对疾病疾病发生的影响。生的影响。队列研究是在自然的状列研究是在自然的状态下，下，观察暴露察暴露组和非暴和非暴露露组两两组的疾病的疾病发生情况生情况由于由于实验流行病学研究是在流行病学研究是在人人为控制控制的的现场条件下条件下进行行观察，而察，而队列研究是在列研究是在自然状自然状态下下进行行观察，察，队列研究中影响列研

48、究中影响研究研究结果的因素比流行病学果的因素比流行病学实验研究更研究更为复复杂，因此在，因此在验证病因假病因假设方面，流行病学方面，流行病学实验研究比研究比队列研究效力更列研究效力更强。68Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp某电视广告宣传蜂灵胶囊的降压疗效：某电视广告宣传蜂灵胶囊的降压疗效：“某高血压某高血压病人服用蜂灵胶囊两周后，血压降低、症状消失。病人服用蜂灵胶囊两周后，血压降低、症状消失。”你认为这能说明该胶囊的疗效吗？应如何正确评你认为这能说明该胶囊的疗效吗？应如何正确

49、评价。价。69Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University研究疾病病因的步研究疾病病因的步骤：提出病因提出病因线索索得到病因得到病因线索索提出病因假提出病因假设验证病因假病因假设确定病因确定病因现况研究况研究病例病例对照研究照研究病例病例对照研究照研究队列研究列研究干干预试验ABCDABCACAADepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University71谢谢 谢谢Thank YouThank You