药理学教学课件化学治疗药物.ppt
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1、第第7篇篇时间:2014.12化学治疗化学治疗药物药物 第40章 第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类 Quinolones Quinolones第一代:萘啶酸第一代:萘啶酸第二代:吡哌酸第二代:吡哌酸第三代:第三代:氟喹诺酮类氟喹诺酮类 FluFluo oroquinolonesroquinolones 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星 洛美沙星、氟罗沙星、斯帕沙星洛美沙星、氟罗沙星、斯帕沙星第四代:格帕沙星、莫西沙星、克林沙星第四代:格帕沙星、莫西沙星、克林沙星代数代数代表药代表药药代药代抗菌特点抗菌特点第一代(1960)萘啶酸(nalidixic
2、 acid)口服吸收差,血药浓度低,易产生耐药性部分G-菌用于敏感菌所致的尿路感染第二代吡哌酸(pipemidic acid)口服吸收好,分布广,组织(尿和胆汁)药物浓度高G-菌作用强用于尿路和肠道感染第三代(1970-1990)氟喹诺酮类(fluoroquinolones)诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)斯帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levifkixacin)口服吸收迅速生物利用度高分布广,穿透力强可进入骨、关节、前列腺,巨噬细胞部分品种
3、长效(1)对大多数需氧革兰阴性菌具抗菌活性(2)对革兰阳性需氧菌的作用明显增强(3)对支原体、衣原体和分支杆菌也有抗菌作用(第三、四代)(4)提高对厌氧菌的抗菌活性(第四代)广泛用于各组织,器官感染第四代(1997)格帕沙星(grepafloxacin)克林沙星(clinafloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)各代喹诺酮类抗菌特点各代喹诺酮类抗菌特点1.1.通过抑制细菌的通过抑制细菌的通过抑制细菌的通过抑制细菌的DNADNA回旋酶而影响回旋酶而影响回旋酶而影响回旋酶而影响DNADNA合成合成合成合成【抗菌机制抗菌机制】抑制抑制DNA回回旋酶旋酶G-菌菌干扰干扰DNA复制复制抑制
4、拓扑异构抑制拓扑异构酶酶G+菌菌【抗菌机制抗菌机制】2.2.哺乳动物细胞内具有和细菌哺乳动物细胞内具有和细菌哺乳动物细胞内具有和细菌哺乳动物细胞内具有和细菌DNADNA回旋酶相似的回旋酶相似的回旋酶相似的回旋酶相似的II型拓扑异构酶型拓扑异构酶,一般治疗浓度下喹诺酮类药,一般治疗浓度下喹诺酮类药,一般治疗浓度下喹诺酮类药,一般治疗浓度下喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶无明显影响。物对人体细胞拓扑异构酶无明显影响。物对人体细胞拓扑异构酶无明显影响。物对人体细胞拓扑异构酶无明显影响。【耐药性耐药性】主要是染色体突变主要是染色体突变1.1.细菌细菌DNADNA回旋酶改变,主要是由于回旋酶改变,主要是
5、由于gyrAgyrA基因突变基因突变。2.2.细细菌菌细细胞胞膜膜对对药药物物的的通通透透性性下下降降,主主要要是是由由于于细细菌菌细细胞胞膜膜孔道蛋白改变所致。孔道蛋白改变所致。3.3.细细菌菌体体内内的的药药物物泵泵出出作作用用被被激激活活,进进而而使使细细菌菌体体内内药药物物含含量减少。量减少。pp 口服吸收迅速,生物利用度高。口服吸收迅速,生物利用度高。口服吸收迅速,生物利用度高。口服吸收迅速,生物利用度高。pp血浆蛋白结合率低,分布广,可进入骨,关节,前列腺等。血浆蛋白结合率低,分布广,可进入骨,关节,前列腺等。血浆蛋白结合率低,分布广,可进入骨,关节,前列腺等。血浆蛋白结合率低,分
6、布广,可进入骨,关节,前列腺等。pp t t1/21/2长:洛美沙星(长:洛美沙星(长:洛美沙星(长:洛美沙星(10h10h),氟罗沙星),氟罗沙星),氟罗沙星),氟罗沙星(12h)(12h),斯帕沙星,斯帕沙星,斯帕沙星,斯帕沙星(17.6h)(17.6h)。pp 肝代谢,尿和胆汁排泄,肝代谢,尿和胆汁排泄,肝代谢,尿和胆汁排泄,肝代谢,尿和胆汁排泄,在尿中浓度极高在尿中浓度极高在尿中浓度极高在尿中浓度极高。【体内过程体内过程】【临床应用】1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染2.2.胃肠道,胆道感染胃肠道,胆道感染3.3.呼吸道感染呼吸道感染4.4.前列腺炎,性传播性疾病,妇科感染性疾病前列
7、腺炎,性传播性疾病,妇科感染性疾病5.5.皮肤软组织感染皮肤软组织感染6.6.骨,关节感染,外科感染等。骨,关节感染,外科感染等。【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】消化道症状消化道症状123神经系统反应神经系统反应4软骨损伤软骨损伤变态反应变态反应妊娠期妇女、小儿禁用妊娠期妇女、小儿禁用光敏反应(洛美沙星)光敏反应(洛美沙星)u 铝,镁和钙等制酸剂;铁,锌制剂可与喹诺酮类在铝,镁和钙等制酸剂;铁,锌制剂可与喹诺酮类在铝,镁和钙等制酸剂;铁,锌制剂可与喹诺酮类在铝,镁和钙等制酸剂;铁,锌制剂可与喹诺酮类在胃肠道发生螯合,影响药物的吸收。胃肠道发生螯合,影响药物的吸收。胃肠道发生螯合,影响药
8、物的吸收。胃肠道发生螯合,影响药物的吸收。u 非甾体抗炎药与喹诺酮类合用,加剧中枢神经系统非甾体抗炎药与喹诺酮类合用,加剧中枢神经系统非甾体抗炎药与喹诺酮类合用,加剧中枢神经系统非甾体抗炎药与喹诺酮类合用,加剧中枢神经系统毒性反应,可诱发惊厥。毒性反应,可诱发惊厥。毒性反应,可诱发惊厥。毒性反应,可诱发惊厥。u药酶抑制剂药酶抑制剂药酶抑制剂药酶抑制剂(依诺沙星,环丙沙星(依诺沙星,环丙沙星(依诺沙星,环丙沙星(依诺沙星,环丙沙星):):):):茶碱类、咖啡因和口茶碱类、咖啡因和口茶碱类、咖啡因和口茶碱类、咖啡因和口服抗凝药血药浓度升高服抗凝药血药浓度升高服抗凝药血药浓度升高服抗凝药血药浓度升高
9、【药物相互作用药物相互作用】二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星诺氟沙星 Norfloxacin(氟哌酸氟哌酸)1.1.对对G G-菌作用与第三代头孢菌素相似菌作用与第三代头孢菌素相似2.2.对对G G+菌作用不如头孢菌素,庆大霉素菌作用不如头孢菌素,庆大霉素3.3.尿液、前列腺、肠道中浓度高尿液、前列腺、肠道中浓度高4.4.主治主治泌尿生殖、肠道的敏感菌泌尿生殖、肠道的敏感菌感染感染口服吸收率口服吸收率35%-40%35%-40%,易受食物影响,空腹比饭后服用血药浓度高,易受食物影响,空腹比饭后服用血药浓度高2-32-3倍。倍。环丙沙星环丙沙星 Ciprofloxacin 1.1.对对G G-阴
10、性杆菌的阴性杆菌的体外抗菌活性最高体外抗菌活性最高2.2.铜绿假单胞菌性尿道炎铜绿假单胞菌性尿道炎首选首选3.3.对衣原体,支原体和嗜肺军团菌及弯曲菌属有效对衣原体,支原体和嗜肺军团菌及弯曲菌属有效4.4.对对氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素,第第三三代代头头孢孢菌菌素素耐耐药药的的GG-和和G G+菌仍敏感菌仍敏感 口服生物利用度低,常静脉滴注口服生物利用度低,常静脉滴注氧氟沙星氧氟沙星 Ofloxacin(氟嗪酸,泰利必妥)(氟嗪酸,泰利必妥)1.1.抗菌谱广,抗菌作用较强。抗菌谱广,抗菌作用较强。2.2.抗结核杆菌,抗结核杆菌,二线抗结核药二线抗结核药。3.3.脑脊液、尿、胆汁中浓度高脑
11、脊液、尿、胆汁中浓度高4.4.用于敏感菌所致各种感染用于敏感菌所致各种感染 口服吸收快而完全,可静脉滴注,亦可外用。口服吸收快而完全,可静脉滴注,亦可外用。左氧氟沙星左氧氟沙星 Levofloxacin(可乐必妥可乐必妥)1.1.抗抗菌菌活活性性比比氧氧氟氟沙沙星星强强一一倍倍,剂剂量量为为氧氧氟氟沙沙星的一半。星的一半。2.2.支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌均敏感。支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌均敏感。3.3.不良反应最少。不良反应最少。斯帕沙星斯帕沙星 Sparfloxacinp口服长效,口服长效,口服长效,口服长效,t t1/21/2为为为为17.6 h17.6 h,具,具,具,具PAE
12、PAE效应效应效应效应p抗菌谱广,对抗菌谱广,对抗菌谱广,对抗菌谱广,对GG+,GG-和厌氧菌均具有抗菌活性和厌氧菌均具有抗菌活性和厌氧菌均具有抗菌活性和厌氧菌均具有抗菌活性p 特别对肺炎链球菌,支原体,衣原体,结核分枝特别对肺炎链球菌,支原体,衣原体,结核分枝特别对肺炎链球菌,支原体,衣原体,结核分枝特别对肺炎链球菌,支原体,衣原体,结核分枝杆菌有很强的抗菌活性。杆菌有很强的抗菌活性。杆菌有很强的抗菌活性。杆菌有很强的抗菌活性。p 组织穿透力强,可进入多种组织和体液。组织穿透力强,可进入多种组织和体液。组织穿透力强,可进入多种组织和体液。组织穿透力强,可进入多种组织和体液。莫西沙星莫西沙星
13、Moxifloxacinp 对粪肠球菌,幽门螺杆菌,结肠弯曲菌,肺炎对粪肠球菌,幽门螺杆菌,结肠弯曲菌,肺炎支原体,衣原体及分支杆菌属有良好作用。支原体,衣原体及分支杆菌属有良好作用。p 对对MRSA,肺炎球菌和各组链球菌等,肺炎球菌和各组链球菌等G+菌作用菌作用强于其他喹诺酮类,且较少产生耐药。强于其他喹诺酮类,且较少产生耐药。p 对厌氧菌的作用明显增强。对厌氧菌的作用明显增强。第二节第二节 磺胺类磺胺类 抗菌药抗菌药 用于全身性感染的肠道易吸收类 磺胺异噁唑 Sulfisoxazole,SIZ 磺胺嘧啶 Sulfadiazine,SD 磺胺甲噁唑 SMZ用于肠道感染的肠道难吸收类 柳氮磺胺
14、吡啶 Salazosulfapyridine,SASP 外用磺胺类 磺胺米隆 Sulfamylon,SML 磺胺嘧啶银 Sulfadiazine silver,SD-Ag分类:Basic structure of the sulfa drugs Sulfadiazine Sulfamethoxazole【抗菌谱抗菌谱】广谱抑菌剂广谱抑菌剂 敏感:溶血性链球菌,肺炎链球菌,脑膜炎奈瑟敏感:溶血性链球菌,肺炎链球菌,脑膜炎奈瑟菌,淋病奈瑟菌,流感嗜血杆菌,鼠疫耶尔森菌。菌,淋病奈瑟菌,流感嗜血杆菌,鼠疫耶尔森菌。SMZSMZ对伤寒沙门菌对伤寒沙门菌,SMLSML和和SD-AgSD-Ag对铜绿假单胞
15、对铜绿假单胞菌菌有效。有效。对支原体、立克次体和螺旋体无效对支原体、立克次体和螺旋体无效 对氨苯甲酸对氨苯甲酸(PABA)+(PABA)+二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶酸合酶二氢叶酸合酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸前体前体嘌呤、嘧啶核苷酸嘌呤、嘧啶核苷酸【抗菌机制抗菌机制】机制:磺胺类的基本结构与机制:磺胺类的基本结构与PABAPABA相似,能与相似,能与PABAPABA竞争二氢叶酸合酶,妨碍竞争二氢叶酸合酶,妨碍二氢叶酸的合成,因而抑制细菌的生长繁殖。二氢叶酸的合成,因而抑制细菌的生长繁殖。磺胺类磺胺类 Sulfadiazine【降低磺胺类疗效的因素降低磺胺类疗效的
16、因素】1.脓液和坏死组织中含大量脓液和坏死组织中含大量PABA,减弱磺胺类的抑,减弱磺胺类的抑菌作用菌作用2.局麻药局麻药普鲁卡因普鲁卡因在体内水解产生在体内水解产生PABA,可减低磺,可减低磺胺类疗效胺类疗效【耐药性】1.1.细细菌菌改改变变代代谢谢途途径径:合合成成过过量量的的PABAPABA或或二二氢氢叶叶酸酸合合酶酶,也可以直接利用外源性叶酸。也可以直接利用外源性叶酸。2.2.较易产生耐药性的是葡萄球菌,脑膜炎奈瑟菌则少见。较易产生耐药性的是葡萄球菌,脑膜炎奈瑟菌则少见。3.3.细菌对各类磺胺药物之间有交叉耐药性。细菌对各类磺胺药物之间有交叉耐药性。【临床应用临床应用】1.1.全全身身
17、性性感感染染:流流行行性性脑脑脊脊髓髓膜膜炎炎,泌泌尿尿系系统统和和呼呼吸吸系统感染。系统感染。磺胺异噁唑(磺胺异噁唑(SIZSIZ)-泌尿系统感染泌尿系统感染 优点:乙酰化率低,在尿中不易析出结晶优点:乙酰化率低,在尿中不易析出结晶 磺胺嘧啶(磺胺嘧啶(SDSD)-流行性脑脊髓膜炎首选药流行性脑脊髓膜炎首选药2.2.肠道感染肠道感染 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶(SASP)-(SASP)-溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎 磺胺吡啶磺胺吡啶-抑菌作用抑菌作用 5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸-抗炎作用抗炎作用3.3.局部感染局部感染局部感染局部感染 适用于烧伤面感染:铜绿假单胞菌适用于烧伤面感染:铜绿假单胞菌
18、适用于烧伤面感染:铜绿假单胞菌适用于烧伤面感染:铜绿假单胞菌 磺胺米隆(磺胺米隆(磺胺米隆(磺胺米隆(SMLSML,甲磺灭脓),甲磺灭脓),甲磺灭脓),甲磺灭脓)磺胺嘧啶银(磺胺嘧啶银(磺胺嘧啶银(磺胺嘧啶银(SD-AgSD-Ag)眼部感染:细菌性结膜炎、角膜炎、沙眼眼部感染:细菌性结膜炎、角膜炎、沙眼眼部感染:细菌性结膜炎、角膜炎、沙眼眼部感染:细菌性结膜炎、角膜炎、沙眼 磺胺醋酰钠(磺胺乙酰磺胺醋酰钠(磺胺乙酰磺胺醋酰钠(磺胺乙酰磺胺醋酰钠(磺胺乙酰SASA)【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】1.1.泌尿系统损害:泌尿系统损害:结晶尿结晶尿-SD-SD、SMZSMZ(磺胺乙酰化物在尿
19、中溶解度低)(磺胺乙酰化物在尿中溶解度低)解决方法:同服解决方法:同服碳酸氢钠碳酸氢钠碱化尿液碱化尿液 2.2.过敏反应过敏反应:皮疹,药热常见皮疹,药热常见 3.3.造血系统反应造血系统反应:长期用药骨髓功能抑制长期用药骨髓功能抑制4.4.其他:其他:恶心、呕吐等恶心、呕吐等复方新诺明复方新诺明(co-trimoxazole)对氨苯甲酸对氨苯甲酸(PABA)+(PABA)+二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶酸合酶二氢叶酸合酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸前体前体嘌呤、嘧啶核苷酸嘌呤、嘧啶核苷酸SMZSMZ SMZ甲氧苄啶甲氧苄啶(TMP)(TMP)TMP TMP【SMZ+
20、TMP 合用的药理学基础合用的药理学基础】复方新诺明复方新诺明 p剂量比:剂量比:剂量比:剂量比:TMP0.08gTMP0.08gTMP0.08gTMP0.08g:SMZ0.4gSMZ0.4gSMZ0.4gSMZ0.4g为为为为1 1 1 1:5 5 5 5,血药浓度比,血药浓度比,血药浓度比,血药浓度比1 1 1 1:20202020,为最佳抗菌效应比。,为最佳抗菌效应比。,为最佳抗菌效应比。,为最佳抗菌效应比。pt t t t1/21/21/21/2:SMZSMZSMZSMZ:11 h11 h11 h11 h;TMPTMPTMPTMP:10 h10 h10 h10 h。血药浓度时程相一致。
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