药理学之治疗心力衰竭的药物wjj.ppt

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1、1抗心力衰竭药安徽医科大学药理教研室安徽医科大学药理教研室 第二十六章2充血性心力衰竭充血性心力衰竭各各种种病病因因引引起起的的心心脏脏收收缩缩和和/或或舒舒张张功功能能障障碍碍（收缩性和和/或或舒张性心力衰竭），以以器器官官组组织织血血液液灌灌注注减减少少以以及及肺肺循循环环或或体体循循环环静静脉脉系系统统淤淤血血为为特特征征的的一一种种临临床综合征。床综合征。（congestive heart failure,CHF）3发病机理发病机理心肌收缩力减弱：心肌收缩力减弱：常见于心肌梗塞、心肌炎、常见于心肌梗塞、心肌炎、肺心病等肺心病等心脏负荷增加：心脏负荷增加：前负荷增加前负荷增加后负荷增加后

2、负荷增加左室舒张期顺应性减退左室舒张期顺应性减退4CHF的病因的病因1.引起左心衰竭：引起左心衰竭：高血压高血压主动脉狭窄主动脉狭窄冠心病冠心病扩张型心肌病（左室病变）扩张型心肌病（左室病变）主动脉瓣和（或）二尖瓣关闭不全主动脉瓣和（或）二尖瓣关闭不全心室间隔缺损心室间隔缺损2.引起右心室衰竭：引起右心室衰竭：肺动脉高压肺动脉高压 肺心病肺心病 长期左心衰竭致肺淤血长期左心衰竭致肺淤血 扩张型心肌病（右心病变）扩张型心肌病（右心病变）房间隔缺损或室间隔缺损房间隔缺损或室间隔缺损3.引起引起全心衰竭全心衰竭各种类型心肌炎（原发性心肌损害）各种类型心肌炎（原发性心肌损害）扩张性心肌病或糖尿病性心肌

3、病扩张性心肌病或糖尿病性心肌病甲亢性或贫血性心脏病甲亢性或贫血性心脏病5诱诱因因体力劳动过重体力劳动过重情绪激动，精神紧张情绪激动，精神紧张感染，尤其呼吸道感染感染，尤其呼吸道感染严重快速型心律失常严重快速型心律失常妊娠及分娩妊娠及分娩静脉输液过多，过快静脉输液过多，过快食盐过多食盐过多气候变化气候变化6 肌肉缺血，倦怠，乏力，体力下降肌肉缺血，倦怠，乏力，体力下降胃肠道缺血，食欲下降胃肠道缺血，食欲下降尿少尿少迟钝，意识障碍，死亡。迟钝，意识障碍，死亡。静脉淤血：静脉淤血：肺循环淤血肺循环淤血 体循环淤血体循环淤血CHF的临床表现的临床表现7 第一节第一节 CHFCHF的病理生理变化的病理生

4、理变化收缩性心衰收缩性心衰：病病程程长长，心心腔腔扩扩大大，收收缩缩末末期期容容积积，正性肌力作用药有效正性肌力作用药有效舒张性心衰舒张性心衰：病程短，室壁增厚，舒张末期压病程短，室壁增厚，舒张末期压正性肌力作用药无效正性肌力作用药无效n多数心衰患者是收缩和舒张障碍两者兼具多数心衰患者是收缩和舒张障碍两者兼具的混合性心衰的混合性心衰8CHFCHF时心肌的结构变化时心肌的结构变化-心室重构心室重构心脏扩大心脏扩大心肌肥厚心肌肥厚心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡心肌细胞外基质变化心肌细胞外基质变化-心肌纤维化心肌纤维化9CHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化（一）交感神经、肾素（一）交感神经、肾素-血紧张

5、素系统（血紧张素系统（RAS）激活）激活收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩全身小动脉，增加外周阻力RAAS促醛固酮分泌促醛固酮分泌促生长、促促生长、促ECM10（二）（二）CHF时心肌时心肌-受体信号转导的变化受体信号转导的变化心肌心肌1-受体密度降低，使心肌免受过量受体密度降低，使心肌免受过量NA之害之害1 1-受体与兴奋性受体与兴奋性GS蛋白脱耦联蛋白脱耦联GS量减少或活性降低量减少或活性降低CHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化11心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感交感N激活激活心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量耗氧量心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾

6、素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心脏肥大、重构心脏肥大、重构 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、咳嗽、咯血、呼吸困难（心源性哮喘）呼吸困难（心源性哮喘）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）颈静脉怒张、颈静脉怒张、水肿、水肿、肝脾肿大、腹水肝脾肿大、腹水胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻（扩血管药扩血管药）（利尿药利尿药）（正性肌力药物正性肌力药物）（ACEI、AT1）（改善心血管病理重构药（

7、改善心血管病理重构药)（受体阻断药）受体阻断药）（正性肌力药物正性肌力药物）12第二节第二节治疗治疗CHF的药物的药物扩血管药扩血管药利尿药利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等正性肌力药物正性肌力药物 受体阻断药受体阻断药：美托洛尔美托洛尔钙拮抗药强心苷类强心苷类：地高辛地高辛磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 受体激动药受体激动药新多巴胺受体激动药新多巴胺受体激动药肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮抑制药醛固酮抑制药：ACEI硝基扩血管药：硝基扩血管药：硝普钠硝普钠13降低外周血管阻力，降低心脏后负荷降低外周血管阻力，降低心脏后负荷保存缓激肽活性保存缓激肽活性抑制心

8、肌及血管重构抑制心肌及血管重构直接或间接降低交感神经活性直接或间接降低交感神经活性对血流动力学影响对血流动力学影响一、肾素一、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮抑制药醛固酮抑制药血管紧张素转化酶抑制药（血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）14循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEAng I缓激肽缓激肽ACE抑制药抑制药Ang II收缩，外周阻力收缩，外周阻力肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌醛固酮，水泌醛固酮，水钠潴留钠潴留失活肽失活肽PGI2NO抗生长增殖、抗肥厚抗生长增殖、抗肥厚促促进进促促进进血管内皮血管内皮B2受体受体AT1ACEI治疗心衰的作用机制治疗心衰的作用机制心肌及血管重构心肌及血管

9、重构1516ACE抑制药临床应用抑制药临床应用消除或缓解消除或缓解CHF症状症状防止和逆转心肌肥厚防止和逆转心肌肥厚与与利利尿尿药药、地地高高辛辛合合用用等等药药合合用用，作作为为治疗治疗CHF的基础药物。的基础药物。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。17AT1受体拮抗药受体拮抗药氯沙坦（氯沙坦（losartan）厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（坎地沙坦（candesartan）缬沙坦（缬沙坦（valsartan）依普沙坦（依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（替米沙坦（telmisartan）一、肾素一、肾素-血管紧张素血管紧张素

10、-醛固酮抑制药醛固酮抑制药18AT1拮抗药拮抗药循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEAng IAng II收缩，外周阻力收缩，外周阻力醛醛固酮固酮心肌及血管重心肌及血管重构构肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌醛固酮，水泌醛固酮，水钠潴留钠潴留促促进进食糜酶食糜酶(chymases)AT1促促进进Ang IAng IIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药治疗心衰的作用机制19一、肾素一、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮抑制药醛固酮抑制药抗醛固酮药抗醛固酮药拮拮拮拮 抗抗抗抗20利尿药治疗利尿药治疗CHF中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪高效：呋塞米高效：呋塞米低效：螺内酯低效：螺内

11、酯21利尿药治疗利尿药治疗CHF的机制的机制u促促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低、水排泄，减少容量超负荷，降低 心脏的前负荷；心脏的前负荷；u消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水 肿和外周水肿。肿和外周水肿。22临床应用临床应用轻轻度度CHF：常常单单用用噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药，对对CHF伴伴有有明明显充血和淤血者尤为适用。显充血和淤血者尤为适用。中中度度CHF：口口服服袢袢利利尿尿药药或或与与噻噻嗪嗪类类和和留留钾钾利利尿尿药合用。药合用。严严重重CHF、慢慢性性CHF急急性性发发作作、急急性性肺肺水水肿肿或或全全身浮肿身浮肿：静脉给予大剂量呋塞米。：

12、静脉给予大剂量呋塞米。23对扩张型心肌病伴对扩张型心肌病伴CHF患者：患者：上调上调1受体，拮抗过高的交感效应受体，拮抗过高的交感效应抑制抑制交感神经活性及交感神经活性及RAASRAAS激活激活抗心律失常与抗心肌缺血作用抗心律失常与抗心肌缺血作用-受体阻断药受体阻断药美托洛尔美托洛尔24 受体阻断药的应用特点受体阻断药的应用特点对对扩张型心肌病扩张型心肌病CHF的疗效最好。的疗效最好。从从小剂量开始小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。使用使用时间要长时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为，一般心功能改善平均奏效时间为3 个月个月。合

13、合并并用用药药：与与利利尿尿药药、ACE抑抑制制药药、地地高高辛辛，作作为为基基础础治治疗疗措施。措施。心动过缓、传导阻滞禁用。心动过缓、传导阻滞禁用。25 强心苷类（洋地黄类强心苷类（洋地黄类）26强心苷强心苷【药理作用药理作用】1、对心脏的作用对心脏的作用（1）正性肌力作用）正性肌力作用：1)加快心肌收缩速度加快心肌收缩速度 相对延长舒张期，回心血量相对延长舒张期，回心血量2)降低已扩大心脏的耗氧量降低已扩大心脏的耗氧量：3)增加心输出量增加心输出量:27【正性肌力作用机制正性肌力作用机制】1.1.抑制心肌细胞膜上抑制心肌细胞膜上NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶 细细胞胞内内NaN

14、a+NaNa+-Ca-Ca2+2+双双向向交交换换机机制制NaNa+内内流流,Ca,Ca2+2+外外流流or Naor Na+外流外流,Ca,Ca2+2+内流内流 细胞内细胞内CaCa2+2+-收缩力；2.2.促使肌浆网释放促使肌浆网释放CaCa2+2+强心苷强心苷28强心苷强心苷（2 2）负性频率作用负性频率作用 治疗量：抗心律失常治疗量：抗心律失常 中毒量中毒量：兴奋交感神经致心律失常兴奋交感神经致心律失常 减慢心率原因：减慢心率原因：1.反射性兴奋迷走神经反射性兴奋迷走神经窦房结自律性窦房结自律性心率心率2.增加心肌对迷走神经的敏感性增加心肌对迷走神经的敏感性;对对CHFCHF：心率：心

15、率耗氧量耗氧量29强心苷强心苷（3 3）对心肌传导组织的影响：）对心肌传导组织的影响：1)1)心房肌：传导加快心房肌：传导加快 2)2)窦房结，房室结窦房结，房室结:传导减慢传导减慢 3)3)浦氏纤维浦氏纤维:传导减慢传导减慢 直接作用直接作用 中中毒毒量量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+Ca 最大舒张电位(负值变小)浦氏纤维传导室性心动过速30强心苷强心苷2、对交感、对交感-副交感神经系统的作用：副交感神经系统的作用：1）治疗量治疗量:直接抑制交感神经活性，抑制直接抑制交感神经活性，抑制RAS 兴奋迷走神经兴奋迷走神经，增敏心肌对增敏心肌对Ach敏感性敏感性心率心率 2 2）中

16、毒量中毒量：兴奋交感神经兴奋交感神经各种心律失常各种心律失常 兴奋催吐化学感受区兴奋催吐化学感受区呕吐呕吐 3 3）严重中毒：兴奋中枢神经）严重中毒：兴奋中枢神经行为或精神失常行为或精神失常,谵妄谵妄,惊厥惊厥。3、利尿作用、利尿作用：正性肌力作用正性肌力作用肾血流量肾血流量-肾小球滤过功能肾小球滤过功能竞争性拮抗醛固酮竞争性拮抗醛固酮肾小管对肾小管对Na+重吸收重吸收 314.4.地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心肌电生理的作用电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维 自律性自律性 降低降低降低降低 增高增高传导性传导性 减慢减慢减慢减慢有效不应期有效

17、不应期 缩短缩短 缩短缩短 32药物：药物：地高辛地高辛(中效类中效类)洋地黄毒苷洋地黄毒苷(慢效类慢效类)毛花苷丙毛花苷丙(速效类速效类)33临床应用临床应用 （1）CHF凡有收缩功能障碍，均可用地高辛凡有收缩功能障碍，均可用地高辛伴房颤的伴房颤的CHF 是地高辛的最佳适应证是地高辛的最佳适应证舒张性心衰、扩张型心肌病、心肌肥厚者不选舒张性心衰、扩张型心肌病、心肌肥厚者不选（2）心律失常）心律失常心房颤动心房颤动 心房扑动心房扑动阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速34心脏毒性反应心脏毒性反应：各种快速型心律失常各种快速型心律失常-室性早搏室性早搏为多见最早见为多见最早见 房室传导阻滞，

18、窦性心动过缓房室传导阻滞，窦性心动过缓胃肠道反应胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。神神经经症症状状：如如头头痛痛、眩眩晕晕、谵谵妄妄、幻幻觉觉，惊惊厥厥，黄黄、绿绿视视症症及及视视力力模模糊糊等视觉障碍。等视觉障碍。不良反应不良反应35 停药：停药：视觉异常如黄、绿视症及视力模糊，窦性心律低视觉异常如黄、绿视症及视力模糊，窦性心律低 于于6060次次/分，室性早搏分，室性早搏 过速性心律失常：过速性心律失常：静脉滴注钾盐静脉滴注钾盐 苯妥英钠苯妥英钠 利多卡因：室性过速及心室颤动利多卡因：室性过速及心室颤动 静脉注射地高辛抗体静脉注射地高辛抗体Fab

19、片段片段 心动过缓或心动过缓或II、III度房室传导阻滞：阿托品解救度房室传导阻滞：阿托品解救 中毒救治中毒救治36扩张小动脉扩张小动脉血管扩张药血管扩张药扩张静脉扩张静脉 血压血压 外周阻力外周阻力 回心血量回心血量 冠脉供血冠脉供血后负荷后负荷 前负荷前负荷 改善心功能改善心功能LVFPLVEDP 氧耗氧耗 肺楔压肺楔压CHF好转好转血管扩张药血管扩张药37二、常用药物比较二、常用药物比较药物药物作用部位及机制作用部位及机制前负荷前负荷后负荷后负荷硝酸酯类硝酸酯类主要扩张静脉主要扩张静脉+肼屈嗪肼屈嗪扩张小动脉扩张小动脉0+硝普钠硝普钠扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉+哌唑嗪哌唑嗪扩张静脉、动

20、脉扩张静脉、动脉+钙拮抗药钙拮抗药扩张动脉扩张动脉0+ACEACE抑制药抑制药 扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉+38前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类，前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类，后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等，后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等，前后负荷都升高者：硝普钠前后负荷都升高者：硝普钠剂剂量量参参考考血血压压及及肺肺楔楔压压，一一般般以以维维持持血血压压于于90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺肺 楔楔 压压 在在 1518 mmHg 为宜。为宜。药物的选用药物的选用39磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药-氨力农、米力农氨力农、米力农抑抑制制PDE-

21、III而而明明显显提提高高心心肌肌细细胞胞内内cAMP含含量量，增增加加心心肌肌收收缩缩性性，扩扩张张动动、静静脉脉，是是一一类类正正肌扩管药（肌扩管药（inodilating drugs）现仅供现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用。短期静脉给药治疗急性心衰用。40选选择择性性抑抑制制PDE-III活活性性，提提高高细细胞胞内内cAMP含含量量，增加心肌收缩性和扩张血管。增加心肌收缩性和扩张血管。严严重重CHF者者短短期期静静脉脉给给药药的的首首选选正正性性肌肌力力药药。改改善心收缩舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。善心收缩舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。现仅供现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用。

22、短期静脉给药治疗急性心衰用。米力农（米力农（milrinone）41钙拮抗药钙拮抗药短效钙拮抗药增加短效钙拮抗药增加CHF 发病率和死亡率：发病率和死亡率：抑制心肌收缩力，抑制心肌收缩力，激激活活神神经经-激激素素系系统统，包包括括血血管管扩扩张张所所致致反反射射性性兴兴奋交感神经系统等。奋交感神经系统等。42氨氯地平（氨氯地平（Amlodipine）长效钙拮抗药长效钙拮抗药作作用用出出现现较较慢慢、维维持持时时间间较较长长，不不伴伴神神经经激激素素作作用，降低高血压病人左室肥厚。用，降低高血压病人左室肥厚。抗动脉粥样硬化、抗抗动脉粥样硬化、抗TNF-及及IL等。等。治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。43CHF的药物治疗原则的药物治疗原则注意区分心衰的性质（收缩性或舒张性）注意区分心衰的性质（收缩性或舒张性）减轻心脏负荷要适当（防止出现组织灌流不减轻心脏负荷要适当（防止出现组织灌流不足）足）增加心肌收缩力应提高心输出量，而不增加增加心肌收缩力应提高心输出量，而不增加氧耗氧耗控制诱因控制诱因药物合理使用药物合理使用44The EndThe End