药物化学PPT课件第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

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1、第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents anti-inflammatory agents anti-inflammatory agents anti-inf

2、lammatory agents第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics第一节第一节第一节第一节 解热镇痛药（解热镇痛药（解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics）解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人

3、的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药水杨酸类水杨酸类

4、解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药吡唑酮类吡唑酮类解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药一、水杨酸类一、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在1515世纪就有记载世纪就有记载世纪就有记载世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸

5、，18601860年年年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。18751875年年年年BussBuss首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛

6、和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。一、水杨酸类一、水杨酸类 1886 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并

7、用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。18591859年年年年GilmGilm首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨酸，但酸，但酸，但酸，但4040年后（年后（年后（年后（18991899年）才由年）才由年）才由年）才由BayerBayer公司的公司的公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。多年的历史。多年的历

8、史。阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产

9、生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠

10、道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减

11、小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯-扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，

12、口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。一、水杨酸类一、水杨酸类 在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳

13、（苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，倍，体内的维持时间长达体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝匹林铝匹林铝匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆

14、碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大林大林大林大5 5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水

15、溶性增大，可以制成注射剂使用。的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制二、水杨酸类二、水杨酸类 阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢阿司匹林的作用阿司匹林的作用 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较

16、强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧

17、合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有血具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

18、还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以）曾以）曾以“退热冰退热冰退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名）的商品名）的商品名）的商品名作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用

19、。苯胺其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（了很多对氨基酚的

20、衍生物，其中最满意的是非那西丁（PhenacetinPhenacetin）。）。）。）。自自自自18871887年起，年起，年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用期服用期服用期服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废

21、除使用。我国在毒性，各国先后废除使用。我国在毒性，各国先后废除使用。我国在毒性，各国先后废除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年年年6 6月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用的复方制剂的使用的复方制剂的使用的复方制剂的使用。二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（ParacetamolPara

22、cetamol），其作用与），其作用与），其作用与），其作用与PhenacetinPhenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到19491949年发现年发现年发现年发现ParacetamolParacetamol是是是是PhenacetinPhenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个

23、，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解

24、。水溶液中的稳定性与溶液的pHpHpHpH值有关。值有关。值有关。值有关。pH 6pH 6pH 6pH 6时时时时最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为21.821.821.821.8年（年（年（年（25252525）。）。）。）。对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学 Paracetamol Paracetamol在肝脏代谢，摄

25、入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与葡与葡与葡与葡萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，20%24%20%24%与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的细胞的细胞的细胞的N N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N N-乙乙乙乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌

26、，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。如过量服用如过量服用如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解

27、毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药N N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N-AcetylcysteineAcetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗。）来对抗。N N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。可从肾脏排除

28、。可从肾脏排除。可从肾脏排除。三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 安替比林安替比林安替比林安替比林 氨替比林氨替比林氨替比林氨替比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（安替比林（安替比林（安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine

29、在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮吡唑酮吡唑酮吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二分子中

30、引入二分子中引入二分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 Aminopyrine Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于

31、临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰。为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole SodiumMetamizole Sodi

32、um，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgin）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故Metamizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选

33、药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-3-吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，）的镇

34、痛效果好，）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs第二节第二节第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药（No

35、nsteroidal Anti-inflammatory Drugs）3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类N N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于19461946年合成了年合成了年合成了年合成了3,5-3,5-吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。3,5-3,5-吡唑二吡唑二吡唑二吡

36、唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。19491949年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（PhenylbutazonePhenylbutazone），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗

37、的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。大突破。大突破。大突破。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松保泰松保泰松 羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗 -酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松 但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产

38、生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。19611961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小

39、。在保泰松的另一个代谢产物一个代谢产物一个代谢产物一个代谢产物-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到到到到-酮基保泰松（酮基保泰松（酮基保泰松（酮基保泰松（-Ketophenylbutazone-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 3,5-3,5-

40、吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物3,5-3,5-位的二羰基增强了位的二羰基增强了位的二羰基增强了位的二羰基增强了-位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKapKa为为为为4.54.5，保泰，保泰，保泰，保泰松为松为松为松为4.44.4。为了降低。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将-

41、位氢用琥珀酸酯类结位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗位引入芳杂环得到阿杂丙宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降

42、低，用于治疗各种风湿性疾病其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病琥布宗琥布宗琥布宗琥布宗非普拉宗非普拉宗非普拉宗非普拉宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-（4-4-4-4-羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3，5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷

43、二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedione 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢一、一、3,5-3,5-

44、吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿

45、性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等

46、 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位取代的活性位取代的活性位取代的活性位取代的活性较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基R1R1的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N

47、-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，

48、这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N N原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排体体体体OO、S S或或或或CH2CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-3-吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个

49、酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼尼尼尼”字。字。字。字。药药物名称物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲甲氯氯芬酸芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类单氯单氯那芬那酸那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯氯尼辛尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H甲芬那酸

50、甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸mefenamic acidmefenamic acidmefenamic acidmefenamic acid二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类化学名化学名化学名化学名:N N N N-（2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸 2-2-2-2-（2 2 2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benzoic