药物化学PPT课件第五章消化系统药物.ppt

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1、第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System AgentsDigestive System Agents第五章第五章 消化系统药物消化系统药物Digestive System AgentsDigestive System Agents止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容促胃动力药第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents一、基本医学知识一、基本医学知识一、基本医学知识一、基本医学知识第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 A

2、nti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征各种胃溃疡的形态特征临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求1.1.1.1.缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.2.2.2.治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达90%90%90%90%）3.3.3.3.防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和

3、并发症4.4.4.4.免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应5.5.5.5.价廉易得价廉易得价廉易得价廉易得黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤防御因子防御因子防御因子防御因子溃疡溃疡非溃疡非溃疡攻击因子攻击因子攻击因子攻击因子第一节第一节第一节第一

4、节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一、一、抗酸药抗酸药第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药

5、 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents二、二、抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药 抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物 H H H H2 2 2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 发展和化学结构类型发展和化学结构类型第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）在在在在

6、4040年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。的生理调节。的生理调节。的生理调节。在在在在2020世纪世纪世纪世纪4040年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮

7、抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。(现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂)人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做的组胺受体叫做的组

8、胺受体叫做的组胺受体叫做H H2 2受体。受体。受体。受体。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）19641964年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研究小博士为首的研究小博士为首的研究小博士为首的研究小组组组组,开始了开始了开始了开始了H H2 2受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物的

9、抗胃溃疡的药物第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）因因因因H H1 1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）动态构效关系分析动态构效关系分析型型型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Dru

10、gs）1.咪唑类咪唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺：组胺：组胺：组胺：有激动剂活性有激动剂活性有激动剂活性有激动剂活性无拮抗剂活性无拮抗剂活性无拮抗剂活性无拮抗剂活性 N-脒基组胺脒基组胺具有明显阻断作用，具有明显阻断作用，但有部分激动作用但有部分激动作用1.咪唑类咪唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）SK&F 91851SK&F 91851不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱布立马胺布立马胺高度选择性高度选择性高度选择性高

11、度选择性H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂剂剂 咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为分子数为分子数为分子数为40%),40%),11，44互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是11，44互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近80%80%），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少部分（约部分（约部分（约部分（约3%3%）。两者占优势的质点各不相同）。两者

12、占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的H H2 2受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性

13、小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较强（强（强（强（p pK Ka 7.25a 7.25），大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（p pK Ka 5.80a 5.80），离子化倾），离子化倾），离子化倾），离子化倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的p pK Ka a值接近于组值接近于组值接近于组值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与

14、受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（团（团（团（-S-S-）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的 位次甲基（位次甲基（位次甲基（位次甲基（-CH2-CH2-），得到硫代），得到硫代），得到硫代），得到硫代布立马胺（布立马胺（布立马胺（布立马胺（ThiaburimamideThiaburimamide），其咪唑环的），其咪唑环的），其咪唑环的），其咪唑环的p pK Ka a为为为为6.256.25，拮，拮，拮，拮抗活性高于布立马胺抗活性高于布

15、立马胺抗活性高于布立马胺抗活性高于布立马胺第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的同的同的同的11，44互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，

16、增加11，44互变异构体的量。互变异构体的量。互变异构体的量。互变异构体的量。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）将将将将BurimamideBurimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 5 位接上供电位接上供电位接上供电位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫

17、咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（MetiamideMetiamide）。）。）。）。生理生理生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的11，44异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比BurimamideBurimamide强强强强8-98-9倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5 5

18、倍。活倍。活倍。活倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）甲硫咪特被枪毙甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁

19、用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。”第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中

20、的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫脲结构的脲结构的脲结构的脲结构的H H2 2受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基

21、的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其

22、中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（CimetidineCimetidine）活性最强，）活性最强，）活性最强，）活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效H H2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）西咪替丁（西咪

23、替丁（Cimetidine）化学名为化学名为化学名为化学名为N N-氰基氰基氰基氰基-N N-甲基甲基甲基甲基-N N-2-2-（5-5-甲基甲基甲基甲基-1-1H H-咪唑咪唑咪唑咪唑-4-4-基）甲基）甲基）甲基）甲基基基基 硫代硫代硫代硫代 乙基乙基乙基乙基 胍；胍；胍；胍；N N-Cyano-Cyano-N N-methyl-methyl-N N-2-2-（5-methyl-15-methyl-1H H-imidazol-4-imidazol-4-nylnyl）methylthioethylguanidinemethylthioethylguanidine 西咪替丁是第一个上市（西咪替

24、丁是第一个上市（7676年，英国）的年，英国）的H H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是2020美圆美圆/100/100粒，是第一个每年销售额超过粒，是第一个每年销售额超过1010亿美圆的药物，以亿美圆的药物，以后在世界上后在世界上100100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。本品有本品有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶型。从有机溶剂中可得等多种晶型。从有机溶剂中可得A A

25、型晶，型晶，mp.139mp.139144144，其生物利用度及疗效最佳。生产中，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp.136mp.136144144，影响产品质量和疗效。影响产品质量和疗效。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提

26、高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1N1和和和和N3N3进行丁进行丁进行丁进行丁酰氧甲基化（酰氧甲基化（酰氧甲基化（酰氧甲基化（n n-Pro-COOCH2-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（-COOEt-COOEt）可达到增加活性的目的

27、。另一种方法是改造氢键键合的极性可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（获得奥美替丁（获得奥美替丁（获得奥美替丁（OxmetidineOxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高（分配系数增

28、加数增加数增加数增加5050倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加1515倍，且维持时间倍，且维持时间倍，且维持时间倍，且维持时间更长，但有更长，但有更长，但有更长，但有H H1 1拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2.呋喃类呋喃类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）盐酸雷尼替丁（盐酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride）化学名为化学名为化学名为化学名为N N-2-5-(-2-5-(二甲氨基二甲

29、氨基二甲氨基二甲氨基)甲基甲基甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基呋喃基呋喃基 甲基甲基甲基甲基 硫代硫代硫代硫代 乙基乙基乙基乙基-N N-甲基甲基甲基甲基-2-2-硝基硝基硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐；N N-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-ethyl-N N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride-methyl-2-ni

30、tro-1,1-ethenediamine hydrochloride有效无效第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，与其他药物的相互作用也较小。与其他药物的相互作用也较小。与其他药物的相互作用也较小。与其他药物的相互作用也较小。对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂

31、水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的数大的数大的数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的H H2 2受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹替丁（替丁（替丁（替丁（LupitidineL

32、upitidine）。）。）。）。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2.呋喃类呋喃类3.噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁（NizatidineNizatidine），其活性与雷尼替丁），其活

33、性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达95%95%硫替丁硫替丁硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗其拮抗其拮抗H H2 2受体作用受体作用受体作用受体作用可提高可提高可提高可提高1010倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可

34、内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine）3.噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）法莫替丁为噻唑类法莫替丁为噻唑类法莫替丁为噻唑类法莫替丁为噻唑类H H2 2受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为氨

35、磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选H H2 2受体拮抗剂。无抗雄激素受体拮抗剂。无抗雄激素受体拮抗剂。无抗雄激素受体拮抗剂。无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素作用，与肝药酶系统的细胞色素作用，与肝药酶系统的细胞色素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450P450无相互作用，似乎不影响其他药物经无相互作用，似乎不影响其他药物经无相互作用，似乎不影响其他药物经无相互作用，似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，该系统的代谢，故配伍禁

36、忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反反反反流性食管炎及卓流性食管炎及卓流性食管炎及卓流性食管炎及卓-艾氏综合征。法莫替丁有艾氏综合征。法莫替丁有艾氏综合征。法莫替丁有艾氏综合征。法莫替丁有A A、B B两种晶型。两种

37、晶型。两种晶型。两种晶型。B B型晶为短小三型晶为短小三型晶为短小三型晶为短小三菱棒状结晶，表观密度为菱棒状结晶，表观密度为菱棒状结晶，表观密度为菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml0.2 g/ml，mp.150160mp.150160，A A型晶为长针状结晶，型晶为长针状结晶，型晶为长针状结晶，型晶为长针状结晶，表观密度为表观密度为表观密度为表观密度为0.78 g/ml0.78 g/ml，mp.167170mp.167170。B B型晶的活性和疗效均优于型晶的活性和疗效均优于型晶的活性和疗效均优于型晶的活性和疗效均优于A A型晶。型晶。型晶。型晶。A A型晶较稳定，在结晶时若处理不当，型晶

38、较稳定，在结晶时若处理不当，型晶较稳定，在结晶时若处理不当，型晶较稳定，在结晶时若处理不当，B B型可转变为型可转变为型可转变为型可转变为A A型而出现混晶，使产型而出现混晶，使产型而出现混晶，使产型而出现混晶，使产品熔点不稳定，熔距变长。品熔点不稳定，熔距变长。品熔点不稳定，熔距变长。品熔点不稳定，熔距变长。3.噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（EbrotidineEbrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代H H2

39、 2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450P450的结的结的结的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有

40、突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性4.哌啶甲苯类哌啶甲苯类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）兰替丁兰替丁兰替丁兰替丁LamtidineLamtidine，抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强8 8倍，倍，倍，倍，作用持续达作用持续达作用持续达作用持续达24 h24 h。罗。罗。罗。罗沙替丁沙替丁沙替丁沙替丁RoxatidineRoxatidine是是是是哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的

41、代表哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好的生物利用度的生物利用度的生物利用度的生物利用度(90%(90%以以以以上上上上)。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁PifatidinePifatidine，其作用快，其作用快，其作用快，其作用快，用量小、不良反应少，用量小、不良反应少，用量小、不良反应少，用量小、不良反应少，复发率低复发率低复发率低复发率低5.吡啶类吡

42、啶类依可替丁依可替丁依可替丁依可替丁第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类是一新的哌啶甲苯醚类H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。十二指肠溃疡用胃炎。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系

43、（受体拮抗剂的构效关系（SAR）H H2 2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能

44、与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是是是是4 4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作

45、用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（

46、受体拮抗剂的构效关系（SAR）1.氢键键合的极性基团氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。2.药效基团的连接药效基团的连接 含连接链的H2 2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2 2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基

47、如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。第一节第一节 抗溃疡

48、药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）1970197019701970年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典H H H H sslesslesslessle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（酰胺（酰胺（酰胺（PyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamidePyr

49、idylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺胺胺胺S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物 H-7767H

50、-7767H-7767H-7767有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（其硫氧化衍生物替莫拉唑（其硫氧化衍生物替莫拉唑（其硫氧化衍生物替莫拉唑（TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作）具有很强的抗胃酸分泌作）具有很强的抗胃酸分泌作）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现用。然而毒理实验发现用。然而毒理实验发现用。然而毒理实验发现TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在阻碍人体甲状腺对碘