药理学精品教学(汕头大学)肾上腺素受体阻断药.ppt

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1、肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 定义定义拟拟肾上腺素药肾上腺素药 与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样作用素样作用拟交感胺类拟交感胺类 拟拟肾肾上上腺腺素素药药是是一一类类化化学学结结构构属属于于胺胺类类，作作用用与与交交感感神神经经兴兴奋奋的的效效应应相相似似的的药药物物，故故又又称拟交感胺类药。称拟交感胺类药。构效关系构效关系基本结构是：基本结构是：-苯乙胺苯乙胺结构上的改变将得到多种拟肾上腺素药，结构上的改变将得到多种拟肾上腺素药，它们在作用强度、作用时间和对受体的选它们在作用强度、作用时间和对受体的选择性上均有差别择性上均有差别构效关系

2、及分类构效关系及分类 构效关系及分类构效关系及分类儿茶酚胺类：儿茶酚胺类：肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素多巴胺多巴胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺3，4位为位为OH基基拟肾上腺素药是一类化学结构和拟肾上腺素药是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质药理作用与内源性交感神经介质(交感胺交感胺)相似的药物，故又称拟相似的药物，故又称拟交感胺类药。交感胺类药。非儿茶酚胺类：间羟胺、去氧肾上腺素、沙丁胺醇、麻黄碱等非儿茶酚胺类：间羟胺、去氧肾上腺素、沙丁胺醇、麻黄碱等基本化学结构基本化学结构CHCHNH b bR3R4R5R2R1123456构效关系及分类构效关系及分类1.

3、儿茶酚胺的结构 儿茶酚胺药物作用强，维持时间短,易被COMT灭活 其外周作用强，中枢作用弱，作用时间短其外周作用强，中枢作用弱，作用时间短非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。u 去掉任意一个去掉任意一个-OH 基团，则外周作用减弱，作用时间延长基团，则外周作用减弱，作用时间延长u 去掉去掉3-位上的位上的-OH 基团，则外周作用明显减弱，作用时间明显延长基团，则外周作用明显减弱，作用时间明显延长u 去掉两个去掉两个-OH 基团，则外周作用减弱而中枢作用明显加强基团，则外周作用减弱而中枢作用明显加强2.烷胺侧链碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末

4、梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱 被羟基取代，脂溶性下降，中枢作用降低，外周作用增强基本化学结构基本化学结构CHCHNH b bR3R4R5R2R1123456构效关系及分类构效关系及分类3.胺基上的H决定药物对、受体选择性 被甲基到叔丁基取代，对受体选择性减弱，对增强，不易被COMT和MAO破坏 如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、2受体有活性，对受体无活性对受体的作用逐渐减弱，对受体的作用逐渐增强构效关系及分类构效关系及分类儿茶酚胺类儿茶酚胺类 33非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类 直接作用 沙丁胺醇(Albuterol):,2

5、 可乐宁(Clonidine):2 苯肾上腺素：Phenylephrine:1混合方式作用麻黄素：Ephedrine:(CNS),和 NE 释放间接作用(促进 NE 释放)酪胺:,1 安非他明:(CNS),1(DA和 5-HT 释放)分类分类按其对所结合受体的选择性分为三大按其对所结合受体的选择性分为三大类类1.1.受体激动药：受体激动药：去甲肾上腺素去甲肾上腺素2.2.受体激动药：受体激动药：异丙肾上腺素异丙肾上腺素3.3.，受体激动药：受体激动药：肾上腺素，多巴胺，肾上腺素，多巴胺，麻黄碱麻黄碱 受体激动药受体激动药1.1.受体激动药：受体激动药：去甲肾上腺素、间羟胺去甲肾上腺素、间羟胺

6、2.2.1 1受体激动药：受体激动药：去氧肾上腺素、甲氧明去氧肾上腺素、甲氧明3.3.2 2受体激动药受体激动药:羟甲唑啉、阿可乐定羟甲唑啉、阿可乐定 去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）主要由去甲肾上腺素能神经末梢释放，少量由肾上腺髓质分泌【体内过程】口服不产生吸收作用，因迅速被肠液破坏；不肌注和皮下注射，因强烈血管收缩，可引起局部组织缺血坏死；临床上一般采用静脉给药。代谢迅速，作用短暂代谢产物：间甲去甲肾上腺素,VMA第二节第二节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药【作用机制】激动11受体 对2受体无作用 激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放【药理作用】1.血管 激动血管

7、1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩 血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管冠状血管舒张，血流量增加心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用 血压升高，提高了冠脉灌注压力 激动突触前膜2受体(负反馈调节):拮抗外源性NE收缩血管作用心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP 5核苷酸酶 腺苷。腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。2心脏心脏 NA主要激动主要激动心脏心脏1 1受体受体，加强心肌收缩力、加速，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴心率和加快传导，提高心肌

8、的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比奋效应比AD为弱。为弱。在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢，心输出量不变或下降。心率减慢，心输出量不变或下降。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较较AD为少见。为少见。3血压血压 NA有较强的升压作用，有较强的升压作用，小剂量小剂量（1 1受体效应较明显）受体效应较明显）可使心脏兴奋，心可使心脏兴奋，心 肌收缩力加大肌收缩力加大 ，升高收缩压，升高收缩压 ，脉压略加大。脉压略加大。较大剂量时较大剂量时（受体效应明显）受体效应明显），血管强烈收缩，血管

9、强烈收缩，引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉压变小。压变小。去甲肾上腺素去甲肾上腺素药理效应药理效应NE是一种血管收缩药和正性肌力药NE可以造成心肌需氧量增加，所以对于缺血性心脏病患者应谨慎应用4、其他：其他：可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加；大剂量时出可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加；大剂量时出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。NANA、AdAd、ISOISO对人心血管系统的影响对人心血管系统的影响 (静脉输注）静脉输注）【临床应用】休克 感染性休克一线药物，能有效提升血压，对肾功能有效提升

10、血压，对肾功能也有一定改善（可与多巴酚丁胺合用）能也有一定改善（可与多巴酚丁胺合用）上消化道出血 药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压【不良反应及禁忌症】局部组织缺血坏死急性肾功能衰竭禁忌证：高血压，动脉硬化症，器质性心脏病及少尿、无尿，严重微循环障碍的病人。【不良反应与注意事项】1.静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。2.急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿3.停药后血压下降。防治：逐渐减量【禁忌症】本药禁用于高血压、动

11、脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。间羟胺间羟胺（metaraminol，阿拉明，阿拉明，aramine）作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。（1）直接激动受体，对1受体作用弱；可促使NA的释放，所以有直接作用和间接作用。（2）不易被MAO破坏，故作用时间长。可作为NA的代用品 主要用于：休克早期，术后或腰麻后的休克(增加心排出量)去氧肾上腺素（苯肾上腺素）去氧肾上腺素（苯肾上腺素）甲氧明（甲氧胺）甲氧明（甲氧胺）1.作用与NA相似，激动1受体，但较弱，维持时间长。2.临床应用：（1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。（2）防止麻醉时的低血压。（3）阵发性室上性心动过速。原因：通过血

12、压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。（4）扩瞳。机制：激动瞳孔开大肌上受体。特点：作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。2 受体激动药受体激动药外周突触后膜2 受体激动药受体激动药羟甲唑啉：鼻粘膜充血，鼻炎 阿可乐定：减少房水生成，降低眼压右美托咪啶麻醉辅助用药：术前与术中起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术引起的交感反射等作用,且可减少麻醉剂的用量；术后镇静镇痛等ICU镇静镇痛外周突触后膜2受体激动药受体激动药：可乐定，甲基多巴（中枢降压药）、-R 激动药激动药肾上腺素肾上腺素多巴胺多巴胺麻黄碱麻黄碱肾上腺素(adrenaline,Ad；epinephrine,EPi)肾上腺髓质：Ad

13、 85%，NA15%NA AD 药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品苯乙胺苯乙胺-N-N-甲基转移酶甲基转移酶第三节第三节 、肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药后后退退1【体内过程】口服：大部分被肠液破坏，吸收后在肠黏膜、肝内破坏，故口服达不到有效血药浓度。皮下注射：因局部血管收缩而吸收慢，维持时间 1小时左右。肌肉注射：吸收快，维持10-30分钟。【药理作用】作用机制：激动1=1=2受体心脏 激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，心肌耗氧量增加，可出现心律失常，甚至心室颤动血管 不同部位血管平滑肌细胞上、受体分布密度不同。小动脉

14、，小血管 大动脉，大血管皮肤黏膜血管：收缩最明显。内脏血管，尤其肾血管：收缩明显。骨骼肌血管：扩张（受体占优势）。脑和肺血管：作用弱，有时由于血压升高而被动扩张。冠状血管：扩张（激动冠状血管 2受体；心脏兴奋，代谢产物增加引起）。冠脉血流量冠脉血流量1.1.2 2 激动激动2.2.心脏收缩期缩短，相对延长舒张期心脏收缩期缩短，相对延长舒张期3 3 直接作用：心脏兴奋直接作用：心脏兴奋腺苷增多腺苷增多冠脉扩冠脉扩张张冠脉流量增加冠脉流量增加血压 小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加；舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩 大剂量AD：收缩压、舒

15、张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。NANA、AdAd、ISOISO对人心血管系统的影响对人心血管系统的影响(静脉输注）静脉输注）平滑肌 支气管：强大的舒张作用。收缩支气管黏膜血管，降低毛细血管通透性，有利于消除支气管黏膜水肿。抑制肥大细胞释放组胺等过敏物质(2 effects)。胃肠平滑肌张力降低，松弛胃肠道 ，2；2（肠肠）膀胱平滑肌逼尿肌舒张（2受体）括约肌收缩（受体）可引起排尿困难和尿潴留。中枢神经系统 肾上腺素不易透过血脑屏障，治疗量时一般无明显中枢兴奋现象，大剂量时出现中枢兴奋症状，如激动、呕吐、肌强直，甚至惊厥等。代谢 耗氧量增加升高血糖：促进肝糖元

16、分解和异生，降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛素释放加速脂肪分解：血液中游离脂肪酸增多。【临床应用】心脏骤停:心室内注射 过敏性休克：AD首选 过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难 机制：激动激动1、1受体，血压升高,激动2受体，支气管扩张，抑制过敏 介质释放，呼吸困难改善感染性休克一线药物，强心作用优于NA，对外周血管阻力相对影响小（受体效应相对不明显）受体效应相对不明显）急性肾功能衰竭:常与利尿药合用支气管哮喘:支气管哮喘急性发作强大的支气管平滑肌松弛作用。支气管黏膜血管收缩，有利于消除黏膜水肿，有利于通气。有一定抗过敏作用。主要用于支气管哮喘急性发作。与局

17、麻药配伍：作用：延长局麻药作用时间；减少吸收中毒。注意：手指、足趾、阴茎等手术不加肾上腺素，以免影响局部血液循环局部止血：鼻黏膜及齿龈出血 治疗青光眼【不良反应及禁忌症】量大可致心律失常，血压升高，头痛等禁用于：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。静脉注射肾上腺素对动脉血压有何影响血压先升高后降低1.肾上腺素对心血管系统的生理作用：肾上腺素可与和两类受体结合。在心脏，AD与心肌1受体结合，可产生正性变时和变力作用，使心输出量增加。对血管，AD的作用取决于血管平滑肌上和2受体的分布情况：对受体占优势的皮肤、肾脏、胃肠道等的血管，AD使之收缩；而对2受体占优势的骨骼肌、肝

18、脏等血管，AD使之舒张。小剂量AD常以2受体兴奋效应为主，引起血管舒张；大剂量时受体也兴奋，出现缩血管反应。2.静脉注射肾上腺素血压变化：静脉注射AD，开始时血液浓度较高，对心脏和受体占优势的血管发生作用，使心输出量增加，外周阻力增加，故血压升高；随着血中AD的代谢，其浓度逐渐降低，对受体占优势的血管作用减弱，而对2受体占优势的骨骼肌、肝脏血管发生作用，使之扩张，引起血压下降；最后AD逐渐代谢恢复到正常浓度，血压也逐渐恢复正常。双相反应双相反应翻转作用翻转作用药物相互作用全麻药：增加心肌对儿茶酚胺的敏感性全麻药：增加心肌对儿茶酚胺的敏感性三环类抗抑郁药物：抑制摄取三环类抗抑郁药物：抑制摄取受体

19、阻断药：血压受体阻断药：血压多多 巴巴 胺胺、1 1、DADA受体激动药受体激动药被被 MAO MAO 及及 COMT COMT 代谢，作用时间短暂代谢，作用时间短暂对对 CNSCNS无作用无作用多多 巴巴 胺胺心血管系统心血管系统低浓度：作用于DA受体导致血管扩张高浓度：作用于心脏1受体，心排出量增加增大浓度，激动受体，血管收缩，血压升高，促进神经末梢释放去甲肾上腺素肾脏肾脏低浓度：作用于低浓度：作用于DADA受体导致血管扩张受体导致血管扩张高浓度：激动高浓度：激动受体，肾血管收缩麻黄碱麻黄碱化学性质稳定，口服有效消除缓慢,拟肾上腺素作用弱而持久对代谢影响较小快速耐受性：受体逐渐饱和，递质逐

20、渐耗损麻黄碱麻黄碱药理药理作用心血管：兴奋心脏，对心率影响不大心血管：兴奋心脏，对心率影响不大升压作用出现缓慢但持久升压作用出现缓慢但持久支气管平滑肌：松弛，起效慢，但作用持支气管平滑肌：松弛，起效慢，但作用持久久中枢兴奋作用显著中枢兴奋作用显著:精神兴奋，不安，失精神兴奋，不安，失眠眠麻黄碱麻黄碱临床应用临床应用支气管哮喘：预防，轻症发作减轻鼻塞防治某些低血压状态 不良反应:CNS麻黄碱麻黄碱临床应用临床应用气温升高，患有高血压的张老伯感到胸闷、气喘时，他就会进入空调房呆上二三个小时，待症状缓解后再出来。就在这冷、热转换之间，张老伯患了感冒。张老伯自行将家中用剩的感冒通和抗生素类药物按说明书

21、一起服用。2天后，感冒症状没有得到改善。好友知道后，就把家中的新康泰克拿给他。张老伯心想，感冒通和新康泰克合用，效果一定会更好。2天后，张老的感冒症状减轻了不少，但同时却出现了恶心、头痛。家人急忙带他到医院就诊，结果发现他血压剧高。经过急诊处理后，张老伯的血压才稳定。麻黄碱麻黄碱临床应用临床应用常用感冒药新康泰克、白加黑、日夜百服咛及部分止咳平喘药的成分:麻黄碱麻黄碱受体激动药受体激动药1 1 ，2 2受体激动药：受体激动药：异丙肾上腺素异丙肾上腺素1 1受体激动药：多巴酚丁胺受体激动药：多巴酚丁胺2 2受体受体 激动药激动药:沙丁胺醇等，主要用沙丁胺醇等，主要用于支气管哮喘的治疗于支气管哮喘

22、的治疗异丙肾上腺素异丙肾上腺素心脏：激动1受体，心肌耗氧量明显增加，加快心率，加速传导的作用较强，对异位起搏点的作用不及肾上腺素血管和血压：舒张冠状血管及骨骼肌和腹腔內脏血管；收缩压升高,舒张压略下降、脉压增大支气管：舒张支气管平滑肌，抑制过敏介质的释放其他：促进糖原.脂肪分解、增加组织耗氧量pharmacokinetics较少被 MAO 代谢较少被摄取气雾吸入给药临床应用临床应用支气管哮喘房室传导阻滞心脏骤停：心动过缓需要安装起搏器之前患者 感染性休克不良反应心悸，头晕等心悸，头晕等过量：心律失常过量：心律失常禁忌症禁忌症:冠心病、心肌炎、甲亢等冠心病、心肌炎、甲亢等1受体激动药受体激动药多

23、巴酚丁胺多巴酚丁胺选择性激动选择性激动1 1 受体：正性肌力作用显著，受体：正性肌力作用显著，增加心肌收缩力，提高心排出量增加心肌收缩力，提高心排出量对心率和心肌耗氧量影响较小对心率和心肌耗氧量影响较小对对2 2及及受体作用相对较小：对外周阻受体作用相对较小：对外周阻力影响较小力影响较小 多巴酚丁胺多巴酚丁胺临床应用：心肌梗死并发心力衰竭；临床应用：心肌梗死并发心力衰竭；休克休克（内脏灌流不足或心排出量降低者），可（内脏灌流不足或心排出量降低者），可与去甲肾上腺素联用与去甲肾上腺素联用不良反应：血压不良反应：血压 ，心悸，头痛等心悸，头痛等禁忌症：梗阻性肥厚性心肌病；房颤禁忌症：梗阻性肥厚性心

24、肌病；房颤药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响1图图 A、B、C三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（）相等，但内在活性（Emax）不等）不等2图图 A、B、C、D 三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（）不等，但内在活性（Emax）相等）相等12机制机制：p拮抗药与受体成强拮抗药与受体成强键结合，如共价键，键结合，如共价键，解离速率解离速率=0，相，相当于灭活了部分受当于灭活了部分受体体配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应答疑答疑1.醋甲胆碱醋甲胆碱禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡？