药物化学PPT课件第一章绪论.ppt

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1、 第一章第一章 绪绪 论论Introduction 研究内容研究内容 主要任务主要任务 发展特点发展特点 发展概况发展概况 药物化学的研究内容药物化学的研究内容 药药物物化化学学(Medicinal Chemistry)是是建建立立在在多多种种化化学学学学科科和和生生物物学学科科基基础础之之上上，设设计计、合合成成和和研研究究用用于于预预防防、诊诊断断和和治治疗疗疾疾病病药药物物的的一一门门学学科科。研研究究内内容容涉涉及及发发现现、发发展展和和鉴鉴定定新新药药，以以及及在在分分子子水水平平上上阐阐明明药药物物及及具具有有生生物物活活性性化化合合物物的的作作用用机机理理。此此外外，药药物物化化

2、学学还还涉涉及及药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定与合成。药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定与合成。药物化学的主要任务药物化学的主要任务1 1、研究药物化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系；研究药物化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系；2 2、化学结构与理化性质间的关系；化学结构与理化性质间的关系；3 3、研究药物与受体（包括酶和核酸）间的相互作用；研究药物与受体（包括酶和核酸）间的相互作用；4 4、研究药物在体内吸收、转运、分布的性质及代谢产物。研究药物在体内吸收、转运、分布的性质及代谢产物。5 5、为药物制剂学与药物分析学提供化学依据。为药物制剂学与药物分析学提供化学依

3、据。6 6、通通过过药药物物分分子子设设计计(Molecular(Molecular drug drug design)design)或或对对具具有有一一定定生生物物活活性性化化合合物物的的结结构构修修饰饰，获获得得新新化化学学实实体体(New(New chemical chemical entitiesentities，NCE)NCE)，创制新药。创制新药。药物化学发展特点药物化学发展特点p早早期期的的药药物物发发现现经经验验性性与与偶偶然然性性概概率率很很大大，主主要要是是通通过过对对一一些些天天然然存存在在的的有有生生理理活活性性的的小小分分子子化化合合物物用用化化学学方方法法进进行行结

4、结构构改改造造。因此，当时的药物化学主要是建立在化学基础上。因此，当时的药物化学主要是建立在化学基础上。p例例如如：从从古古柯柯叶叶分分离离出出有有局局麻麻作作用用的的古古柯柯碱碱(Cocaine，可可卡卡因因)用用于于临临床床，因因其其毒毒性性大大等等缺缺点点，经经结结构构改改造造发发展展了了普普鲁鲁卡卡因因(Procaine)、利多卡因、利多卡因(Lidocaine)等优良的局麻药。等优良的局麻药。现在，药物化学一词的英文多采用现在，药物化学一词的英文多采用Medicinal Chemistry，少数仍沿用少数仍沿用Pharmaceutical Chemistry，其它同义词尚有其它同义词

5、尚有Pharmacochemistry和和Molecular Pharmacochemistry。p近近代代科科学学技技术术的的发发展展使使药药物物的的发发现现由由经经验验性性为为主主，向向理理论论指指导导下下的的药药物物分分子子设设计计方方向向发发展展。今今后后的的新新药药研研究究，将将趋趋向向主主要要通通过过研研究究生生物物活活性性物物质质与与它它们们的的分分子子靶靶间间的的相互作用的生物化学途径。相互作用的生物化学途径。p当当代代的的药药物物化化学学主主要要是是建建立立在在有有机机化化学学和和生生命命科科学学基基础上的一门应用性基础学科。础上的一门应用性基础学科。药物化学的发展概况药物化

6、学的发展概况 在在我我国国古古代代，草草药药即即被被用用来来治治疗疗疾疾病病，有有“神神农农尝尝百百草草”的的传传说说。著著于于公公元元1到到2世世纪纪的的神神农农本本草草经经收收载载365种种药药物物，1587年年明明代代李李时时珍珍的的本本草草纲纲目目收收载载1892种种植植物物、动动物物和和矿矿物物药药，现现已已被被译译为为英英、法法、德德、俄俄、日日等文字出版，为世界药学名著。等文字出版，为世界药学名著。从从根根源源上上讲讲，药药物物化化学学是是从从药药物物学学中中分分化化独独立立出出来来的的一一门应用学科，这种分化独立大约始于门应用学科，这种分化独立大约始于19世纪。世纪。当当时时主

7、主要要是是应应用用化化学学方方法法提提取取植植物物药药中中的的有有效效成成分分，如如从从阿阿片片中中提提取取吗吗啡啡（Morphine）、从从金金鸡鸡纳纳树树皮皮中中提提取取奎奎宁（宁（Quinine）等。等。由于生物化学、生理学、药理学的发展，由于生物化学、生理学、药理学的发展，人们逐渐了解到一些药物化学结构与活性间的关系，发现了某些类人们逐渐了解到一些药物化学结构与活性间的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本结构，提出了型药物呈现药效的基本结构，提出了药效团（药效团（Pharmacophore）的的概念。在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构，发展了概念。在此理论指导下，通过简化

8、改造天然产物的化学结构，发展了作用相似、结构简单的合成药物。作用相似、结构简单的合成药物。例如：例如：对古柯碱的结构改造发现了苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）对古柯碱的结构改造发现了苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现等。的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现等。19世世纪纪末末，由由于于有有机机化化学学合合成成方方法法的的进进步步，使使这这一一时时期期合合成成药药物物成成为为主要方向。主要方向。（染料工业）（染料工业）1891年年用用亚亚甲甲蓝蓝(Methylene blue)治治疗疗疟疟疾疾，构构效效关关系系的的研研究究导导致致后后来来扑扑疟疟奎奎(P

9、lasmoqune)、阿阿的的平平(Atabrine)等等合合成成抗抗疟疟药药的的发发现现。1907年年发发现现锥锥虫虫红红(Trypan red)具具有有杀杀锥锥虫虫的的作作用用，1910年年合合成成了了砷砷凡凡纳纳明明(Salvarsan，606)用用于于治治疗疗梅梅毒毒等等疾疾病病，开开创创了了化化学学治治疗疗的的新新观观念。念。这一时期对药物化学发展的最大贡献是这一时期对药物化学发展的最大贡献是Ehrlich发展了发展了Langley提出的提出的受体受体(Receptor)概念概念，他认为哺乳动物细，他认为哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。胞中存在受体，药物与其受

10、体结合后才能发挥药效。20世纪世纪30年代以来，药物化学取得了长足的进展。年代以来，药物化学取得了长足的进展。1930-40年年代代发发现现磺磺胺胺类类和和抗抗生生素素类类之之后后，50-60年年代代之之间间抗抗精精神神失失常常药和甾体激素类药物；药和甾体激素类药物；（Domagk 1935发发现现含含磺磺酰酰胺胺基基的的偶偶氮氮染染料料百百浪浪多多息息Prontosil,1939获获诺诺贝贝尔尔奖奖；1929发发现青霉素，现青霉素，1945年年Fleming,Flory,Chain获诺奖；获诺奖；1952发现链霉素，瓦格茨曼获诺奖；发现链霉素，瓦格茨曼获诺奖；）1960-70年年代代间间受受

11、体体阻阻滞滞剂剂类类心心血血管管药药物物和和H2受受体体阻阻滞滞剂剂类类抗抗溃溃疡疡病病药物；药物；1970-80年年代代间间钙钙通通道道拮拮抗抗剂剂和和前前列列腺腺素素类类药药物物，免免疫疫调调节节剂剂及及各各种种酶酶抑制剂等亦取得了突破性进展。抑制剂等亦取得了突破性进展。荣获荣获1945年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖发现了青霉素以及它对多种传染性疾病的治疗作用发现了青霉素以及它对多种传染性疾病的治疗作用荣荣获1952年年诺贝尔生理学或医学生理学或医学奖发现了了链霉素：第一个有效治霉素：第一个有效治疗肺肺结核的抗生素核的抗生素瓦克斯曼瓦克斯曼Selman Abraham Wak

12、sman美国新泽西州新布朗茨威克市卢特格斯大学美国新泽西州新布朗茨威克市卢特格斯大学1888年年-1973年年 链霉菌链霉菌 近近年年来来，各各种种内内源源性性微微量量生生理理活活性性物物质质，例例如如：各各种种生生长长因因子子、细细胞胞因因子子、活活性性肽肽等等作作为为先先导导化化合合物物以以及及用用基基因因工工程程和和其其它它生生物物技技术术和和用用计计算算机机辅辅助助药药物物分分子子设设计计等等发发展新药取得了很大进展。展新药取得了很大进展。药物化学结构与生物活性的关系药物化学结构与生物活性的关系(SAR)，定量构效关系，定量构效关系(QSAR)的研究，受体学说及受体分离纯化技术的发展，

13、量子化学、分的研究，受体学说及受体分离纯化技术的发展，量子化学、分子力学理论和方法的应用，已可以从分子、原子范围和电子水平上探子力学理论和方法的应用，已可以从分子、原子范围和电子水平上探索药物分子的活性部位和药效构象，药物分子与受体结合的模式和选索药物分子的活性部位和药效构象，药物分子与受体结合的模式和选择性，药物择性，药物-受体复合物的电子结构和立体化学特征等，为药物研究受体复合物的电子结构和立体化学特征等，为药物研究与开发以及分子结构改造提供了科学理论基础。与开发以及分子结构改造提供了科学理论基础。20世纪世纪90年代初发展的组合化学年代初发展的组合化学(Combinatorial che

14、mistry)方法，方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量和自动化筛选技术，大大加快快速大量合成新化合物，并运用高通量和自动化筛选技术，大大加快了新药寻找过程。了新药寻找过程。21世纪药物研究将从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药世纪药物研究将从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计相结合的研究途径。此外，近年来药物结构修饰和改造方面，物设计相结合的研究途径。此外，近年来药物结构修饰和改造方面，广泛应用生物电子等排广泛应用生物电子等排(Bioisosterism)，前体药物，前体药物(Prodrug)和软药和软药(Soft drug)原理也取得了丰硕成果。原理也取得了丰硕成果。

15、目目前前已已有有约约6000种种化化学学实实体体用用于于疾疾病病的的防防治治，多多种种疾疾病病均均已已得得到到控控制制，但但尚尚有有心心脑脑血血管管疾疾病病，恶恶性性肿肿瘤瘤，免免疫疫缺缺损损，精精神神和和遗遗传传性性疾疾病病,老老年年病病等等尚尚没没有有或或缺缺少少有有效效药药物物，药物化学学科仍面临着挑战和机遇。药物化学学科仍面临着挑战和机遇。p 目前，我国已能生产原料药目前，我国已能生产原料药1000余种，但绝大多数是仿制余种，但绝大多数是仿制（me-too）国外的产品。新药研究尚很薄弱，这主要与新药）国外的产品。新药研究尚很薄弱，这主要与新药研究需要巨额投资等有关系。研究需要巨额投资等

16、有关系。p 1993年年1月起我国开始实施药品专利法，药品生产开始从月起我国开始实施药品专利法，药品生产开始从仿制转向创新。仿制转向创新。中华人民共和国成立后，我国药物化学事业有很大发展。中华人民共和国成立后，我国药物化学事业有很大发展。据据美美国国国国会会技技术术评评价价局局1993年年报报告告，美美国国开开发发一一个个新新药药成成本本为为3.59亿亿美美元元，平平均均5000个个化化合合物物只只有有5个个能能进进入入临临床床试试验验，其其中中只只有有1个个能能够够上上市市，研研究究开开发发1个个新新药药平平均均需需要要1012年。年。我国新药创制工作也取得了一定成绩。我国新药创制工作也取得

17、了一定成绩。共研究出新药共研究出新药100多种，在从中草药分离有效成分发展新药方面成绩多种，在从中草药分离有效成分发展新药方面成绩显著。显著。1960年代疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，使疟疾在全球发病年代疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，使疟疾在全球发病率增高。我国从传统抗疟中药青蒿率增高。我国从传统抗疟中药青蒿(也称黄花蒿也称黄花蒿)中分离出青蒿素中分离出青蒿素(Artemisinin)，对氯喹有抗药性的疟原虫有效。青蒿素结构修饰得到对氯喹有抗药性的疟原虫有效。青蒿素结构修饰得到的双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟作用增强，毒性低。的双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟作用增强，毒性低。2

18、011年科学家屠呦呦荣获拉斯克医学奖临床医学研究奖。年科学家屠呦呦荣获拉斯克医学奖临床医学研究奖。l表彰她表彰她“发现了青蒿素：一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展发现了青蒿素：一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命中国家挽救了数百万人的生命”。l青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物 中药的科学研究丰碑（饶毅1黎润红2张大庆2）北京大学1生命科学学院2医学部 我国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的我国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类莨菪烷类生生物物碱碱:山山莨莨菪菪碱碱和和樟樟柳柳碱碱，前

19、前者者主主要要用用于于感感染染中中毒毒性性休休克克，血血管管性性疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗。疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗。合合成成药药物物研研究究也也取取得得了了很很大大成成绩绩，如如从从中中药药五五昧昧子子中中的的有有效效成成分分五五味味子子丙丙素素进进行行结结构构简简化化创创制制的的降降低低丙丙氨氨酸酸氨氨基基转转移移酶酶，治治疗疗肝肝炎炎的的药药物物联联苯苯双双酯酯(Bifendate)。对对芬芬太太尼尼进进行行结结构构改改造造，得得到到了了强强效效镇痛药羟甲芬太尼镇痛药羟甲芬太尼(Ohmefentanyl)。p 我我国国在在药药物物构构效效关关系系和和定定量量构构效效关关系系方方面面的的研研究究、药药物作用机理和药物分子设计方面都取得了一定的成果。物作用机理和药物分子设计方面都取得了一定的成果。p 我我国国药药物物化化学学的的发发展展虽虽然然取取得得了了很很大大的的进进步步，但但是是与与国际先进水平相比，还有很大差距。国际先进水平相比，还有很大差距。