有机合成进展.pptx

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1、一、前 言1.1.有机合成是有机化学中最富活力的领域有机合成是表现有机化学家非凡创造力的舞台第1页/共77页资料：资料：*1900-2000年的100年中，化学合成和分离了2285万种化合物（包括天然产物、药物、材料等）。其中大部分都是有机合成的产物。*许多天然存在的有机化合物，包括复杂的天然产物，都可以用有机合成方法制得。第2页/共77页有机合成是有机化学中永不枯竭的研究资源:*生命科学:生物大分子，生物活性分子，生化分析试剂等*医药学:药物，药理、病理分析试剂等*农业:农药、农用化学品等*石油:石油化工产品等*材料科学:高分子化合物，功能材料等*食品:食品添加剂等*日用化工:染料，涂料，化

2、装品等第3页/共77页有机合成是推动有机化学发展的永恒动力：有机化学家在解决有机合成问题过程中，全面发展了有机化学：化学结构理论，反应理论，合成方法，分离纯化方法，结构鉴定方法等。第4页/共77页2.2.有机合成发展历史（1 1）18281828年年WohlerWohler用典型的无机物合成了尿素。开始了近代有机化学以及有机合用典型的无机物合成了尿素。开始了近代有机化学以及有机合成的的历史。成的的历史。（2 2）19171917年，年，RobinsonRobinson合成了托品酮。开创了系统的有机合成方法，反应机制和合成了托品酮。开创了系统的有机合成方法，反应机制和化学结构关系等的研究。并第一

3、次开设了有机合成课程。化学结构关系等的研究。并第一次开设了有机合成课程。（3 3）2020世纪世纪5050年代年代NMRNMR技术开始应用于有机化合物结构测定。技术开始应用于有机化合物结构测定。第5页/共77页（4 4）2020世纪世纪50-7050-70年代，年代，WoodwardWoodward合成了利血平，胆甾醇，维生素合成了利血平，胆甾醇，维生素B B1212和红霉素和红霉素（1818个手性中心）等，将有机合成发展到前所未有的水平。个手性中心）等，将有机合成发展到前所未有的水平。（5 5）2020世纪世纪6060年代，年代，MerrifieldMerrifield发展了固相合成技术。发

4、展了固相合成技术。（6 6）2020世纪世纪7070年代，年代，CoreyCorey发展了手性合成理论和方法。发展了手性合成理论和方法。（7 7）19891989年，年，KishiKishi合成了海葵毒素（分子式：合成了海葵毒素（分子式：C C129129H H223223N N3 3O O5454,分子量分子量26802680，6464个手性中心，个手性中心，7 7个骨架内双键），被称为是世纪工程。个骨架内双键），被称为是世纪工程。（8 8）2020世纪世纪9090年代，发展了组合化学合成理论和技术。年代，发展了组合化学合成理论和技术。第6页/共77页C C129129H H223223N

5、N3 3O O5454,分子量分子量26802680，6464个手性中心个手性中心第7页/共77页3.3.有机合成方法发展的动力v具有重要功能的复杂有机分子，特别是生物大分子、天然有机化合物、药物、染料、材料、特殊有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能有机化合物的合成需要；结构与功能关系研究需要等是有机合成方法研究的基本动力。例如：*手性纯氨基酸的合成不对称合成法*多肽合成固相合成法*大规模药效筛选组合化学法*特殊结构化合物合成、零污染合成生物有机合成法（酶法和基因工程法）第8页/共77页二、有机合成方法研究进展1合成策略及理论（1 1）逐步合成法（）逐步合成法（Stepwise elonga

6、tionStepwise elongation）和片段组合法）和片段组合法 (Fragment condensation)(Fragment condensation)合成一个复杂的大分子化合物，可以采用两种合成途径：第9页/共77页a.从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法;b.先合成若干片段，最后将各个片段连接成目标分子的片段组合法。*在实际的合成中，采用何种策略，则需要进行具体的分析。例如：多肽合成可以选择肽链逐步增长法，即氨基酸残基是一个一个依次加上去的。另一种是片断组合法，即先合成一些小的肽段，然后再将小肽段偶联成多肽。第10页/共77页两种多肽合成策略比较两种多肽合成策略比较（

7、合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h)肽链逐渐增长法片断组合法ghabcdefghfghabcdefghefghabcdefghdefghcdefghbcdefghabcdefgh产率:a7(a8-1)a3=alog28（为多肽中氨基酸残基数目）第11页/共77页比较两种合成策略的优缺点：比较两种合成策略的优缺点：对于合成分子量不大的多肽，两种方法都可以采用。但是如果要合成分子量大的多对于合成分子量不大的多肽，两种方法都可以采用。但是如果要合成分子量大的多肽，则一般应采用片断组合法。例如，合成含有肽，则一般应采用片断组合法。例如，合成含有3232个氨基酸残基的多肽，如果要求个氨基酸残基的

8、多肽，如果要求总的产率为总的产率为30%,30%,对于片断组合法，则要求每一步的平均产率为对于片断组合法，则要求每一步的平均产率为78%78%；而对于肽链逐；而对于肽链逐步增长法，则要求每一步产率为步增长法，则要求每一步产率为96.2%96.2%。第12页/共77页（2 2）拆分法）拆分法(Disconnection(Disconnection approach)approach)拆拆分分法法是是为为了了解解决决复复杂杂有有机机分分子子全全合合成成的的合合成成路路线线设设计计发发展展起起来来的的一一种种合合成成设设计计理理论论。它它的的基基本本思思想想是是将将目目标标化化合合物物分分子子拆拆分

9、分成成一一系系列列片片段段，应应用用化化学学反反应应知知识识，确确定定每每一一个个片片段段相相对对应应的的起起始始原原料料和和化化学学反应。例如：反应。例如：第13页/共77页 所有的起始原料确定后，再设计全合成路线。在实施合成时，可以采用逐步合成法或片段组合法进行合成。第14页/共77页（3 3）计算机辅助有机合成路线设计）计算机辅助有机合成路线设计a.化学信息学和化学信息数据库与有机合成有关常用数据库：与有机合成有关常用数据库：*现有化学品数据库现有化学品数据库*有机化学反应数据库有机化学反应数据库*合成方法和转化数据库合成方法和转化数据库*合成方法参考文献库合成方法参考文献库*保护基团数

10、据库保护基团数据库*杂环合成数据库杂环合成数据库第15页/共77页b.应用各种数据库设计合成路线*整体设计法：整体设计法：目标化合物目标化合物 三维结构三维结构 数据处理数据处理 搜索（从所选择的数据库中）搜索（从所选择的数据库中）修改修改 可能合成路线可能合成路线*分步设计法：分步设计法：先将目标化合物分解为结构单元，再按数据库提供的信息，一步一步进行设计。先将目标化合物分解为结构单元，再按数据库提供的信息，一步一步进行设计。第16页/共77页2合成试剂（1 1）活性中间体）活性中间体活性中间体一般是具有很好的离去基团化合物。常见的活性中间体主要有酰氯、酸酐等。R-COCl(RCO)2O这类

11、中间体的缺点是容易引起-碳原子的消旋化。新发展的活性中间体很多，例如：第17页/共77页活性酯与氨基或羟基反应。其特点是不容易引起消旋化。第18页/共77页活性氨基化合物：质子化的核苷3-亚磷酰胺(protonatedphosphoramidite)是DNA固相合成所应用的活化单体。第19页/共77页氯甲基酮衍生物：R-COCH2Cl是良好的烷基化活性中间体，容易与氨基和巯基等发生烷基化反应。第20页/共77页（2 2）基团活化试剂）基团活化试剂在有机合成中，需要活化的基团主要是羧基和羟基等。常用的羧基活化剂有SOCl2和酸酐等；羟基的活化剂有对甲基苯磺酰氯等。新发展的基团活化剂主要是使反应条

12、件温和，减少副反应的发生。第21页/共77页例如Cl-COOEt是一种理想的羧基活化剂：第22页/共77页例如芳香磺酰氯广泛用于醇羟基的活化：通常使用的芳香磺酰氯是2,4,6-三甲基苯磺酰氯(MS),2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TPS)和对甲基苯磺酰氯（p-toluenesulfonylchloride）。不同的芳香磺酰氯对不同的羟基有选择性。第23页/共77页对甲基苯磺酰氯三甲基苯磺酰氯(MS)2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TPS)第24页/共77页第25页/共77页（3 3）偶联试剂）偶联试剂 偶联剂在缩合反应，如酰胺和酯键的形偶联剂在缩合反应，如酰胺和酯键的形成具有重要应用价值。重要的

13、偶联剂主要成具有重要应用价值。重要的偶联剂主要有有：DCC第26页/共77页DCC通常用来作为肽键和酯键合成的偶联剂：第27页/共77页（4）其它重要合成试剂Grignard试剂：Wittig试剂：第28页/共77页（5 5）基团保护和去保护试剂）基团保护和去保护试剂 基团保护和去保护是复杂有机合成中的重要问题。需要保护的基团主要基团保护和去保护是复杂有机合成中的重要问题。需要保护的基团主要包括羧基、巯基、羟基和氨基等。已有的保护基团种类很多，去保护基条件包括羧基、巯基、羟基和氨基等。已有的保护基团种类很多，去保护基条件也各不相同。基团保护和去保护试剂研究的发展方向是反应条件温和，具有也各不相

14、同。基团保护和去保护试剂研究的发展方向是反应条件温和，具有高选择性。例如：高选择性。例如：第29页/共77页a.氨基保护第30页/共77页b.羧基保护第31页/共77页c.羟基保护：单甲氧基三苯甲基(MMT),双甲氧基三苯甲基(DMT)或三苯甲基(trityl)(常用来选择性保护第一醇羟基)第32页/共77页第33页/共77页*在温和条件下,仅有极少量的第二醇羟基或碱基上的氨基与单甲氧基三苯甲基氯作用。*用80%的乙酸或吡啶-乙酸处理,即可以除去这类保护基。取代的-酮酰基(-ketoacyl)保护醇羟基:*在中性条件下,用水合肼处理可以方便地除去。第34页/共77页2第35页/共77页第36页

15、/共77页四氢吡喃基(THP)保护醇羟基:*是保护醇羟基广泛应用的方法。该保护基的引入和除去均在酸性条件下进行，保护产物对碱稳定。第37页/共77页d.巯基的保护:对羟基汞-苯甲酸(用于-巯基乙醇脱保护基)第38页/共77页4催化剂（1 1）催化剂类型）催化剂类型a.a.单功能催化剂：常见的催化剂，如酸碱催化剂等，大多数都是单功能催化剂。第39页/共77页b.b.双功能催化剂：催化剂分子含有两个活性基团，能对底物分子实施两个方向的作用，有利于底物价键形变、极化和定向，并对过渡状态起稳定作用。例如：在吡啶酮存在下，O O四甲基D D葡萄糖的变旋速度可以提高70007000倍。而用相同浓度的酸或吡

16、啶则对反应速度影响很小。这是由于 吡啶酮与 O O四甲基D D葡萄糖之间发生了多功能团相互作用的结果。第40页/共77页c.c.多功能催化剂：酶是典型的多功能催化剂。酶通过它的催化活性中心的空间构型和活性基团，对底物进行全方位的影响：价键形变、极化，定向、定位，减低形成过渡状态的张力等。使反应可以在温和条件下高效率进行。第41页/共77页（2 2）选择性催化剂）选择性催化剂发展各种类型的选择性催化剂，特别是手性催化剂是近年来最受重视的发展各种类型的选择性催化剂，特别是手性催化剂是近年来最受重视的研究领域之一。例如：研究领域之一。例如：第42页/共77页 第43页/共77页5合成技术（1 1）不

17、对称合成技术）不对称合成技术(Asymmetric (Asymmetric synthesis)synthesis)基本原理：创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。到手性纯化合物。a.应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。和

18、不对称取代途径。第44页/共77页实例：Corey法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。第45页/共77页b.应用不对称催化剂合成法：制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。第46页/共77页实例：铑（1）络合物为催化剂的均相催化氢化法。第47页/共77页（2）固态有机反应法）固态有机反应法(Solidstateorganicreactions)*此法也称为无溶剂有机合成法*基本原理：某些有机化合物分子在固态下（无溶剂或有少量溶剂存在下），通过研磨、加热、光照或超声辐射等可以直接发生化学反应。*主要反应类型：重排反应、氧化还

19、原反应、偶联反应、缩合反应、Michael加成等。也可应用于酶催化有机化学反应。*特点：操作简单，成本低，具有较高的反应效率和选择性。第48页/共77页例1：酚的氧化反应*等摩尔的氢醌与硝酸铈（等摩尔的氢醌与硝酸铈（IVIV）铵混合后，研磨）铵混合后，研磨5-105-10小时，然后放置小时，然后放置2 2天，天，可得到高产率氧化产物醌。在超声辐射条件下，则反应可在可得到高产率氧化产物醌。在超声辐射条件下，则反应可在2 2 小时完成。小时完成。第49页/共77页例2：无溶剂体系中的酶促反应无溶剂体系中的酶促反应无溶剂体系中的酶促酯化反应：CH3(CH2)8COOH+CH3(CH2)4CH2OH聚

20、丙烯吸附脂肪酶研磨CH3(CH2)8COOCH2(CH2)4CH3*其他反应类型：肽合成、氨解、酯交换、糖苷合成等。第50页/共77页（3）固相合成技术）固相合成技术(Solidphasesynthesis)基本原理：每一步反应的产物都以固相形式存在。在整个过程中，反应物与产物始终在不同的相中。第51页/共77页适用范围适用范围：多肽、核酸、非天然大分子化合物、杂环化合物、天然有机化合多肽、核酸、非天然大分子化合物、杂环化合物、天然有机化合物等。物等。特点特点：可以合成大分子化合物，产物不需要分离纯化，收率高，可以实现自动化可以合成大分子化合物，产物不需要分离纯化，收率高，可以实现自动化合成操

21、作。合成操作。实例实例：a.多肽的固相合成19621962年，美国生物化学家年，美国生物化学家 R.B.Merrifield R.B.Merrifield 发展了一种新的合成方法多肽固相合发展了一种新的合成方法多肽固相合成法。这是多肽合成化学的一个重大突破。它的最大特点是不必纯化中间产物，合成过程成法。这是多肽合成化学的一个重大突破。它的最大特点是不必纯化中间产物，合成过程可以连续进行，从而为多肽合成自动化奠定了基础。现在广泛应用的蛋白质自动合成仪可以连续进行，从而为多肽合成自动化奠定了基础。现在广泛应用的蛋白质自动合成仪就是在这个基础上发展起来的。就是在这个基础上发展起来的。第52页/共77

22、页第53页/共77页根据以上原理设计的多肽自动合多肽自动合成仪成仪，已经成为蛋白质合成重要工具。b.核酸的固相合成:c.天然产物的合成：第54页/共77页第55页/共77页（4）组合化学法（）组合化学法（Combinatorialsynthesis）基本原理：将排列组合原理与固相合成技术相结合发展起来的新的合成慨念和技术。适用范围：肽库、寡聚核苷酸库以及非肽库的合成。特点：可以同时制备大量的不同结构的异构体（可以同步合成一百万个以上的多肽异构体分子），操作简单，合成操作与生物活性筛选可以同时进行。是目前新药筛选的一种重要方法。第56页/共77页*目前，组合合成法应用最广泛的是合成多肽库。*现在

23、应用该技术可以同步合成上百万个现在应用该技术可以同步合成上百万个多肽分子，并同时进行生物活性筛选。组多肽分子，并同时进行生物活性筛选。组合合成法与传统的合成方法相比较，最大合合成法与传统的合成方法相比较，最大的特点是可以同时制备大量不同结构的多的特点是可以同时制备大量不同结构的多肽异构体，而且简化了百分之八十以上的肽异构体，而且简化了百分之八十以上的操作步骤，是一个高效率低成本的理想合操作步骤，是一个高效率低成本的理想合成法。成法。第57页/共77页（5 5）生物技术在有机合成中的应用）生物技术在有机合成中的应用随着现代生物技术发展，生物技术在有机合成中的应用越来越引起人们的重视。毫无疑问，生

24、物技术不可能代替传统的有机合成技术，但是，生物技术的引进，将大大扩展人们的视野，丰富了有机合成的内容。生物技术在有机合成中的应用主要包括以下两个方面:第58页/共77页酶学方法酶学方法基本原理：某些酶在适当的条件下，具有较广的底物适应性，可以催化非天然底物的反应。主要反应类型：水解反应、氧化还原反应、缩合反应、重排反应等。特点：反应条件温和，副反应少，具有优异的立体或区域选择性。第59页/共77页酶在有机合成中的应用：催化特殊有机合成反应，特别是催化特殊有机合成反应，特别是复杂手性分子的合成。复杂手性分子的合成。零污染有机合成。零污染有机合成。关键是关键是：酶促反应的底物适应性、：酶促反应的底

25、物适应性、反应效率、反应条件。反应效率、反应条件。新发展新发展：有机溶剂中的酶促反应。：有机溶剂中的酶促反应。第60页/共77页酶催化有机化学反应的主要类型反应类型酶底物产物水解反应酯酶羧酸酯羧酸、醇脂肪酶甘油酯（脂肪）脂肪酸、甘油蛋白水解酶蛋白质,多肽,L-氨基酸,羧酸,羧酸酯,脂肪脂肪酸,甘油,醇淀粉水解酶淀粉D-葡萄糖纤维素酶纤维素D-葡萄糖溶菌酶细胞壁多糖N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺等环氧化物水解酶环氧化物醇晴水解酶晴化物酰胺,羧酸第61页/共77页氧化-还原脱氢酶(含NAD+)醇,酚醛,酮,醌反应醛,酮,醌醇,酚脱氢酶(含FAD)含活泼氢烷烃烯烃活泼烯烃烷烃单加氧酶烷烃,芳烃,酚

26、醇,酚烯烃环氧化物双加氧酶芳烃酚二酚二元羧酸氧化酶氨基酸-酮酸面包酵母醇,酚醛,酮,醌醛,酮,醌醇,酚含活泼氢烷烃烯烃活泼烯烃烷烃裂合反应醛缩酶多元醇醛和酮醛和酮多元醇卤化和脱卤卤素过氧化物酶氯,溴,碘化合物醇,环氧化物等第62页/共77页 许多上述酶促反应都可以用于有许多上述酶促反应都可以用于有机合成目的。机合成目的。第63页/共77页a.有机合成：丙氨酸合成化学法：高温,高压CH2=CH-CN+NH3 H2NCH2-CH2-CNNaOH,高温HClH2NCH2-CH2-COONaH2NCH2-CH2-COOH酶法：丙烯酸加氨酶CH2=CH-COOH+NH3H2NCH2-CH2-COOH第6

27、4页/共77页b.b.手性化合物的拆分 酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。消旋化氨基酸的酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。消旋化氨基酸的 氨基经乙氨基经乙酰化以后，用蛋白水解酶水解。酰化以后，用蛋白水解酶水解。水解酶只能识别并且水解由水解酶只能识别并且水解由L-L-氨基酸形成酰胺键，因此氨基酸形成酰胺键，因此可以将可以将L L 氨基酸游离出来。而蛋白水解酶不能识别氨基酸游离出来。而蛋白水解酶不能识别 D-D-氨基酸形成的酰胺键，因此仍氨基酸形成的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的。以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的。第65页/共77页第66

28、页/共77页c.酶催化的醛和酮立体选择性还原脱氢酶可以选择性还原醛或酮生成手脱氢酶可以选择性还原醛或酮生成手性醇。在脱氢酶作用下，氢可以定向地性醇。在脱氢酶作用下，氢可以定向地从醛或酮的一个潜手性面（从醛或酮的一个潜手性面（rere-face-face或或sisi-face-face）进攻，从而产生）进攻，从而产生(R R)-)-或或(S S)-)-醇。醇。例如乙醛在酵母醇脱氢酶例如乙醛在酵母醇脱氢酶(YADH)(YADH)催化下催化下的还原反应。的还原反应。第67页/共77页第68页/共77页第69页/共77页 -酮酸的还原是糖代谢过程中重要的反应类型之一。例如丙酮酸在乳酸脱氢酶(LDH)催

29、化下还原成L-乳酸，反应具有良好的立体选择性。第70页/共77页d.d.有机介质中的酶促有机化学反应对于大多数有机化学反应来说，水并不是一种适宜的溶剂。因为大多数有机化合物在水介质中难溶或不溶。而且由于水的存在，往往有利于如水解、消旋化、聚合和分解等副反应的发生。1984年A.Zaks和A.M.Klibanov首次发表了关于非水相介质中脂肪酶的催化行为及热稳定性的研究报道，引起了广泛的关注。现在非水酶学方法在多肽合成、聚合物合成、药物合成以及立体异构体拆分等方面已经显示出广阔的应用前景。第71页/共77页有机溶剂中酶促反应的特性:当酶在有机溶剂体系中作用时，其它的亲核试剂也能与水竞争并形成过渡

30、态中间物，从而可以产生各种不同的产物。第72页/共77页基因工程法基因工程法基本原理：基本工程与组织培育方法相结合方法基本工程与组织培育方法相结合方法-产生代谢产物（天然有机化产生代谢产物（天然有机化合物）。合物）。适用范围：某些应用一般合成方法难于合成的天然产物。某些应用一般合成方法难于合成的天然产物。特点：从转基因生物中提取天然产物从转基因生物中提取天然产物。第73页/共77页基因工程在有机合成中的应用：例如：将含有能够合成泛醌的重组基因转移到烟草植株细胞中（转基因植物），即可以从烟草叶片中分离得到泛醌。第74页/共77页 目的基因 +载体DNADNA 重组DNA 宿主细胞（转基因生物）复制 表达 蛋白质（酶）代谢产物（目标有机分子）第75页/共77页谢谢 谢谢！欢迎有志从事药物化学研究同学欢迎有志从事药物化学研究同学 2 2 年后年后报考研究生报考研究生！第76页/共77页谢谢您的观看！第77页/共77页