肿瘤遗传学学习.pptx

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1、 肿肿瘤瘤泛泛指指由由一一群群生生长长失失去去正正常常调调控控的的细细胞胞形形成成的的新新生生物物(neoplasm)(neoplasm)(neoplasm)(neoplasm)，分分为为良良性性肿肿 瘤瘤(benign(benign(benign(benign tumor)tumor)tumor)tumor)和和 恶恶 性性 肿肿 瘤瘤(malignant(malignant(malignant(malignant tumor)tumor)tumor)tumor)，恶恶 性性 肿肿 瘤瘤 又又 称称 为为 癌癌 症症(cancer)(cancer)(cancer)(cancer)。肿肿瘤瘤细

2、细胞胞是是一一个个累累积积了了不不同同基基因因突突变变的的体体细细胞胞，这这些些突突变变共共同同导导致致了了细细胞胞增增殖殖的失控，结果形成大量细胞的集合的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤。肿瘤。第1页/共42页类型类型来源来源比例比例癌癌上皮细胞上皮细胞 85%85%肉瘤肉瘤结结缔缔组组织织、骨骨或或肌肌肉肉组组织织的的细胞细胞 2%2%淋巴瘤淋巴瘤免免疫疫系系统统特特别别是是脾脾及及淋淋巴巴结结的白细胞的白细胞 5%5%白血病白血病 骨髓造血细胞骨髓造血细胞 3%3%目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。

3、第2页/共42页家族性癌家族性癌 (familial carcinoma)(familial carcinoma)(familial carcinoma)(familial carcinoma)一一个个家家族族的的多多个个成成员员患患有有恶恶性性肿肿瘤瘤，而而不不一一定定是是遗遗传传性性的的，所所患患肿肿瘤瘤种种类类各各异。异。癌家族癌家族 (cancer family)(cancer family)(cancer family)(cancer family)一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。第3页/共42页第一节第一节 染色体异常与肿染色

4、体异常与肿瘤瘤 一、肿瘤的染色体异常一、肿瘤的染色体异常 第4页/共42页PhPh染色体19601960，Nowell&Hunggerford Nowell&Hunggerford CML CML 19731973，Rowley Rowley t(9;22 t(9;22）t(9;22)(22pter22q11:9q349qter)t(9;22)(22pter22q11:9q349qter)二、二、PhPh染色体的发现及其意义染色体的发现及其意义首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。第5页/共42页PhPh染色体第6页/共42页三、肿瘤中其他

5、特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变第7页/共42页第8页/共42页vv1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV)vv1969,Huebner&Hodaro,oncogene hypothesisvv1970,Temin,provirus hypothesisvv1970,Martin,v-src(viral oncogene,v-onc)vv1971,Dresberg,v-src in RSVvv1976,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC)一、癌基因的发现及识别一、癌基因的发现及识别第二节 癌基因第9页/共42

6、页LTR GAGPOLENVv-srcLTRv-srcv-srcC-SRCC-SRC第10页/共42页 癌基因癌基因(oncogene)(oncogene)(oncogene)(oncogene)：是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。原癌基因原癌基因(proto oncogene,POG)(proto oncogene,POG)(proto oncogene,POG)(proto oncogene,POG)原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。二、癌基因、原癌基因及其功能二、癌基因、原癌基因及其

7、功能 第11页/共42页生长因子生长因子受体信号转导因子转录因子程序性细胞死亡调节因子癌基因的分类第12页/共42页1.1.突变碱基替换缺失插入2.2.基因扩增(gene amplification)(gene amplification)均质染色区(HSR)(HSR)双微体(DMs)(DMs)三、癌基因的激活机制三、癌基因的激活机制 第13页/共42页均质染色区均质染色区第14页/共42页双微体双微体第15页/共42页3.3.染色体重排转录激活BurkittBurkitt淋巴瘤(BL)(BL)7575:t(8;14)(q24;q32)14q32:t(8;14)(q24;q32)14q32:I

8、GHIGH1616:t(8;22)(q24;q11)22q11:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGLIGL9 9:t(2;8)(q12;q24)2q12:t(2;8)(q12;q24)2q12:IGKIGK8q24.1:8q24.1:C-MYCC-MYC第16页/共42页融合基因(fusion gene)(fusion gene)Ph chromosomePh chromosomePh chromosomePh chromosome(CML)(CML)(CML)(CML)t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11)t(9;22)

9、(q34;q11)9q34.1:C-ABL9q34.1:C-ABL9q34.1:C-ABL9q34.1:C-ABL22q11:breakpoint cluster region,BCR122q11:breakpoint cluster region,BCR122q11:breakpoint cluster region,BCR122q11:breakpoint cluster region,BCR1 BCR1-ABL BCR1-ABL BCR1-ABL BCR1-ABLC-ABLC-ABLC-ABLC-ABL：6 kb mRNA,145 kDa pr.6 kb mRNA,145 kDa pr.

10、6 kb mRNA,145 kDa pr.6 kb mRNA,145 kDa pr.BCR1-ABL:8.5 kb mRNA,210 kDa pr.BCR1-ABL:8.5 kb mRNA,210 kDa pr.BCR1-ABL:8.5 kb mRNA,210 kDa pr.BCR1-ABL:8.5 kb mRNA,210 kDa pr.第17页/共42页肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因(tumor(tumor suppressor suppressor gene)gene)是是一一类类存存在在于于正正常常细细胞胞中中的的、与与原原癌癌基基因因共共同同调调控控细细胞胞生生长长和和分分化化的的基基因因，

11、也也称称抗抗癌癌基基因因(anti-oncogene)(anti-oncogene)或或 隐隐 性性 癌癌 基基 因因(recessive(recessive oncogene)oncogene)。第三节 肿瘤抑制基因第18页/共42页一、肿瘤抑制基因的发现一、肿瘤抑制基因的发现vv1969,Ephrussi&Harris,1969,Ephrussi&Harris,1969,Ephrussi&Harris,1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞杂交实验小鼠体细胞杂交实验vv1971,Knudson,1971,Knudson,1971,Knudson,1971,Knudson,tw

12、o-hit theory two-hit theory two-hit theory two-hit theoryvv1976,Francke,1976,Francke,1976,Francke,1976,Francke,del(13q14)del(13q14)del(13q14)del(13q14)vv1983,Cavenee,1983,Cavenee,1983,Cavenee,1983,Cavenee,LOH of 13q14LOH of 13q14LOH of 13q14LOH of 13q14vv1987,1987,1987,1987,李文华李文华,rbrbrbrb第19页/共42页二

13、、部分重要的肿瘤抑制基因二、部分重要的肿瘤抑制基因1.1.1.1.rbrb基因基因 定位于定位于13q14.113q14.113q14.113q14.1 27272727个外显子个外显子 mRNAmRNAmRNAmRNA全长全长4.7 kb 4.7 kb 4.7 kb 4.7 kb RbRbRbRb蛋白由蛋白由928928928928个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为110 kD,110 kD,110 kD,110 kD,为一种核磷酸蛋白质为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化低磷酸化 抑制细胞增殖抑制细胞增殖第20页/共42页2.2.2.2.p p p p5353基因基因 定位于定位于17p

14、13.117p13.117p13.117p13.1，11111111个外显子。个外显子。P53P53P53P53蛋白由蛋白由393393393393个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为53 kD,53 kD,53 kD,53 kD,为一种磷酸化蛋白质。为一种磷酸化蛋白质。p p p p5353基因功能失活机制基因功能失活机制 p p p p5353基因自身突变，导致基因自身突变，导致P53P53P53P53蛋白丧失与蛋白丧失与DNADNADNADNA结合的能力结合的能力MDM2MDM2MDM2MDM2癌基因的负调节癌基因的负调节 P53P53P53P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用蛋白与

15、癌蛋白之间的相互作用 第21页/共42页3.3.3.3.WTWTWTWT1 1基因基因 定位于定位于1 1 1 11 1 1 1p13p13p13p13，10101010个外显子，个外显子，mRNAmRNAmRNAmRNA全长全长3kb,3kb,3kb,3kb,转录本存在选择性剪接。转录本存在选择性剪接。WTWTWTWT1 1基因基因表达具有组织局限性。表达具有组织局限性。4.4.4.4.MTSMTSMTSMTS1 1基因基因(p p p p1616基因基因)定位于定位于9 9 9 9p p p p21212121，3 3 3 3个外显子。个外显子。P16P16P16P16蛋白由蛋白由1481

16、48148148个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为16 kD16 kD16 kD16 kD。P16P16P16P16蛋白能抑制蛋白能抑制CDK4/CDK6CDK4/CDK6CDK4/CDK6CDK4/CDK6介导的介导的RBRBRBRB磷酸化。磷酸化。第22页/共42页5.5.5.5.MTSMTSMTSMTS2 2基因基因(P15P15P15P15基因基因)定位于定位于9 9 9 9p p p p21212121，mRNAmRNAmRNAmRNA全长全长837 bp837 bp837 bp837 bp。P15P15P15P15蛋白由蛋白由137137137137个氨基酸组成，分子量为

17、个氨基酸组成，分子量为15kD15kD15kD15kD。6.6.6.6.NFNFNFNF1 1基因基因 定位于定位于17q11.217q11.217q11.217q11.2；mRNAmRNAmRNAmRNA全长全长11111111 13kb,13kb,13kb,13kb,编码区编码区7.5kb7.5kb7.5kb7.5kb。NF1NF1NF1NF1蛋白由蛋白由2485248524852485个氨基酸组成。个氨基酸组成。第23页/共42页8.8.8.8.p p p p2121基因基因 定位于定位于6 6 6 6p p p p21.121.121.121.1；P15P15P15P15蛋白由蛋白由1

18、64164164164个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为21 kD,21 kD,21 kD,21 kD,为为P53P53P53P53的靶蛋白。的靶蛋白。P21P21P21P21蛋蛋白白通通过过抑抑制制cyclin-CDKcyclin-CDKcyclin-CDKcyclin-CDK复复合合物物和和增增殖殖细细胞胞核核抗抗原原的的活活性性而而直直接接作作用用在在S S S S期期前前或或S S S S期，阻止期，阻止DNADNADNADNA的复制，抑制细胞增殖。的复制，抑制细胞增殖。7.7.7.7.NFNFNFNF2 2基因基因 定位于定位于22q12.222q12.222q12.222

19、q12.2第24页/共42页9.9.9.9.p p p p2727基因基因定位于定位于12121212p p p p13131313；cDNAcDNAcDNAcDNA全长全长594 bp594 bp594 bp594 bpP15P15P15P15蛋白由蛋白由198198198198个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为27 kD27 kD27 kD27 kD。10.10.10.10.BRCABRCABRCABRCA1 1基因基因定位于定位于17q2117q2117q2117q21；22222222个外显子，个外显子，mRNAmRNAmRNAmRNA全长全长7.8 kb7.8 kb7.8

20、kb7.8 kb。BRCA1BRCA1BRCA1BRCA1蛋白由蛋白由1863186318631863个氨基酸组成。个氨基酸组成。第25页/共42页11.11.11.11.BRCABRCABRCABRCA2 2基因基因定位于定位于13q12-1313q12-1313q12-1313q12-13；mRNAmRNAmRNAmRNA全长全长11 kb11 kb11 kb11 kb。BRCA2BRCA2BRCA2BRCA2蛋白由蛋白由3418341834183418个氨基酸组成。个氨基酸组成。12.12.12.12.DCCDCCDCCDCC基因基因定位于定位于18q21.318q21.318q21.3

21、18q21.3；29292929个外显子。个外显子。DCCDCCDCCDCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。第26页/共42页 13.13.13.13.APCAPCAPCAPC基因基因 定位于定位于5q215q215q215q21；15151515个外显子，个外显子，mRNAmRNAmRNAmRNA全长全长8.5kb8.5kb8.5kb8.5kb。APCAPCAPCAPC蛋蛋白白由由2844284428442844个个氨氨基基酸酸组组成成，分分子子量量为为300 300 300 300 kDkDkDkD，功功能能涉涉及及调调节节细细胞胞粘粘附附、细细胞胞

22、迁迁移移乃至细胞凋亡。乃至细胞凋亡。14.14.14.14.p p p p7373基因基因 定位于定位于1p36.331p36.331p36.331p36.33；13131313个外显子个外显子 P73P73P73P73蛋白分子量为蛋白分子量为73 kD73 kD73 kD73 kD。第27页/共42页15.15.15.15.NMNMNMNM2323基因基因 NMNMNMNM2323-H1-H1-H1-H1&NMNMNMNM2323-H-H-H-H2 2，均定位于均定位于17q21.3 17q21.3 17q21.3 17q21.3 NM23NM23NM23NM23蛋蛋白白具具有有核核苷苷二二

23、磷磷酸酸激激酶酶的的活活性性，还还有有嘌嘌呤呤结结合合功功能能，是是一一种种肿肿瘤瘤转转移移抑抑制制基因。基因。第28页/共42页一、肿瘤发生的单克隆起源假说一、肿瘤发生的单克隆起源假说肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。体细胞突变体细胞突变(somatic mutation)(somatic mutation)(somatic mutation)(somatic mutation)克隆选择克隆选择(clonal selection)(clonal selection)(cl

24、onal selection)(clonal selection)模式模式第三节肿瘤发生的遗传学理论第29页/共42页二、肿瘤发生的染色体理论二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。引起正常细胞向恶性转化的主要原因。“恒定或特异的恒定或特异的”标记染色体标记染色体第30页/共42页三、肿瘤发生的癌基因理论三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。

25、这些遗传变异涉及染色体重排遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。和癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。化。第31页/共42页四、肿瘤发生的二次突变假说四、肿瘤发生的二次突变假说 遗传性肿瘤遗传性肿瘤非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤受精卵受精卵受精卵受精卵 一次突变体细胞一次突变

26、体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞 二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞受精卵受精卵受精卵受精卵 体细胞体细胞体细胞体细胞 一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞一次突变体细胞 二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞二次突变体细胞 恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞第32页/共42页五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化 正常细胞正常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成 致癌因素致癌因素致癌因素致癌因素启动期启动期启

27、动期启动期促进期促进期促进期促进期促癌因素促癌因素促癌因素促癌因素恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 进进进进展展展展期期期期转移期转移期转移期转移期第33页/共42页一、一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征1.1.视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)(retinoblastoma,RB)MIM 180200MIM 180200RBRB是是一一种种胚胚胎胎期期肾肾源源性性眼眼内内恶恶性性肿肿瘤瘤，儿儿童童早早期期即即发发病病，发发生生率率约约1/210001/210001/100001/10000，多多在在4

28、 4岁以前发病。岁以前发病。猫眼猫眼(Cat(Cats eye)s eye)，前额突出、鼻根低且，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第七节 遗传性恶性肿瘤第34页/共42页2.Wilms2.Wilms瘤瘤(Wilms tumor,WT)Wilms tumor,WT)MIM 194070MIM 194070又又称称肾肾母母细细胞胞瘤瘤(nephroblastoma)(nephroblastoma)是是一一种种婴婴幼幼儿儿常常见见的的恶恶性性胚胚胎胎肿肿瘤瘤，由由于于保保留留有有胚胚胎胎分分化化潜潜能能的的肾肾干干细细胞胞功功能能异异

29、常常所所致致，发发病病率率约约为为1/100001/10000，占占婴婴儿儿肿肿瘤瘤的的8%8%，3/43/4的的肿肿瘤瘤发发生生在在4 4岁岁前，前，90%90%在在2020岁内发生。岁内发生。第35页/共42页WilmsWilmsWilmsWilms瘤基因定位瘤基因定位WTWT1基因基因(MIM 607102)(MIM 607102)：11p1311p13WTWT2基因基因(MIM 194071)(MIM 194071)：11p15.511p15.5WTWT3基因基因(MIM 194090)(MIM 194090)：16q16qWTWT4基因基因(MIM 601363)(MIM 60136

30、3)：17q12-q2117q12-q21WTWT5基因基因(MIM 601583)(MIM 601583)：7p14-p137p14-p13第36页/共42页3.3.腺瘤性息肉综合征腺瘤性息肉综合征(APCAPC)MIM 175100MIM 175100成成人人早早期期继继发发多多发发性性腺腺瘤瘤性性结结肠肠息息肉肉的的结结肠肠癌癌。息息肉肉也也可可发发生生于于上上消消化化道道，肿肿瘤瘤可可转转移移到到脑脑、甲状腺等身体其他器官。甲状腺等身体其他器官。第37页/共42页二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征1.Bloom1.Bloom综合征综合征(Bloom s

31、yndrome,BS)(Bloom syndrome,BS)MIM 210900 MIM 210900 身材矮小，身材矮小，慢性感染，慢性感染，免疫功能缺陷，免疫功能缺陷，日光敏感性面部红斑，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形。轻度颜面畸形。第38页/共42页细胞遗传学改变细胞遗传学改变 微核结构微核结构 频发的姐妹染色单体交换频发的姐妹染色单体交换(SCEs)(SCEs)(SCEs)(SCEs)DNA DNA DNA DNA的断裂性突变的断裂性突变 四射体四射体基因定位基因定位 15q26.115q26.115q26.115q26.1；基因全长；基因全长4.5kb4.5kb4.5kb4.5kb

32、，ORFORFORFORF长长4251bp4251bp4251bp4251bp；蛋白质为蛋白质为159 kD159 kD159 kD159 kD，1417141714171417个氨基酸残基，编码产物是个氨基酸残基，编码产物是RecQ DNARecQ DNARecQ DNARecQ DNA解链酶家族成员。解链酶家族成员。第39页/共42页 2.2.2.2.着色性干皮病着色性干皮病(xeroderma pigmentosum,xeroderma pigmentosum,xeroderma pigmentosum,xeroderma pigmentosum,XPXPXPXP)MIM 278700

33、MIM 278700 MIM 278700 MIM 278700 早发的起源于皮肤上皮外层细胞早发的起源于皮肤上皮外层细胞(鳞状细胞鳞状细胞)或内层细胞或内层细胞(基底细胞基底细胞)的皮肤癌。的皮肤癌。有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、智力障碍、小头和神经性耳聋。有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、智力障碍、小头和神经性耳聋。对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损，皮肤有许多色素斑点。对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损，皮肤有许多色素斑点。第40页/共42页基因定位基因定位XPAXPA基因基因(MIM 278700)(MIM 278700)：9q22.39q22.3XPBXPB基因基因(MIM 61

34、0651)(MIM 610651)：2q212q21XPCXPC基因基因(MIM 278720)(MIM 278720)：3p253p25XPDXPD基因基因(MIM 278730)(MIM 278730)：19q13.2-q13.319q13.2-q13.3XPEXPE基因基因(MIM 278740)(MIM 278740)：11p12-p1111p12-p11XPFXPF基因基因(MIM 278760)(MIM 278760)：16p13.3-p13.1316p13.3-p13.13XPGXPG基因基因(MIM 278780)(MIM 278780)：13q3313q33第41页/共42页感谢您的观看！第42页/共42页