药物杂质检查一般杂质检查素材.pptx

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1、主要内容一般杂检查法1特殊杂质检查法2第1页/共37页概概 述述解决以下四个问题？1、什么是杂质？、什么是杂质？2、药物中杂质从哪里来？、药物中杂质从哪里来？3、杂质如何分类？、杂质如何分类？4、一般杂质检查项，及原理、一般杂质检查项，及原理第2页/共37页什么是杂质？什么是杂质？1.有毒副作用的物质 2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质第3页/共37页杂质的来源杂质的来源 生产中引入未反应原料中间体副产物降解产物金属器皿 两大来源两大来源 贮藏过程中产生水解氧化分解异构化晶型转变聚合或潮解第4页/共37页

2、杂质的分类杂质的分类T特殊杂质氯化物硫酸盐铁盐重金属砷盐水分易炭化物炽灼残渣有机溶剂残留等收载在15药典四部通则0800 一般杂质某一个或某一类生产或贮藏过程引入的杂质收载在正文项下第5页/共37页杂质检查方法杂质检查方法杂质限量计算杂质限量计算F药物中药物中允许杂质存在允许杂质存在的最大量的最大量F百分之几百分之几F百万分之几百万分之几(PPM)杂质的限量杂质的限量检查检查杂质的最大允许量杂质的最大允许量杂质限量杂质限量=X 100%供试品量供试品量C标标VV标标杂质限量杂质限量=X 100%供试品量供试品量对照法对照法第6页/共37页一般杂质检查法一般杂质检查法F 氯化物检查法氯化物检查法

3、F 硫酸盐检查法硫酸盐检查法F 铁盐检查法铁盐检查法F 重金属检查法重金属检查法F 砷盐检查法砷盐检查法F 溶液的澄清度检查溶液的澄清度检查F 溶液颜色检查法溶液颜色检查法F 干燥失重测定法干燥失重测定法F 水分测定法水分测定法F 易炭化物检查法易炭化物检查法F 炽灼残渣检测法炽灼残渣检测法F 有机溶剂残留有机溶剂残留第7页/共37页氯化物检查法氯化物检查法1.原理 比浊法氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银白色浑浊。Cl-+Ag+H+AgCl第8页/共37页样品管对照管1.0mL用水稀释至用水稀释至50mL操作方法操作方法(对照法对照法)第9页/共37页结果观察方法结果观察方法 暗

4、处放置暗处放置5min5min (避免避免AgClAgCl分解分解)氯化物检查法供试溶液所显乳光浅于对照溶液符合规定第10页/共37页注意事项v氯化物浓度以氯化物浓度以50ml中含中含50-80g为宜。此范围氯化物所显示浑浊为宜。此范围氯化物所显示浑浊度明显度明显便于比较便于比较。v加加硝酸硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银、氧化银可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀的干扰沉淀的干扰，且可加速氯化银沉淀的生成，并产生较好的乳浊。酸度以且可加速氯化银沉淀的生成，并产生较好的乳浊。酸度以50ml中含中含硝酸硝酸10ml为宜。为宜。v供试品如带有颜色，可采用供试品如带有颜色，可采用内消法内消法

5、解决。（中国药典）解决。（中国药典）v供试品需供试品需过滤过滤时，需要先用含有硝酸的水洗净滤纸中的氯离子。时，需要先用含有硝酸的水洗净滤纸中的氯离子。v供试品和对照溶液要供试品和对照溶液要平行平行进行。进行。第11页/共37页硫酸盐的检查硫酸盐的检查原理：SO42+Ba2+BaSO4(白色浑浊)与一定量标准硫酸钾溶液按同法操作所得结果比较酸及酸度：加稀HCl使成酸性，可防止BaCO3,Ba3(PO4)2 形成。（以50mL中含有稀盐酸2mL，pH为1为宜，酸度过高，会使硫酸钡溶解度增大，影响灵敏度。）SO42的浓度：0.10.5mg SO4/50ml为宜，相当于标准硫酸钾溶液（0.1mgSO4

6、/ml）1.05.0ml。注意：溶液浑浊或有色的处理方法：与Cl检查法相似第12页/共37页供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl 4ml过硫酸铵 50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容铁盐检查法铁盐检查法第13页/共37页铁盐检查法铁盐检查法原理：Fe3+6SCNFe(SCN)63（红色）反应在HCl酸性中进行，可防止Fe3+水解，经验得，以50mL溶液中含有盐酸4ml为宜。Fe3+的浓度：1050g Fe3+/50ml为宜，相当于标准硫酸铁铵溶液FeNH4(SO4)212H2O 1.05.0ml(10gFe3+/ml)（此范围时，溶液的色泽梯度明

7、显）Fe的存在形式：Fe2+无此反应，需加入氧化剂过硫酸铵氧化Fe2+Fe3+，同时防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。或加硝酸处理，但需加热煮沸除去NO。硫氰酸铵作用：可逆反应，加过量的硫氰酸铵，可以增加生成的配位离子的稳定性，提高反应灵敏度，同时，消除因氯化物等与铁盐形成配位化合物的干扰。第14页/共37页注意事项注意事项标准硫酸铁铵配制时为防止水解，需加适量硫酸供试品与对照品色调不一致或呈色浅：可加正丁醇或异戊醇提取环状结构的有机药物：需经炽灼破坏后测定第15页/共37页重金属检查法重金属检查法 四种方法 硫代乙 酰胺法 炽灼检查法 硫化钠法 微孔滤膜法指在实验条件下，能与硫代乙酰胺或

8、硫化钠作用显色的金属盐如银、铅、汞、镉、锑、锡、砷、锌、钴、镍等铅易蓄积中毒，以此为代表。第16页/共37页重金属检查法重金属检查法2015年版ChP收载3种方法:第一法 硫代乙酰胺法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺第三法 硫化钠法第17页/共37页原理：硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液。与一定量标准铅溶液经同法处理颜色比较。CH3CSNH2+H2O CH3CONH2+H2S H2S=2H+S2 Pb2+S2 PbS（黄-黑）第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法pH3.5 标准液：取Pb(NO3)2，先配成储备液(为防水 解），临用时再稀释成

9、10ugPb/ml 标准液浓度：以1020ugPb/25ml为宜，相当于标准铅溶液1-2mL样品管对照管监控管同法操作第18页/共37页注意事项：注意事项：本法适用于溶于水、稀酸、或乙醇的药物。合适的酸度为pH3.0-3.5，硫化铅沉淀较完全。供试品溶液有色：在对照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他无干扰的指示剂等）使两管色调一致。如果外消色法不能消除干扰，可采用内消色法。供试品含有微量Fe3+：会氧化H2S析出S，可加VitC 0.5-1.0g，使Fe3+Fe2+，同时在对照管中加等量的VitC，再依法测定第19页/共37页1.该法适用于在水中难溶，或能与重金属离子形成配位化合物而影响检查的

10、有机药物。2.标准管同法处理(空白)。3.残渣加盐酸使重金属成为氯化物，于水浴上蒸干，赶除残留盐酸。4.炽灼温度应控制在500600C 温度越高，重金属损失越多5.含钠或氟有机物（安乃近、诺氟沙星）炽灼时会腐蚀瓷坩埚，改用铂或石英坩埚第二法第二法 炽灼破坏后硫代乙酰胺法炽灼破坏后硫代乙酰胺法马弗炉马弗炉第20页/共37页第三法第三法 硫化钠法硫化钠法适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物。原理：在碱性条件下，以硫化钠为显色剂，生成PbS方法：取供试品适量+NaOH+H2O溶解+Na2S试液，与一定量标准铅液同法处理后的颜色比较注意：硫化钠试液对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物，应

11、临用新配第21页/共37页砷盐检查法 古蔡氏法方法方法 二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）第22页/共37页古蔡氏法装置古蔡氏法装置Ag-DDC法装置法装置第23页/共37页砷盐检查法砷盐检查法古蔡氏法古蔡氏法 原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中砷反应，生成砷化氢气体，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑。AsO33+3Zn+9H+AsH3+3Zn2+3H2O AsH3+2HgBr2(试纸)砷斑 砷斑：As(HgBr)3(黄色)AsH(HgBr)2(棕色)As2Hg3(棕黑色)KI、SnCl2的作用：还原五价砷醋酸铅棉花作用：吸收产生的硫化氢气体第24页/共37页二乙基二硫代氨基甲

12、酸银法(Ag-DDC法)AsH3+6Ag(DDC)+3吡啶 As(DDC)3+6Ag(胶态)+3吡啶HDDC红色胶态银目视比色法510nm 测定A值第25页/共37页干燥失重检查法干燥失重检查法干燥失重：是指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重量。主要指水分，也包括其他挥发性杂质。1.常压干燥法常压干燥法常压恒温干燥法常压恒温干燥法 常压室温干燥法常压室温干燥法 2.减压干燥法减压干燥法 减压恒温干燥法减压恒温干燥法 减压室温干燥法减压室温干燥法 第26页/共37页干燥失重检查法干燥失重检查法鼓鼓风风烘烘箱箱减减压压烘烘箱箱扁形称量瓶扁形称量瓶减压玻璃干燥器减压玻璃干燥器第27页/共37页一、

13、常压恒温干燥法一、常压恒温干燥法本法适用于受热易分解或挥发性的药物。将样品置干燥器内干燥至恒重恒重：连续两次干燥或炽灼后重量差异在恒重：连续两次干燥或炽灼后重量差异在0.3mg以下，干燥至恒重的各次称重应在继续干燥以下，干燥至恒重的各次称重应在继续干燥1h后进后进行。行。干燥温度一般为干燥温度一般为105，含结晶水的不易除去水，含结晶水的不易除去水，可升高温度。如硫酸奎尼丁可升高温度。如硫酸奎尼丁 120平铺厚度：不得过平铺厚度：不得过5mm，疏松物不得过，疏松物不得过10mm。药物含有大量的水，熔点又低，药物含有大量的水，熔点又低，105熔化，应该熔化，应该先在低温下干燥，除去大部分水后再于

14、规定温度干先在低温下干燥，除去大部分水后再于规定温度干燥至恒重。如硫代硫酸钠燥至恒重。如硫代硫酸钠 48第28页/共37页二、常压室温干燥法二、常压室温干燥法本法适用于受热易分解或挥发性的药物。将样品置干燥器内干燥至恒重常用的干燥剂为硅胶、硫酸、五氧化二磷常用的干燥剂为硅胶、硫酸、五氧化二磷第29页/共37页三、减压恒温干燥法三、减压恒温干燥法本法适用于熔点低或对热不稳定但能耐受一定温度及水分难以赶除的药物。减压条件下，可降低干燥温度和缩短干燥时间。常用干燥剂有：五氧化二磷五氧化二磷吸水效力强，但P2O5吸水后产生H3PO4，若样品对酸不稳定，可能会受影响第30页/共37页四、减压室温干燥法四

15、、减压室温干燥法本法适用于熔点低或不能加热的药物。常用干燥剂有：硅胶、硫酸、无水氯化钙、五氧化二磷等。其中五氧化二磷吸水效力最强，但P2O5吸水后产生H3PO4，若样品对酸不稳定，可能会受影响样品第31页/共37页炽灼残渣检查炽灼残渣检查定义：系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。方法：供试品置恒重的坩埚中，缓缓炽灼至炭化，放冷后加硫酸湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，于高温（700800）炽灼至完全灰化，放冷，称重，再炽灼至恒重限量一般控制在0.1-0.2%，取样量为1-2g第32页/共37页炽灼残渣检查炽灼残渣检查遗留的炽灼残渣需留作重金属检

16、查时，炽灼温度应控制在500-600C炽灼至恒重的第二次称重应在规定温度继续炽灼30分钟以上恒重连续二次称重重量差0.3mg含氟、钠药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚第33页/共37页-sunxinran第34页/共37页人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。第35页/共37页第36页/共37页感谢您的观看！第37页/共37页