药品生产质量管理规范修订质量控制与质量保证QAQC李银川.pptx

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1、变化2010版GMP 强调了人员及质量体系建设的特点。吸纳了国际吸纳了国际GMPGMP先进标准先进标准 2010版GMP 基本要求在修订过程中都参考了国际 GMP 标准，增加了质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，达到强化国内企业对于相关环节的控制和管理的目的。第1页/共41页变化2010版GMP合并了98版第10章（3条款）和第12章（3条款）的内容，将质量管理准确描述为质量控制和质量保证即QA&QC。明确了各自在质量管理过程中的具体职责。第2页/共41页2010版GMP条款统计about QA&QC第五节 偏差处理5条第六节 纠正措施和预防措施3条第七节 供应商的评估

2、和批准11条 第八节 产品质量回顾分析3条第九节 投诉与不良反应报告9条第3页/共41页第五节第五节第五节第五节 偏差处理偏差处理偏差处理偏差处理 2010版GMP在质量控制与质量保证一章 中增加了偏差处理一节，参照 ICH的Q7、美 国FDA的 GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止不认 真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有 效管理方法。ICH：人用药品注册技术要求国际协调会第4页/共41页第五节第五节 偏差处理偏差处理偏差定义：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。影响产品质量的所有

3、事件！影响产品质量的所有事件！第5页/共41页第五节 偏差处理 第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。分析：加入各部门负责职责项下第6页/共41页第五节第五节第五节第五节 偏差处理偏差处理偏差处理偏差处理 第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。对应文件：SMP-PS-0008-04偏差管理制度分析：无SOP，详细描述了偏差处理程序，或可作为指导操作的文件使用。第7页/共41页第五节第五节 偏差处理偏差处理 第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量

4、的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。分析：1.任何偏差都要评估影响，如何评估？根据偏差的分类评估？分类SMP-PS-0008-04中只有按范围分类，是否应按性质和影响程度也分类，并且由质管部负责分类，对重大偏差缺定性。2.文件中“对车间出现严重偏差进行过重新加工处理的产品，车间至少在进行加速试验1个月，检验结果无异常后方可包装”需按

5、新GMP要求增加额外的检验以及有效期影响考察。应当和必要如何界定？3.SMP-PS-0008-04要求偏差处理单纳入批生产记录中，实际有复写版交质管部备案，但并未在文件中说明，文件滞后。第8页/共41页第五节 偏差处理偏差分类（补充 按对产品质量潜在影响的程度分）：严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适 当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。次要偏差：指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订

6、单延迟。第9页/共41页第五节第五节第五节第五节 偏差处理偏差处理偏差处理偏差处理第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。分析：检验方法偏离需纳入偏差分类，SMP-PS-0008-04中规定由车间主任会同有关人员调查，并未提及重大偏差由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查。实际有写调查报告，但文件中缺失。*纠正措施：已产生的

7、偏差如何处理（是否影响产品质量、产品返工、报废)*预防措施：如何预防相同偏差再次出现（SOPSOP完善，培训，增加预防维修频次.）文件中缺。第10页/共41页第六节 纠正措施和预防措施（CAPACAPACAPACAPA）2010版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了 纠正和预防措施 CAPA（Corrective Action&Preventive Action）的要求。纠正措施纠正措施：消除现存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次发生的措施。预防措施：消除潜在的不符合、缺陷或者其它不利条件的根源所采取的措施，目的是预防再次发生，改善质量趋势。纠正和预防不仅是就事论事的

8、对不合格的处理，而要从根本上消除产生不合格的原因，因此纠正和预防措施可能涉及影响产品质量和质量体系的各方面活动。核心：持续改进！核心：持续改进！第11页/共41页第六节 纠正措施和预防措施（CAPACAPACAPACAPA）第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性

9、能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。第12页/共41页第六节 纠正措施和预防措施（CAPACAPACAPACAPA）第13页/共41页第六节 纠正措施和预防措施（CAPACAPACAP

10、ACAPA）涉及文件 SMP-QA-0014-02 药品不良反应监测报告制度 SMP-PS-0008-04 偏差管理制度 SMP-QA-0015-02 GMP实施情况自检制度 SMP-QA-0004-01 质量统计制度 SMP-QA-0005-01 质量事故管理制度 SMP-QA-0009-02 质量会议管理制度 SMP-QA-0013-02 中间产品质量管理制度 SOP-SA-0006-02 药品召回管理制度分析：1.文件中有相应的纠正措施（即处理措施），缺失预防措施，可以在各QA文件中增加相应条款，或是建立相应的完善相应的纠正措施和预防措施系统即CAPA机制。与其事后反应，不如将质量进行预

11、先预计/预防。2.具体的实施可参照GMP培训班王晓萍所说的，建立CAPA团队来参与，包括支持的文件系统的完善（SOP、SMP、SOR ect），计划的制定，调查的实施，流程的执行，CACP关闭后的工作移交等。推荐使用统计工具：控制图、失效模式和影响分析、根本原因分析。第14页/共41页第七节第七节 供应商的评估和批准供应商的评估和批准 98版（只有1条）：质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。2010版GMP 基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了供应商考核体系。第15页/共41页第七节第七节 供应商的评估和批准供应商的评估和批准第

12、二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。第二百五十八条现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量

13、保证系统。现场质量审计应当有报告。对应文件对应文件：SMP-QA-0003-01 主要物料供应商体系评估制度分析：2010版GMP明确要求建立相应的操作规程，并强调主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，质量审计当有报告，并增加考虑质量风险的要求。第16页/共41页第七节第七节 供应商的评估和批准供应商的评估和批准第二百五十六条应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工

14、艺、产品质量标准、稳定性考察方案。对应文件：SMP-QA-0003-01 主要物料供应商体系评估制度分析：对应的文件SMP-QA-0003-01 主要物料供应商体系评估制度 为管理文件，但评估程序有详细的描述，或可作为SOP。第17页/共41页第七节第七节 供应商的评估和批准供应商的评估和批准第二百五十七条质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。对应文件：SMP-QA-0003-01 主要物料供应商体系评估制度分析：对专人的要求加强，文件中无第18页/共41页

15、第七节 供应商的评估和批准第二百五十九条必要时，应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。第二百六十条质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。分析：文件中需增加“必要时的小批量试生产”和质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。第19页/共41页第七节 供应商的评估和批准第二百六十一条改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对

16、产品进行相关的验证及稳定性考察。分析：验证中有要求，但SMP-QA-0003-01 主要物料供应商体系评估制度文件中无，需增加“改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察”。第20页/共41页第七节 供应商的评估和批准第二百六十二条质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商（如有）名称等，并及时更新。第二百六十三条质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。分析：文件中并未说明名单的内容和签订质量协议，建议增加。第21页/共41页第七节 供应商的评估和批

17、准第二百六十四条质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计。分析：文件中并未说明何种改变作现场质量审计。第22页/共41页第七节 供应商的评估和批准第二百六十五条企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。分析：文件中无，建议增加质量档案管理制度和相应的

18、表格。第23页/共41页第八节第八节 产品质量回顾分析产品质量回顾分析 2010版GMP 基本要求中引入了“产品质量回顾分析”的概 念，要求企业必须每年定期每年定期对上一年度生产的每一类产品进行回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。这种新方法的引入可以推动我们企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的，并定期汇总和评估，这与实施 GMP 的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。第24页

19、/共41页第八节第八节 产品质量回顾分析产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。对应文件：SMP-QA-0019-01 产品年度质量回顾管理制度 分析：为管理文件并非操作规程，内容全面且具有指导操作的作用，或可作为操作规程使用。第25页/共41页第八节第八节 产品质量回顾分析产

20、品质量回顾分析企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等

21、的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。对应文件：SMP-QA-0019-01 产品年度质量回顾管理制度 分析：文件中回顾分析内容有14条，对比文件更为全面。已按新GMP修改过。第26页/共41页第八节第八节 产品质量回顾分析产品质量回顾分析第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。对应文件：SMP-QA-0019-01 产品年度质量回顾管理制度 SMP-QA-0018-00 委托加工管理制度分析：文件中要求对每一种上市产品,委托加工的产品等，阶段性的，有目的的进行回顾总结，并未

22、说按书面技术协议规定双方的责任进行，且书面协议内业未明确规定产品质量回顾分析中双方的责任。第27页/共41页第九节 投诉与不良反应报告 第二百六十九条应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。98版GMP：企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。对应文件：SMP-QA-0014-02 药品不良反应监测报告制度分析：文件中售后服务部和质管部共同负责管理，属兼任，并无设置专门机构和配备专职人员。设立高于指定。第28页/共41页第九节 投诉与不良反应报告 第二百七十条应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取

23、措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。98版GMP：对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。对应文件：SMP-QA-0014-02 药品不良反应监测报告制度 SOR-QA-0018-02 药品不良反应监测台账 SOR-QA-0012-00 药品不良反应监测调查表分析：“主动”对企业的自主性提出了更高的要求，增加了对不良反应的评价，并要求及时采取措施控制可能存在的风险。需增加“风险评估”及“纠正措施”相应的条款。第29页/共41页第九节 投诉与不良反应报告第二百七十一条应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和

24、处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。对应文件：SMP-QA-0007-02 用户投诉管理制度 SOR-QA-0004-04 药品召回处理程序 SOR-QA-0012-00 药品召回记录分析：操作规程在用户投诉管理制度里有详细的根据投诉分类相应的处理程序描述及流线图，或可代替SOP。第30页/共41页第九节 投诉与不良反应报告第二百七十四条发现或怀疑某批药品存在缺陷，应当考虑检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。第二百七十五条投诉调查和处理应当有记录，并注明所查相关批次产品的信息。第二百七十六条应当定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、

25、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施。对应文件：SMP-QA-0007-02 用户投诉管理制度分析：文件中缺乏相关批次的药品进行调查的要求，建议增加相应条款。有用户投诉年度总结，此项可作为纠正和预防措施里的操作条款。第31页/共41页第九节 投诉与不良反应报告第二百七十七条企业出现生产失误、药品变质或其他重大质量问题，应当及时采取相应措施，必要时还应当向当地药品监督管理部门报告。对应文件：SMP-QA-0014-02 药品不良反应监测报告制度 SMP-QA-0007-02 用户投诉管理制度分析：SMP-QA-0007-02 用户投诉管理制度 文件中缺失报告条款，建议添加。第

26、32页/共41页质量风险药品的质量风险分类：第一类：质量设计风险。-在研发,临床试验中没被发现如“反应停事件”。-设计工艺转化为生产工艺困难。第二类：生产质量风险。-原料原因,生产过程,贮运过程,漏检错判。第三类：药用质量风险。-使用过程中误用,错用,滥用等。-或使用方法不正确。第33页/共41页质量风险管理 质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。新版本中涉及风险管理条款就三条，质量风险管理是新版GMP规范的新概念及新重点，深入掌握风险管理的原则，并实践及应用于药品生产质量管理全过程。风险管理说到底是科学管理加持续改进,强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的

27、调查和持续改进(CAPA),从而保证决策的恰当性与有效性,以避免盲目性,获得“控制损失,创造价值”的双重效果。质量风险，从原辅料、设备设施、人员、环境等，主要是伴随产品生产的全过程，针对产品可能出现的缺陷或风险，制定一系列的应对、预防措施，进行软件的完善或制定，配备相应的记录，最终形成的一系列文件系统。以文件为指导方针，在实际操作过程中加以实施，完善。四个风险管理实施案例：案例1：厂房设计原则，减少产品暴露的厂房设计；案例2：生产工艺，如何控制和减少高风险产品生产风险；案例3：环境监测，如何确定和定位环境取样的位置和频度；案例4：公用设施和设备，公用设施和设备的风险因素分析。第34页/共41页

28、第35页/共41页质量风险管理应对措施质量风险管理作为质量体系的一部分，可以从以下措施入手：1.产品年度回顾：对关键工艺和产品关键质量进行文件回顾，应考虑,评估,降低并记录任何新生产的风险。推荐使用工具：控制图、趋势图、过程能力分析。2.投诉管理：通过投诉发生的严重程度和频率进行趋势分析，及优先分级。而且每个投诉报告中需进行投诉关键性评估，以确保考虑,评估,降低并记录任何新生产的风险。对于不符合标准的产品，应进行健康危害评估。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析。3.纠正预防措施（CAPA）：质量风险管理在CAPA系统中的应用主要通过对CAPA的趋势分析以及优先区分。通过风险评估

29、确定CAPA分级。其次，CAPA回顾报告有利于对出现问题的流程进行关键性分析及过程知识回顾。回顾中常会问到如下问题：“我们是否真正了解，确保流程始终一致最关键的是什么？”回顾的结果可能导致识别出流程中其他关键参数。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析、根本原因分析。第36页/共41页质量风险管理应对措施4、文件和记录管理：用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划。推荐使用工具：优先级。5.合同管理：通过质量风险管理，可确定合同方所承担的关键过程。对高风险的领域应关注审计及其他资源的投入。推荐使用工具：失效模式和影响分析、优先级。6、内

30、审：用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多的审计。同时可运用质量风险管理对内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中的问题以及可采取更有力的 纠正措施。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。推荐使用工具：帕累托图、控制图、相关分级/风险指数7、变更管理：用于变更分级以及变更影响的风险评估。应主要考虑对患者对法律或法规影响的关键性评估。推荐使用工具：优先矩阵、关键性分析、决策树。第37页/共41页质量风险管理应对措施8、管理审评：一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题。对潜在风险的的评估应确保适当的纠正预防措施可以优先执行并回顾。管理评审的目的

31、是识别并优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关注，应对此类主题进行回顾，包扩：任何可以影响病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估的结果，以及投诉健康安全评估的结果。推荐使用工具：管理行动计划、控制图。9、物料和产品的释放：基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。推荐使用工具：关键性分析、控制图、失效模式和影响分析、趋势图、过程能力分析。10、人员组织、培训及资质：进行关键性评估确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源。推荐使用工具：失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。第

32、38页/共41页质量风险管理应对措施11、产品召回：通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类型。推荐使用工具：健康危害评估。12、法规事物过程：在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、相关分级/风险指数。13、验证管理：通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估、降低和记录风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟。第39页/共41页谢谢！第40页/共41页感谢您的观看！第41页/共41页