药物合成反应 烃化反应.pptx

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1、第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis第1页/共69页Hydrocarbylation Reaction定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（羟基、氨基、巯基）或碳架上氢原子均称为烃化反应。烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香 分类分类 1 1 1 1）按形成键的形式分类）按形成键的形式分类 C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚 C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺 C-C C-C 2 2 2 2）按反应历程分类）按反应历程分类 SN1 SN2 E1 R SN1 SN2 E1 R SN1

2、SN2 E1 R SN1 SN2 E1 R第2页/共69页概述（3 3）按反应物分类卤代烷：RX 最常用硫酸酯、磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂 第3页/共69页应 用 丁卡因药效为普鲁卡因的10倍第4页/共69页学学 习习 重重 点点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围伯胺的制备方法芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素第5页/共69页一一 醇的醇的OO-烃化烃化 1 1 1 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 2 2

3、2 芳基芳基磺酸酯磺酸酯 3 3 3 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 4 4 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 5 5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 6 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二 酚的酚的OO-烃化烃化 1 1 1 1 烃化剂烃化剂 2 2 2 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 第一节氧原子上的烃化反应第6页/共69页一一 醇的醇的O-O-烃化烃化 通式通式WilliamsonWilliamson 醚合成方法醚合成方法结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚1 卤代烷为烃化剂：第7页/共69页反应机理：SN11 1 卤代烷为烃化剂反应机理：卤代烷为烃化剂反应机

4、理：第8页/共69页反应机理：SN1例如糖化学中保护糖环-6位羟基的方法100%第9页/共69页第10页/共69页1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：SN2伯卤代烷伯卤代烷RCHRCH2 2X X按按SNSN2历程历程 随着与随着与X X相连的相连的C C的取代基数目的取代基数目的增加越趋向的增加越趋向SN1SN1第11页/共69页 影响因素 a RX的影响 一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第一节 氧原子上的烃化反应第12页/共69页 影响因素 a RX的影响 第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化第13页/共69页 影

5、响因素 b 醇的影响 第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第14页/共69页 影响因素 c 催化剂 d d 溶剂影响 催化剂:溶剂:过量醇（即是溶质又是溶剂）一 醇的O-烃化第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应第15页/共69页副反应 a a 消除反应 一 醇的O-烃化第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应第16页/共69页第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第17页/共69页副反应 a a 消除反应 第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第18页/共69页第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃

6、化第19页/共69页第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第20页/共69页 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）反应机理：a 酸催化 R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第21页/共69页3 3 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）反应机理：b 碱催化SN2 SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上 第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第22页/共69页3 3

7、3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）实例第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第23页/共69页 3 3 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化第24页/共69页4 烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。吸电子基：实例：第25页/共69页5 5 醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂 醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体其它烃化

8、剂其它烃化剂：第26页/共69页二 酚的 O-烃化 1卤代烃、烯烃、硫酸酯 卤代烃烯烃烯烃硫酸酯硫酸酯特点：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂第27页/共69页（1 1）CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N N2 2气，无其它副反应，后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸二二 酚的酚的 O-O-烃化烃化 2 2其它烃化剂其它烃化剂 第28页/共69页（2 2）ROH/DCC ROH/DCC DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚 二二 酚的酚的 O-O-烃化烃化 2 2其它烃化剂其它烃化剂 第29页/共69页例 三 多元酚的选择性烃化第30页/共

9、69页第二节氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的N-烃化1、伯胺的制备2、仲胺的制备3、叔胺的制备二、芳香胺基杂环胺的N-烃化1、N-烷基及N,N-双烷基芳香胺的制备2、芳香胺的制备3、杂环胺的N-烃化三、氨基的保护第31页/共69页一、氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理：第二节氮原子上的烃化反应 第32页/共69页影响因素：第二节氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的N-烃化第33页/共69页 Gabriel反应 1 1 1 1 伯胺的制备伯胺的制备 应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基一、氨

10、及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化第二节氮原子上的烃化反应第34页/共69页2 2）Gabriel Gabriel反应反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化第二节氮原子上的烃化反应第35页/共69页 3 3）改良的改良的 GabrielGabriel反应反应一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化第二节氮原子上的烃化反应第36页/共69页 4 4）Delepine Delepine反应反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化第二节氮原子上的烃化反应第37页/共69页 5 5）还原烃化还原烃化 醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入

11、烷基的反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化第二节氮原子上的烃化反应第38页/共69页 特 点 （2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致（3）低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下，得混合物（当C4，得伯胺，因为位阻的影响（4）反应活性：醛酮 脂肪族芳香族 无立体位阻有立体位阻（1 1）催化剂 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第39页/共69页举例举例一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第40页/共69页2 2 仲胺的制备 1 1 1 1）仲卤代烃与NHNH3 3、伯胺反应得仲胺 2 2）还原烃化（芳香醛效果好）当芳香醛与氨的摩尔比为2 2：1 1时，以

12、兰尼镍为还原剂主要的仲胺 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第41页/共69页3 3 3 3 叔胺的制备叔胺的制备 1 1 1 1）仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用 2 2 2 2）仲胺仲胺+1+1+1+1molmolmolmol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化 伯胺伯胺+2+2+2+2molmolmolmol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第42页/共69页RX:烷基卤代烃,环烷基卤代烃芳环:苯环,芳杂环催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4一、芳环上的烃化反应一、芳环上的烃化反应 (付付-克

13、反应克反应)1 1 反应式反应式 第三节 碳原子上的烃化反应第43页/共69页2 2 2 2 反应机理反应机理 ：C+C+离子对芳环的亲电进攻一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第44页/共69页(1)RX (ROH(1)RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）烯烃也可作烃化试剂）a 当R相同时:RFRClRBrRI 一般来说,卤代芳烃不反应b 当X相同时 RCH=CH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X3 3 3 3 影响因素影响因素一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第45页/共69页(2)(2)芳烃的结构芳烃的结构a

14、有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子 基后可发生F-C反应(3)(3)含有含有-NHNH2 2、-NR-NR2 2的苯环的苯环,一般不发生一般不发生F-CF-C反应反应一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第46页/共69页(4)(4)催化剂催化剂一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第47页/共69页(5)(5)溶剂溶剂一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第48页/共6

15、9页(1)(1)当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3 3时时,发生异构化反应发生异构化反应,温度温度升高升高,异构化比例增加异构化比例增加4 4 副反应一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第49页/共69页(2)(2)间位产物生成间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。温度，生成不正常的间位产物。所以傅所以傅-克反

16、应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，AlClAlCl3 3用量不宜过大。用量不宜过大。一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第50页/共69页举例举例一、芳环上的烃化反应(付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应第51页/共69页1 活泼亚甲基化合物的C-烃化二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第52页/共69页影响因素：（1 1）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化二、羰基化合物-位C烃化第三节

17、碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化第53页/共69页（2 2 2 2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 a a a a 当当R=RR=RR=RR=R 时时,分步进行分步进行 b b b b 当当R R R R R R R R 时，时，当当R R R R、R R R R 为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小 当当R R R R、R R R R 为仲卤代烷，先伯后仲为仲卤代烷，先伯后仲 当当R R R R、R R R R 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物见教材见教材p89p89p89p89页例子页例子二、羰基化合物-位

18、C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化第54页/共69页（3 3 3 3）副反应副反应 a a a a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b b b b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生c c c c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的R R R R X X X X二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化第55页/共69页2 2 醛酮以及羧酸衍生物-C-C烃化 (1)反应式(2)机理(3)影响因素 二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原

19、子上的烃化反应第56页/共69页a RXb 羰基化合物 i 醛的-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法 ii ii 酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应 iii iii 不对称酮的-烃化二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第57页/共69页B B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H H速度，碱中H H位阻小 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A A为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换）或酮过

20、量或采用较弱的碱B BMichael Addition/Conjugate Addition二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第58页/共69页二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第59页/共69页(1)(1)结构 (2)制备：醛、酮+胺缩合(3)性质羰基羰基-C-C、-C-C烯胺烃化烯胺烃化 3 3 烯胺的烃化二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第60页/共69页（4 4）影响因素优点：操作简单，原料易得，收率较高尤其适用于醛的-C-C烃化，用酸做催化剂，避免AldolAldol缩合无多烃化产物，只有单烃化产物不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代

21、较少的c c上3 3 烯胺的烃化二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第61页/共69页第三节 碳原子上的烃化反应 第62页/共69页作业1、用反应式举出8种醇、酚羟基的保护基2、什么是相转移催化剂，举例说明第63页/共69页Phase-Transfer Catalysis第64页/共69页Aliquat 336 and Phase-Transfer Catalysis insoluble in organic phasecomplex soluble in organic phaseoctyl groups are hydrophobic!Aliquat 336第65页/共69页Productoctyl groups are hydrophobic!Aliquat 336ReactantReactant第66页/共69页Check第67页/共69页CHECK第68页/共69页感谢您的观看！第69页/共69页