2药物设计基本原理和方法课件.ppt

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1、1第二章第二章 药物设计基本原理和方法药物设计基本原理和方法 Basic Principles of Drug Design 122v主要内容：主要内容：先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合的优化先导化合的优化233一、新药开发的两阶段一、新药开发的两阶段v先导化合物的发现先导化合物的发现（Lead Generation）v先导化合物优化先导化合物优化（Lead Optimization）两者相辅相成两者相辅相成 NCElead discoverylead optimization34455先导化合物先导化合物Lead compound vA chemical structure or s

2、eries of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.vThe structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.566二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for le

3、ad discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计4677v（1）用药物的副作用开发新药）用药物的副作用开发新药v（2）通过药物代谢研究得到先导物）通过药物代谢研究得到先导物v（3）以现有突破性药物作先导）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物、改进和优化已有药物First Strategy:Improvement of existing drugs788（1）用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药v药物对机体有多种药理作用用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用其他的作用通常称为其

4、他的作用通常称为毒副作用毒副作用v药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药8991010异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）v异丙嗪异丙嗪(Promethazine)(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代关

5、系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)(Chlorpromazine)1011111212百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药（2）药物代谢研究得到先导物）药物代谢研究得到先导物1213131414“Me-too”药物药物v特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当v以现有的药物为先导物进行研究避开避开“专利专利”药物的产权保护的新药研究药物的产权保护的新药研究

6、 v比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。141515Me-too drugH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药151616二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计41617172、筛选、筛选v广泛筛选广泛筛选 Extensive screeningv随机筛选随机筛选 Random Screeningv中间体筛选中间体筛选The screeni

7、ng of synthesis intermediatesv高通量筛选高通量筛选High-throughput screeningv虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningSecond Strategy:Systematic Screening171818Virtual screeningv用计算机筛选的方法称为用计算机筛选的方法称为虚拟筛选虚拟筛选，或称，或称in silico筛选筛选 ，成为成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。v用一系列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以，以“浓缩浓缩”出能出能够满足预定标准的

8、化合物。够满足预定标准的化合物。v这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。搜寻和计算化学实现的。1819192020ADMET vADMET(药物的吸收药物的吸收,分配分配,代谢代谢,排泄和毒性排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。分重要的方法。vA：吸收：吸收 Absorption vD：分配：分配 Distri

9、bution vM：代谢：代谢 MetabolismvE：排泄：排泄 Excretion vT：毒性毒性 Toxcity 202121二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计42122222323v目前临床应用的不少药物是直接从植物目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。中提取到的。可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。v天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点

10、新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性独特的药理活性 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物232424南美洲古柯南美洲古柯普鲁卡因（普鲁卡因（Procaine）天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物2425252626天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物19291929年，英国医生年，英国医生FlemingFleming发现青霉发现青霉素，从此揭开了青素，从此揭开了青霉素研究的序幕。霉素

11、研究的序幕。262727天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质，海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质，有有望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物。272828二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计42829293030vH1H1受体拮抗剂类的抗过敏药受体拮抗剂类的抗过敏药vH2H2受体拮抗剂类抗溃疡药物受体拮抗剂类抗溃疡

12、药物，如西咪替丁（如西咪替丁（CimetidineCimetidine），），用于溃疡病的治疗。用于溃疡病的治疗。西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）Mechanism-based drug design组胺组胺西咪替丁西咪替丁303131Structure-based drug design血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂ACEI羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结结合合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键313232v传统药物化学的主要方法

13、传统药物化学的主要方法:1 1、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造2 2、生物电子等排、生物电子等排3 3、前药、前药4 4、软药、软药5 5、硬药、硬药6 6、孪药、孪药三、先导化合物的优化三、先导化合物的优化Lead Optimization3233331 1、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring v同系物同系物v引入烯键引入烯键v环结构的改变环结构的改变v官能团的改变官能团的改变3334342、生物电子等排 Bioisosterisv电子等排体元素周期表中同族元素最外层元素周期表中同族元素最外层的电

14、子数目相等，它们的理化的电子数目相等，它们的理化性质亦相似性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子离子或分子v“生物电子等排体生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相又能产生相似的生物活性的相同价键的基团同价键的基团有时这也被称作非经典的电子有时这也被称作非经典的电子等排体等排体 343535药物设计中常用的生物电子等排体药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类可相互替代的等排体可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2,-OH-F

15、,-CH3,-NH2,H -OH,-SH -Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr -t-Bu二价原子和基团类电子等排体二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2-CO，-CS，-CNH，-CC-三价原子和基团类电子等排体三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体四价原子类电子等排体环内等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-CH=-N=等价体环类等价体环类其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR353636生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：v

16、第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似相似的药理活性的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。me-too drug363737v第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物v第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低毒性可能会比原药低。v第四，用生物电子等排体替代后，还能改善改善原药的药代动力学性质。原药的药代动力学性质。生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：3738383 3、前药、前药（Prodrug）v药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，药物分

17、子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒解毒”，被，被“解毒解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为个效应也被称为“首过效应首过效应”。v药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。v怎么办？怎么办？“潜伏潜伏”起来！起来！383939前药的概念前药的概念v前药（前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而

18、发性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）v制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛394040生物前体（生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化404141载体连接前药载体连接前药414242载体连接前药载体连接前药将药物分子和一个叫将药物分子和一个叫“二氢吡啶二氢吡啶”的载

19、体连在的载体连在一块，经过伪装的分子脂溶性很好，能够闯入一块，经过伪装的分子脂溶性很好，能够闯入血脑屏障进入大脑血脑屏障进入大脑 424343利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性v 提高药物的选择性提高药物的选择性v 增加药物的稳定性增加药物的稳定性v 延长药物作用时间延长药物作用时间v 改善药物的吸收，提高生物利用度改善药物的吸收，提高生物利用度v 改善药物的溶解性改善药物的溶解性v 降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用前药设计目的及作用：前药设计目的及作用：4344444、软药（Soft-drug）v“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一

20、类在体内不受在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生物的产生 v“软药软药”（soft drug）容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外迅速排出体外v软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用444545阿曲库铵（阿曲库铵（Atracuriun）v在生理在生理pHpH和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的位上的位上的强吸电子作用

21、，可进行强吸电子作用，可进行HoffmannHoffmann消除消除v链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 v避免肌肉松弛药的蓄积中毒避免肌肉松弛药的蓄积中毒 454646孪药 Twin Drug v孪药（孪药（twin drugtwin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。选择性。v

22、拼合原理拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式464747v一是将两个作用类型相同的药一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，物，或同一药物的两个分子，拼合在一起拼合在一起，以产生更强的作，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。药代动力学性质等等。v孪药设计方法主要有两种:贝诺酯贝诺酯（Benorilate）474848v二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。形成孪药，以产生新的或联合的作用。v孪药设计方法主要有两种:484949小结小结v Lead compound v Bioisosteris v Prodrug v Soft-drug vTwin Drug 495050思考题 A.A.前药进入体内后需转化为原药再发挥作用前药进入体内后需转化为原药再发挥作用B.B.软药是易于被代谢和排泄的药物软药是易于被代谢和排泄的药物C.C.生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性活性D.D.先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体的药物合成前体下列不正确的说法是下列不正确的说法是50