药剂学第12章学习.pptx

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1、第一节第一节 概概 述述 药物的稳定性：药物的稳定性：包括以下五个方面。包括以下五个方面。化学稳定性化学稳定性 制剂中组分，化学特性、效价不变；制剂中组分，化学特性、效价不变；物理稳定性物理稳定性 外观、溶解、混悬、乳化等均无变化；外观、溶解、混悬、乳化等均无变化；生物学稳定性生物学稳定性 保持无菌或微生物检查不超标；保持无菌或微生物检查不超标；药效学稳定性药效学稳定性 疗效无变化；疗效无变化；毒理学稳定性毒理学稳定性毒性不增大毒性不增大.目前尚缺乏评价方法目前尚缺乏评价方法第1页/共81页l研究药物制剂稳定性，就是探讨影响药物制剂稳定性的研究药物制剂稳定性，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素因

2、素与提高制剂稳定化的与提高制剂稳定化的措措施施，同时研究药物制剂稳定性的，同时研究药物制剂稳定性的试验方法试验方法，制订药物产品的，制订药物产品的有效期有效期。l具体是考察具体是考察环境因素环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素处方因素（如辅料、（如辅料、pHpH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。定、有效的药物制剂。第2页/共81页一、反应级数一、反应级数l研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。研究药

3、物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。l 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。l 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第3页/共81页第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础二、反应速度与反应级数二、反应速度与反应级数反应速度常数反应速度常数反应级数反应级数当当n0，dC/dt=k,零级反应；零级反应；当当n1，dC/dt=kC,一级反应；一级

4、反应；当当n2，dC/dt=kC2,二级反应；二级反应；第4页/共81页l尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级零级、一级或或伪伪一级一级反应处理。反应处理。l伪一级反应伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第5页/共81页（一）零级反应（一）零级反应零级反应速度与零级反应速度与反应物浓度无关反应

5、物浓度无关，而受其它因素如反应物的，而受其它因素如反应物的溶解度溶解度，或某些光，或某些光化反应中化反应中光的照度光的照度等影响。等影响。零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0 积分得：积分得：C=C0-k0t 式中，式中，Cot=0时反应物浓度；时反应物浓度；Ct时反应物的时反应物的浓度；浓度；ko零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与与t呈线性关系，直线的斜率为呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为，截距为Co。第6页/共81页（二）一级反应（二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。

6、其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=kC 积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，式中，k一级速率常数，其单位为一级速率常数，其单位为时间时间-1，单位为，单位为S-1（或（或min-1,h-1,d-1等）。以等）。以lgC与与t作图呈直线，直线的斜率为作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为，截距为lgCo。第7页/共81页有效期有效期药物含量下降药物含量下降10%所需要的时间，所需要的时间，用用t0.9表示。表示。半衰期半衰期药物含量下降药物含量下降50%所需要的时间，所需要的时间，用用t0.5表示。表示。第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基药物稳定性的

7、化学动力学基础础第8页/共81页零级反应零级反应微积分得：微积分得：半衰期半衰期有效期有效期第9页/共81页（伪）一级反应（伪）一级反应微积分得：微积分得：半衰期半衰期有效期有效期第10页/共81页第三节第三节 制剂中药物的化学降解途制剂中药物的化学降解途径径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧第11页/共81页一、水解一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。、酰胺类（包括内酰胺类）。1.酯类药物的水解酯类药物的水解含有酯键药物的水溶

8、液，在含有酯键药物的水溶液，在H+或或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。或广义酸碱的催化下，水解反应加速。第12页/共81页盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。乙醇。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物下降，有些酯类药物灭菌后灭菌后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。水解。第13页/共81页l酰酰胺胺类类药药物物水水解

9、解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也属此类药物。也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解第14页/共81页举例：氯霉素举例：氯霉素l氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH 6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速，水解加速。脱氯的水解作用

10、脱氯的水解作用第15页/共81页阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。水解速度加快。3.其他药物的水解其他药物的水解第16页/共81页l氧化也是药物变质的主要途径。氧化也是药物变质的主要途径。l药物的氧化作用与化学结构有关。药物的氧化作用与化学结构有关。l药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，或产生不良气味，严重影响药品的质量，或沉淀，或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。甚至成为废品。l氧化过程一般都比较复杂，有时一

11、个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。光化分解、水解等过程同时存在。l易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。的影响，以保证产品质量。二、氧化二、氧化第17页/共81页1.异构化异构化异异构构化化一一般般分分光光学学异异构构(optical isomerization)和和几几何何异异构构(geometric isomerization)二种。二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。三、其他反应三、其他反应第18页/共81页

12、l光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。l左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。（1）光学异构化）光学异构化第19页/共81页l有些有机药物，有些有机药物，反式异构体反式异构体与与顺式几何异构体顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-trans)

13、。在多种维生素制剂中，维生素。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化除了氧化外，还可异构化，在外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（2）几何异构化）几何异构化第20页/共81页l聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。l 已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物和和高高聚聚物物。这这类类聚聚合合物物能

14、能诱诱发发氨氨苄青霉素产生过敏反应。苄青霉素产生过敏反应。2.2.聚合聚合(polymerization)第21页/共81页l对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间间氨氨基基酚酚，后后者者还还可进一步氧化变色。可进一步氧化变色。l普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。3.3.脱羧脱羧第22页/共81页第四节第四节 影响药物制剂降解

15、的因素及稳定化方影响药物制剂降解的因素及稳定化方法法影响因素影响因素处处方方因因素素环环境境影影响响pHpH值值溶溶 剂剂离离 子子辅辅 料料温温 度度光光 线线空空 气气湿湿 度度药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性包装材料影响包装材料影响第23页/共81页l制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。行处方设计。lpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。可影响易于水解药物的

16、稳定性。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法方法第24页/共81页l许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H+或或OH-催催化化水水解解、这这 种种 催催 化化 作作 用用 也也 叫叫 专专 属属 酸酸 碱碱 催催 化化(specific acid-base catalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主主要要由由pH决决定定。pH对对速速度度常常数数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式式中中，k0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常

17、数数；kH+，kOH-H+和和OH-离离子子的的催催化化速速度常数。度常数。（一）（一）pHpH的影响的影响第25页/共81页 在在pH很低时很低时：主要是主要是酸催化酸催化，则上式可表示为：，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。在在pH较高时：较高时：设设Kw为水的离子积即为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在在此范围内主要由此范围内主要由OH-催化催化。这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度

18、度常常数数与与pH关关系系的的图图形形，这这样样图图形形叫叫pH-速速度度图图。在在pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应应的的横横座座标标，即即为为最稳定最稳定pH，以，以pHm表示。表示。第26页/共81页pH速度图lgk第27页/共81页lpH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素酸阿托品、青霉素G在一定在一定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型相似。型相似。l某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，

19、盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S型。这是因为型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。游离碱型）存在。第28页/共81页37 C普鲁卡因pH-速度图第29页/共81页lpHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。题。l计算公式：计算公式：pHm=1/2pkw-1/2lgkOH-/kH+l实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例值的溶液，在较高温度下

20、（恒温，例如如60）下进行加速实验。求出各种）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速溶液的速度常数度常数(k)，然后以，然后以lgk对对pH值作图，就可求出最稳值作图，就可求出最稳定的定的pH值。值。l在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不一般可适用于室温，不致产生很大误差。致产生很大误差。pHm的确定：的确定：第30页/共81页lpH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。大部分生物碱在偏酸性调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。

21、但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。第31页/共81页药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素

22、地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH第32页/共81页（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响l按照按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化义的酸碱催化(General ac

23、id-base catalysis)或一般酸碱催化。或一般酸碱催化。l许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。第33页/共81页l为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况

24、，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。用。l为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。催化作用的缓冲系统。（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响第34页/共81页l对于水解的药物，有时采用非水溶剂对于水解的药物，有时采用非水溶剂使其稳定。使其稳定。l下式可以说明非水溶剂对易水解药物下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作

25、用。的稳定化作用。l式中，式中，k速度常数；速度常数；介电常数；介电常数；k 溶剂溶剂=时的速度常数。时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的电为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下荷，对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因是常数。因此，以此，以lgk对对1/作图得一直线。作图得一直线。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响lgk=lgk-k ZAZB第35页/共81页l如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgk对对1/作图所得直线的斜率将是负的。作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。在处方中采用介电常数

26、低的溶剂将降低药物分解的速度。l相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。l溶剂对稳定性的影响比较复杂。溶剂对稳定性的影响比较复杂。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响第36页/共81页l在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：l 式 中，k降 解 速 度 常 数；ko溶 液 无 限 稀(

27、=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2第37页/共81页离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lg k-lg k0相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,第38页/共81页（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响l 一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性增增加加。这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团

28、），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶于于胶胶束束中中，药药物物周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH-进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因因而而增增加加苯苯佐佐卡卡因因的的稳定性。稳定性。l注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚聚山山梨梨酯酯80）可可使使维维生生素素D稳定性下降。稳定性下降。l须通过实验，正确选用表面活性剂。须通过实验，正确选用表面活性剂。第39页/共81页（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响l一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处

29、方的基质有关。一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。l有人考察了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能有人考察了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。第40页/共81页外界因素外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分

30、湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品第41页/共81页（一）温度的影响（一）温度的影响一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据Vant Hoff规规则则，温温度度每每升升高高10 C，反反应应速速度约增加度约增加24倍。倍。不不同同反反应应增增加加的的倍倍数数可可能能不不同同，故故上上述述规规则则只是一个粗略的估计。只是一个粗略的估计。温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，Arrhenius提提出出的的方方程程，定定量量地地描描述述了了温温

31、度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药药物物稳稳定定性性预预测测的的主主要要理理论论依依据。据。第42页/共81页（一）温度的影响（一）温度的影响药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，

32、设计合适的剂型产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。以保证产品质量。第43页/共81页光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因因此此，紫紫外外线线更更易易激激发发化化学反应，加速药物的分解。学反应，加速药物的分解。有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而 产产 生生 分分 解解 的的 反反 应应 叫叫 光光

33、 化化 降降 解解(photodegradation)，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关。这种易被光降解的物质叫关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质光敏感物质。硝硝普普钠钠是是一一种种强强效效速速效效降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2%的的水水溶溶液液用用100 C或或115 C灭灭菌菌20分分钟钟，都都很很稳稳定定，但但对对光光极极为为敏敏感感，在在阳阳光光下下照照射射10分分钟钟就就分分解解13.5%，颜颜色色也也开开始始变变化化，同同时时pH下降下降。室内光线条件下，本品半衰期为。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响第44页/共81页

34、光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。（二）光线的影响（二）光线的影响第45页/共81页大大气气中中的的氧氧是是引引起起药药物物制制剂剂氧氧化化的的重重要要因因素素。大大

35、气气中中的的氧氧进进入入制制剂剂的的主主要要途径：途径：氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度，在在平平衡衡时时，0 C为为10.19ml/L，25 C为为5.75ml/L，50 C为为3.85ml/L。100 C水中几乎就没有氧存在。水中几乎就没有氧存在。在在药药物物容容器器空空间间的的空空气气中中，也也存存在在着着一一定定量量的的氧氧，各各种种药药物物制制剂剂几几乎乎都都有有与与氧接触的机会。氧接触的机会。（三）空气（三）空气（氧氧）的影响）的影响第46页/共81页对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气

36、体外，也可采取真空包装。（三）空气（三）空气（氧氧）的影响）的影响第47页/共81页药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过另一些抗氧剂是链反应的阻化剂

37、，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。程中其本身不被消耗。抗氧剂抗氧剂第48页/共81页抗氧剂可分为抗氧剂可分为水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂与与油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表子式和用量见表12-3，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用

38、。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。抗氧剂抗氧剂第49页/共81页来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。程中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用。机理主要是对自动氧化反应有显著的催化作用。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。解解决决办办法法：应应选选用用纯纯度度较较高高的的原原辅辅料料，操操作作过过程程中中不不要要使使用用金金属属器器具具；同同时时还还

39、可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸等等附附加加剂剂，有有时时螯螯合合剂剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响第50页/共81页水是化学反应的媒介，固体药物吸附水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。分解反应就在膜中进行。药物是否容易吸湿，取决其临界相对药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（湿度（CRH%）的大小。易吸湿原料）的大小。易吸湿原料药物的水分含量，一般控制在药物的水分含量，一般控制在1%左

40、左右，水分含量越高分解越快。右，水分含量越高分解越快。（五）湿度和水分的影响（五）湿度和水分的影响第51页/共81页包装设计的目的：包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响第52页/共81页玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一玻璃理化性

41、能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。装。包装材料包装材料第53页/共81页塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品

42、。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。包装材料包装材料第54页/共81页（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺1.1.制制成成固固体体剂剂型型 凡凡是是在在水水溶溶液液中中证证明明是是不不稳定的药物，一般可制成固体制剂。稳定的药物，一般可制成固体制剂。2.2.制制成成微微囊囊或或包包合合物物 如如维维生生素素A A制制成成微微囊囊稳稳定定性性有有很很大大提提高高。也也有有将将维维生生素素C C、硫硫酸酸亚亚铁铁制制成成微微囊囊，防防止止氧氧化化。有有些些药药物物可可以以用用环环糊精

43、制成包合物。糊精制成包合物。3.3.采用直接压片或包衣工艺采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。三、药物制剂稳定化的其它方法三、药物制剂稳定化的其它方法 第55页/共81页（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加物制成难溶性盐或难溶性酯类

44、衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素青霉素G G（水中溶解度为（水中溶解度为1:2501:250），稳定性显），稳定性显著提高。青霉素还可与著提高。青霉素还可与N,N-N,N-双苄乙二胺生成双苄乙二胺生成青霉素青霉素G G（长效西林），其溶解度进一步减小（长效西林），其溶解度进一步减小（1:60001:6000），故稳定性更佳，可以口服。），故稳定性更佳，可以口服。第56页/共81页第五节第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学

45、力学 一、固体药物制剂稳定性的特点一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 1.1.固体药物的特点固体药物的特点固体药物一般固体药物一般分解较慢分解较慢，需要较长时间和精确的，需要较长时间和精确的分析方法；分析方法；固体状态的固体状态的药物分子相对固定药物分子相对固定，不象溶液那样可，不象溶液那样可以自由移动；以自由移动；一些易氧化的药物，一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。第57页/共81页 2.固体剂型的主要特点

46、固体剂型的主要特点 系系统统不不均均匀匀性性。如如片片剂剂、胶胶囊囊，这这一一片片与与那那一一片片含含量量就就不不一一定定完完全全相相同同，因因而而分分析析结结果果难难以以重重现；现；是是多多相相系系统统，常常包包括括气气相相（空空气气和和水水气气）、液液相相（吸吸附附的的水水分分）和和固固相相，当当进进行行实实验验时时，这这些些相的组成和状态能够发生变化。相的组成和状态能够发生变化。水水分分的的存存在在，对对实实验验造造成成很很大大的的困困难难，因因为为水分对稳定性影响很大。水分对稳定性影响很大。第58页/共81页（二）药物晶型与稳定性的关系（二）药物晶型与稳定性的关系结晶的外部形态称为结晶

47、的外部形态称为晶态晶态(crystal habit)(crystal habit)。结晶内部结构不同的类别称结晶内部结构不同的类别称晶型晶型(crystal(crystal form)form)。不同晶型的药物，其理化性质和电学性质不同，不同晶型的药物，其理化性质和电学性质不同，稳定性出现差异。稳定性出现差异。在在制制剂剂工工艺艺中中，如如粉粉碎碎、加加热热、冷冷却却、湿湿法法制制粒粒都可能发生晶型的变化。都可能发生晶型的变化。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X X线单晶结构分析、线单晶结构分析、X X线粉末衍射、红外光谱、线粉末衍射、红外光

48、谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。第59页/共81页（三）固体药物之间的相互作用（三）固体药物之间的相互作用固固体体剂剂型型中中组组份份之之间间的的相相互互作作用用导导致致组组分分的的分分解解。如如复复方方乙乙酰酰水水杨杨酸酸片片剂剂片片剂剂在在3737 C C的的加加速速实验：实验：.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+非那西丁非那西丁+可可待因待因.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+硬脂酸镁硬脂酸镁.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚+可待因可待因;.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+滑石粉滑石

49、粉l由图可知由图可知处方与处方与 处方处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，时，处方与处方与 处方处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。这些问题在生产中要充分注意。第60页/共81页（四）固体药物分解中的平衡现象（四）固体药物分解中的平衡现象固固体体药药物物分分解解动动力力学学中中，温温度度对对于于反反应应速速度度的的影影响响，可可用用Arrhenius方方程程来来描描述述。但但若若出出现现平平衡衡现象，则要用现象，则要用Vant Hoff方程来处理。方程来处理。Va

50、nt Hoff方程：方程：lnK=-H/RT+采采用用不不同同温温度度进进行行实实验验，测测定定各各个个温温度度下下产产物物和和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数K。以以平平衡衡常常数数的的对对数数对对1/T作作图图，得得一一直直线线。将将直直接接外外推推到到室室温温，也也可可求求出出室室温温时时的的平平衡衡常常数数及及平平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。第61页/共81页二、固体剂型的化学降解动力学二、固体剂型的化学降解动力学（一）成核作用理论（一）成核作用理论（二）液层理论（二）液层理论（三）局部化学反应原理