药物化学2学习.pptx

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1、 第一章第一章 绪绪论论 Introduction本章主要内容：药物化学的研究对象和任务药物化学的历史（自学）药物的分类和名称药物化学的学习内容和学习 方法第1页/共478页（一）（一）药物药物：通常是低相对分子质量通常是低相对分子质量（100500）的的化学制品化学制品，可与生物体内的可与生物体内的大分子靶点结合大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。一、药物化学的研究对象和任务：一、药物化学的研究对象和任务：第2页/共478页（二）（二）药物化学药物化学：是一门是一门发现发现与发明新药

2、、与发明新药、合成合成化学药物、化学药物、阐明药物阐明药物化学性质化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间间相互作用相互作用规律的规律的综合性学科综合性学科。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。第3页/共478页（三）药物化学的研究内容（三）药物化学的研究内容研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特 性、稳定性性、稳定性研究化学药物进入体内后的运行方式研究化学药物进入体内后的运行方式研究化学药物与生物体相互作用的方式研究化学药物与生物体相互作用的方式研究化学药物的构效关系、构代、

3、构毒关系研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系设计新的活性化合物分子设计新的活性化合物分子寻求和发现新药寻求和发现新药第4页/共478页（四）药物化学的任务：四）药物化学的任务：为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。“化学制药工艺学化学制药工艺学”寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。“新药设计新药设计”创新药创新药生产化学药物生产化学药物临床用药研究临床用药研究为有效利用现有药物提供理论基础。为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学临床药物化学”Pharmaceutical chemistry

4、Medicinol chemistryPharmaceutical chemistry Medicinol chemistry第5页/共478页第6页/共478页二、药物化学的历史：二、药物化学的历史：发现阶段：19世纪末20世纪30年代。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。发展阶段：20世纪30年代60年代。合成药物大量涌现，抗生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。设计阶段：20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴

5、学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rational drug design)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。第7页/共478页传统的新药研究与开发的模式传统的新药研究与开发的模式第8页/共478页现代新药设计现代新药设计基于疾病发生机制的药物设计基于疾病发生机制的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计 合理药物设计：合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括酶、受体、离子

6、通道、核酸酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以等潜在的药物作用的靶点，以及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学结及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学结构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药，减少盲目性，提高新药研究的水平。药，减少盲目性，提高新药研究的水平。基因治疗药物基因治疗药物第9页/共478页 与药物结合的受体生物大分子统称为药物作与药物结合的受体生物大分子统称为药物作用的生物靶点，存在于机体靶器官细胞膜上或用的生物靶点，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。迄今已发现作为治

7、疗药物靶点的受细胞浆内。迄今已发现作为治疗药物靶点的受体生物大分子总数近体生物大分子总数近450个。目前上市的药物中个。目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图。作用于各种靶点的分布见下图。第10页/共478页现现代代新新药药开开发发研研究究模模式式第11页/共478页三、药物的分类和名称：三、药物的分类和名称：（一）药物的分类方法：（一）药物的分类方法：按照来源分类按照来源分类：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工程药物等程药物等 按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等统

8、用药、麻醉药等按疗效分类：按疗效分类：按照化学结构分类：按照化学结构分类：第12页/共478页（二）（二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名药物的名称包括：商品名，通用名，化学名药物的商品名药物的商品名 是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。业的形象和产品的声誉。药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。简易顺口。第13页/共478页 又称国际非

9、专利药名国际非专利药名(InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)，是世界卫生组织推荐使用的。国家，是世界卫生组织推荐使用的。国家药典委员会编写的药典委员会编写的中国药品通用名称中国药品通用名称（CADN）是依据是依据INN结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用中文通用名采用CADN。INN由新药开发者在新药申请过程中向由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由提出

10、，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。INN不能和已有的名称（包括商品名）相同，不能和已有的名称（包括商品名）相同，INN中对同一中对同一类药物常采用同一词干，类药物常采用同一词干，CADN对这种词干规定了相应的中文对这种词干规定了相应的中文译文。译文。药物的通用名药物的通用名第14页/共478页药物的化学名药物的化学名 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握作为药师应掌握药品的化学命名方法药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的的

11、有机化学命名原则有机化学命名原则命名，母体的选定与美国命名，母体的选定与美国化学文摘化学文摘(Chemical Abstract,CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）举例：药物化学名的组成：取代基的位置药物化学名的组成：取代基的位置+取代基取代基+母体母体+官能团官能团2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 第15页/共478页举例：化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用

12、名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通第16页/共478页如：盐酸硫胺（如：盐酸硫胺（VitaminBVitaminB1 1）氯化氯化-4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶嘧啶基）甲基基）甲基-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸羟乙基）噻唑嗡盐酸盐盐第17页/共478页四、药物化学课程内容和学习方法：四、药物化学课程内容和学习方法：根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容：根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容：各类药物的发展各类药物的发展讨论药物分类或化学结构类型讨论药物分类或化学结构类型药物化学结构与理化性质的关系

13、药物化学结构与理化性质的关系药物化学结构与生物活性的关系药物化学结构与生物活性的关系各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点理化性质及应用特点药物研究与开发的途径和方法药物研究与开发的途径和方法第18页/共478页第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。第19页/共478页中枢神经系统药物镇静催眠药镇静催眠药抗抑郁药抗抑郁药抗癫痫药抗癫痫药抗精神病药抗精神病药 中枢兴奋药中枢兴奋药镇痛

14、药镇痛药第20页/共478页第一节镇静催眠药第21页/共478页作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状使服用者处于安静或思睡状 态的药物。态的药物。l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药引起类似正常睡眠状态的药物。物。1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。第22页/共478页特点：不同剂量产生不同作用特点：不同剂量产生不同作用小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡苯巴比妥苯巴比妥镇静镇

15、静镇静镇静催眠催眠催眠催眠麻醉麻醉麻醉麻醉口服口服口服口服口服口服口服口服肌注肌注肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次一日三次一日三次睡前服睡前服睡前服睡前服术前术前术前术前1/2-11/2-11/2-11/2-1小时小时小时小时 自自20012001起，起，法国法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 .苯巴比妥苯巴比妥用于癫痫的疗

16、效用于癫痫的疗效 无争议无争议,但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。第23页/共478页分类：镇静镇静-催眠催眠巴比妥类：巴比妥类：异戊巴比妥、苯巴比妥异戊巴比妥、苯巴比妥其其 它它 醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮 吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 咪唑并吡唑类：唑吡坦咪唑并吡唑类：唑吡坦 苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮（安定）地西泮（安定）按化学结构分为三类第24页/共478页小 结镇静催

17、眠药的结构类型和构效关系异戊巴比妥、地西泮的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途。奥沙西泮的结构、命名及临床用途。巴比妥类药物的合成方法。第25页/共478页第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第26页/共478页1.1.癫痫是由于大脑局部癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的扩散而出现的大脑功能性失调综合征大脑功能性失调综合征。癫痫发作时脑电波闪电活动癫痫发作时脑电波闪电活动 第27页/共478页2.癫痫发作大发作大发作(全身全身-阵挛性发作阵挛性发作)小发作小发作(失神发作失神发作)精神运动性

18、发作精神运动性发作局部性发作局部性发作癫痫持续状态癫痫持续状态 癫痫病有三大特点：癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和反复发作性具有突发性，暂时性和反复发作性。癫痫发作癫痫发作第28页/共478页3.理想的抗癫痫药 对各种类型的癫痫发作都高度有效。对各种类型的癫痫发作都高度有效。用药后起效快，持效长，不复发。用药后起效快，持效长，不复发。在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。抗癫痫药的作用：用于防止和控制癫痫的发作第29页/共478页 4.分类环内环内酰脲酰脲类：类：苯妥英钠苯妥

19、英钠巴比妥类：苯巴比妥巴比妥类：苯巴比妥苯二氮苯二氮卓卓类：类：地西泮、氯硝西泮、氯硝西泮二苯二氮杂二苯二氮杂卓卓类：卡马西平类：卡马西平脂肪羧酸类：普罗加比脂肪羧酸类：普罗加比磺酰胺类：舒噻嗪磺酰胺类：舒噻嗪其他其他氨基甲酸酯类：眠尔通氨基甲酸酯类：眠尔通第30页/共478页5.代表药物5,5-5,5-二苯基二苯基-2,4-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione Sodium5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione Sodium5.1 5.1 结构与命名结构与命名苯妥英钠苯妥英钠 Phenyto

20、in Sodium（大伦丁钠）（大伦丁钠）第31页/共478页巴比妥类：苯巴比妥巴比妥类：苯巴比妥苯二氮苯二氮卓卓类：类：地西泮、氯硝西泮、氯硝西泮二苯二氮杂二苯二氮杂卓卓类：类：卡马西平卡马西平脂肪羧酸类：普罗加比脂肪羧酸类：普罗加比磺酰胺类：舒噻嗪磺酰胺类：舒噻嗪其他其他氨基甲酸酯类：眠尔通氨基甲酸酯类：眠尔通抗癫痫药抗癫痫药第32页/共478页小小结结抗癫痫药的结构类型 苯妥英钠的结构、命名及临床用途。第33页/共478页第三节 抗精神病药Antipsychotics 第34页/共478页用以治疗各种精神失常疾患用以治疗各种精神失常疾患的药物，统称为的药物，统称为抗精神失常药抗精神失常药

21、。抗精神失常药定义：定义：第35页/共478页抗精神病药抗抑郁药抗焦虑药抗躁狂症药作用特点作用特点临床应用临床应用根据根据进行分类进行分类分类：分类：第36页/共478页抗精神病药又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 第37页/共478页药物特点具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用长期应用一般不产生成瘾性 第38页/共478页作用机制精神分裂症的病因是由于脑内多巴精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺胺（DA）神经系统的功能亢进，使神经系统的功能亢进，使脑部脑部多巴

22、胺过量所致多巴胺过量所致。药物的抗精神分裂症作用主要与药物的抗精神分裂症作用主要与阻阻断多巴胺受体有关断多巴胺受体有关。第39页/共478页吩噻嗪类吩噻嗪类：氯丙嗪氯丙嗪、奋乃静、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨 （泰尔登）（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平二苯氮卓类：氯氮平丁酰苯类：丁酰苯类：氟哌啶醇氟哌啶醇 其他其他 ：苯酰胺类：舒必利苯酰胺类：舒必利 分 类三三环环类类第40页/共478页吩噻嗪类吩噻嗪类：氯丙嗪氯丙嗪、奋乃静、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨 （泰尔登）（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平二苯氮卓类：氯氮平丁酰苯类：氟哌啶醇

23、丁酰苯类：氟哌啶醇 其他其他 ：苯酰胺类：舒必利苯酰胺类：舒必利 抗精神病药三三环环类类第41页/共478页小 结了解：了解：氯氮平氯氮平的结构特点及临床用途；抗精的结构特点及临床用途；抗精 神病药物的作用机制。神病药物的作用机制。理解：抗精神失常药的理解：抗精神失常药的结构类型结构类型。掌握：掌握：氯丙嗪氯丙嗪、氟哌啶醇氟哌啶醇的结构、命名、理的结构、命名、理 化性质、体内代谢及临床用途。化性质、体内代谢及临床用途。第42页/共478页第四节第四节抗抑郁药抗抑郁药 Antidepressant第43页/共478页抗精神病药抗抑郁药抗焦虑药抗躁狂症药抗精神失常药抑郁症抑郁症是精神病的一种，是精

24、神病的一种，表现为表现为情绪异常低落情绪异常低落，常，常有有强烈的自杀倾向强烈的自杀倾向，并有，并有自主神经或躯体性伴随症自主神经或躯体性伴随症状状。第44页/共478页抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）5-HTNE抑郁症缺乏减少躁狂症缺乏过多第45页/共478页分 类去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制（MAOIs）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）其他类按作用机制盐酸丙咪嗪 异烟肼氟西汀安非他酮第46页/共478页小 结掌握抗抑郁药的分类及作用机制；丙咪嗪的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途。熟悉三环类抗

25、抑郁药了解氟西汀结构和临床用途第47页/共478页第五节 镇痛药Analgesics第48页/共478页疼痛是许多疾病的一种疼痛是许多疾病的一种常见症状常见症状。剧烈剧烈疼痛使病人感觉疼痛使病人感觉痛苦痛苦、血压降低，呼吸血压降低，呼吸衰竭衰竭、甚至导致、甚至导致休克休克，危及生命。危及生命。镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物但这类药品又不同于全身麻醉药，但这类药品又不同于全身麻醉药，并不影响意识，并不影响意识，不干扰神经冲动的传不干扰神经冲动的传导，导，也不影响触觉和听觉也不影响触觉和听觉。第49页/共478页由于这类药物存在麻醉性副作用和成由于这类药物存在麻醉性副作用

26、和成隐性，因此又称为隐性，因此又称为麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药。联合国国际麻醉药品管理局将本类联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为药物列为管制药品管制药品。大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡第50页/共478页 解热镇痛药与镇痛药 解热镇痛药 镇痛药作用部位 外 周 中 枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性第51页/共478页1.分 类阿片样阿片样镇痛药镇痛药激动剂：激动剂：吗啡吗啡、哌替啶哌替啶、可待因、美沙酮可待因、美沙酮部分激动剂：丁内诺啡部分激动剂：丁内诺啡混合的激动混合的激

27、动-拮抗剂：喷他佐辛拮抗剂：喷他佐辛拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮第52页/共478页镇痛药分类（按来源分）吗啡生物碱 吗 啡半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽其他 布桂嗪，曲马多苯吗喃类 喷他佐辛吗啡烃类 布托啡诺氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬哌啶类 哌替啶，芬太尼全合成镇痛药第53页/共478页2.吗啡生物碱类药物2.1发展史发展史罂粟果实罂粟果实白色浆汁白色浆汁风干风干干燥干燥棕黑色膏状棕黑色膏状物物生物碱：生物碱：吗啡吗啡(药理活性药理活性)三萜类三萜类甾类甾类第54页/共478页提取工艺阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐

28、析过滤精制成盐水生石灰第55页/共478页生物碱生物碱吗啡 9%17%可待因可待因0.3%4%罂粟碱罂粟碱0.5%1%蒂巴因蒂巴因半合成镇痛药的原半合成镇痛药的原料，例：纳洛酮料，例：纳洛酮阿片中至少含有25种生物碱 第56页/共478页 1804 1804年德国药师从年德国药师从阿片阿片中提取出中提取出吗啡吗啡；18331833年用于临床；年用于临床；18471847年确定其分子式为年确定其分子式为C17H19NO3；19271927年确定了年确定了吗啡吗啡的的化学化学结构结构；19521952年完成了化学合成工作；年完成了化学合成工作；19681968年证明其年证明其绝对构型绝对构型；70

29、70年代后逐渐揭示其作用机制。年代后逐渐揭示其作用机制。19001804从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品吗啡纯品吗啡1847确定分子式为确定分子式为C C1717H H1919NONO3 31927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型第57页/共478页1973年瑞典和美国都宣告在动物脑内找到年瑞典和美国都宣告在动物脑内找到吗啡吗啡受受体体。吗啡只是一个外源性镇痛物质，为什么动物体。吗啡只是一个外源性镇痛物质，为什么动物体内会存在内源性受体，从而推测人和动物体内可能内会存在内源性受体，从而推测人和动物体内可能存在着存在着内源性镇痛物质

30、内源性镇痛物质。1974年从哺乳动物体内发年从哺乳动物体内发现现脑啡肽脑啡肽。1975年证明其结构为两种年证明其结构为两种亚肽亚肽n亮氨酸亮氨酸 脑啡肽（脑啡肽（L-enkephalinL-enkephalin）n甲硫氨酸甲硫氨酸 脑啡肽（脑啡肽（M-enkephalinM-enkephalin）第58页/共478页 含含脑脑啡啡肽肽的的神神经经元元释释放放脑脑啡啡肽肽，后后者者可可与与感感觉觉神神经经末末梢梢上上的的阿阿片片受受体体结结合合，减减少少感感觉觉神神经经末末梢梢在在疼疼痛痛刺刺激激时时释释放放P P物物质质，从从而而阻阻止止痛痛觉觉冲动传入脑内。冲动传入脑内。含脑啡肽的神经元与疼

31、痛第59页/共478页机理：吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。1 1中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛、镇静镇痛、镇静特点：特点：皮下注射皮下注射5-10mg，即可明显减轻或消除疼痛；，即可明显减轻或消除疼痛；有明显的镇静作用有明显的镇静作用;多次用药产生多次用药产生欣快感。欣快感。第60页/共478页(2)抑制呼吸 机理:直接抑制呼吸中枢；降低呼吸中枢对CO2的敏感性。(3)镇咳作用：作用强。抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。(4)其他 缩瞳：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征。催吐。第61页/共478页（1）消化系统：止泻及致便秘的作

32、用。原因：(1)兴奋胃肠平滑肌，提高其张力;(2)抑制消化液的分泌，使食物消化延缓;(3)抑制CNS，使排便反射减少.2外周作用外周作用（2）收缩胆道平滑肌：胆道奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压力增加，诱发胆绞痛。阿托品可缓解。第62页/共478页 （4 4）其他：）其他：收缩平滑肌收缩平滑肌(支气管、膀胱括约肌支气管、膀胱括约肌)；导致支；导致支哮、尿潴留。哮、尿潴留。（3）心血管系统心血管系统(1)降压作用：扩张容量血管及阻力血管；抑制血管运动中枢；释放组胺。(2)升高颅内压：因抑制呼吸，引起CO2蓄积而致脑血管扩张。第63页/共478页 吗啡吗啡的副作用：的副作用：1.常见的有眩

33、晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位性低血压；2.2.耐受性及成瘾性：连续多次用药易产生，耐受性及成瘾性：连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。过一周。成瘾的治疗：成瘾的治疗：常用常用“替代疗法替代疗法”帮助患者脱帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。贯交替使用。第64页/共478页3.急性中毒：大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。措施：可注射吗啡拮抗药纳洛酮。人工呼吸、给氧抢救。第65页/共478页4

34、 合成镇痛药合成镇痛药4.1 分类分类哌啶类（苯基哌啶类）：哌啶类（苯基哌啶类）：哌替啶哌替啶、芬太尼、芬太尼芳基丙胺类（氨基酮类）：美沙酮芳基丙胺类（氨基酮类）：美沙酮吗啡烃类：布托啡诺吗啡烃类：布托啡诺苯吗喃类：苯吗喃类：喷他佐辛喷他佐辛(镇痛新镇痛新)第66页/共478页小 结重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造；镇痛药的结构特点合成镇痛药的分类及代表药物哌替啶、美沙酮的结构、命名、作用第67页/共478页第六节 中枢兴奋药Central Stimulants第68页/共478页 中枢兴奋药是能够提高中枢神经系统功能活动的药物。中枢兴奋药是能够提高中枢神经系

35、统功能活动的药物。它们对呼吸中枢具有明显的选择性作用。用于它们对呼吸中枢具有明显的选择性作用。用于抢救各种危重疾病抢救各种危重疾病及及中枢抑制药中毒引起的中枢抑制药中毒引起的中枢性呼吸抑制中枢性呼吸抑制。使用应注意，用量过大时使用应注意，用量过大时,强烈的兴奋导致强烈的兴奋导致惊厥。惊厥。第69页/共478页分分 类类按照药物作用的选择性和用途分类按照药物作用的选择性和用途分类大脑皮层兴奋药：大脑皮层兴奋药：咖啡因咖啡因促智药促智药脊髓兴奋药：脊髓兴奋药：尼可刹米尼可刹米 促进大脑功能恢复的药物促进大脑功能恢复的药物治疗老年性痴呆的药物治疗老年性痴呆的药物 脑代谢激活剂：吡拉西坦脑代谢激活剂：

36、吡拉西坦胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲第70页/共478页分 类生物碱类（黄嘌呤类）：生物碱类（黄嘌呤类）：咖啡因咖啡因、可可、可可 豆碱、茶碱豆碱、茶碱酰胺类衍生物：尼可刹米、茴拉西坦酰胺类衍生物：尼可刹米、茴拉西坦 苯乙胺类：苯丙胺苯乙胺类：苯丙胺其它类：克脑醚其它类：克脑醚按照化学结构及来源分类第71页/共478页咖啡因Caffeine1.1.生物碱类生物碱类（黄嘌呤类）（黄嘌呤类）n三甲基黄嘌呤三甲基黄嘌呤第72页/共478页咖啡因咖啡因可可豆碱可可豆碱茶碱茶碱1,3,7-1,3,7-三甲基黄三甲基黄嘌呤嘌呤3,7-3,7-二甲基黄二甲基黄嘌呤嘌呤1,3-1,3-二甲

37、基黄二甲基黄嘌呤嘌呤第73页/共478页可可碱可可碱N上的上的H因因2,6位两个羰基吸电子的位两个羰基吸电子的影响，可解离而影响，可解离而显酸性显酸性。茶碱上的。茶碱上的N7参与参与4,5位双键，位双键，8,9位双键和位双键和6位羰基的共轭体系，故位羰基的共轭体系，故N7上的上的H也可解离而也可解离而显酸性显酸性。可可豆碱可可豆碱茶碱茶碱第74页/共478页但可可碱1位H又受到2，6位两羰基氧原子的电性吸引的影响，而使解离受到制约，而茶碱7位H只受6-羰基氧原子的吸引，受制约影响小，故茶碱的酸性较可可碱稍强。可可豆碱可可豆碱茶茶碱碱第75页/共478页咖啡因的咖啡因的1，3，7位无质子可解离，

38、故位无质子可解离，故不不显酸性显酸性。黄嘌呤环中黄嘌呤环中N9因参与上述共轭体系，因参与上述共轭体系，碱性碱性很弱，接近中性很弱，接近中性。1739第76页/共478页KaKbpKa咖啡因咖啡因 可可豆碱可可豆碱;CaffeineCaffeine不显酸性不显酸性。嘌呤类黄嘌呤类生物碱的电离常数如下表：第77页/共478页本类生物碱因本类生物碱因碱性极弱碱性极弱，虽能与强酸成盐，但，虽能与强酸成盐，但不稳定不稳定，在水或醇中立即分解为游离生物碱及酸。可可碱和茶碱呈在水或醇中立即分解为游离生物碱及酸。可可碱和茶碱呈微微酸性酸性，可遇氢氧化钠生成钠盐，也，可遇氢氧化钠生成钠盐，也不稳定不稳定，可吸收

39、空气中的，可吸收空气中的二氧化碳而分解。二氧化碳而分解。咖啡因咖啡因可可豆碱可可豆碱茶茶 碱碱可可碱、茶碱和咖啡因咖啡因具有相似的药理作用，都能兴奋中枢神经系统、兴奋心脏、松弛平滑肌和利尿。但它们作用强弱各不相同。第78页/共478页生物碱类药物的药理作用生物碱类药物的药理作用嘌呤类中枢兴奋心脏兴奋平滑肌松弛利尿CaffeineCaffeine+茶碱+可 可 豆 碱+最强最强；+次之；次之；+最弱最弱 第79页/共478页 茶碱与乙二胺成盐称氨茶碱，对平滑肌的舒张作用较强，主要用于治疗茶碱与乙二胺成盐称氨茶碱，对平滑肌的舒张作用较强，主要用于治疗支气管哮喘。支气管哮喘。2氨茶碱氨茶碱（Amin

40、ophylline）因此，临床上咖啡因主要用于因此，临床上咖啡因主要用于中枢兴奋药中枢兴奋药，茶碱主要用于，茶碱主要用于平滑肌松弛药（治平滑肌松弛药（治疗哮喘）、利尿及强心药疗哮喘）、利尿及强心药。第80页/共478页中枢兴奋药中枢兴奋药用量过大用量过大中枢神经系统强烈的兴奋中枢神经系统强烈的兴奋惊惊厥厥危及生命危及生命（致死量约（致死量约10g）咖啡因咖啡因可可豆碱茶碱与核酸与核酸组成成分组成成分代谢产物代谢产物相似相似毒性小毒性小第81页/共478页黄嘌呤类化合物的口服吸收效果较好，黄嘌呤类化合物的口服吸收效果较好，而且因而且因其结构与核苷酸及代谢产物其结构与核苷酸及代谢产物如黄嘌如黄嘌呤

41、、次黄嘌呤、尿酸的结构相似，故呤、次黄嘌呤、尿酸的结构相似，故毒副毒副作用较低作用较低。茶碱虽是黄嘌呤类生物碱中利尿作用茶碱虽是黄嘌呤类生物碱中利尿作用最强者，由于高效利尿剂的出现，已最强者，由于高效利尿剂的出现，已少用少用于利尿药于利尿药。第82页/共478页酰胺类酰胺类 链酰胺类链酰胺类 内酰胺类内酰胺类 芳酰胺类：尼可刹芳酰胺类：尼可刹米米 脂酰胺类：克罗乙胺脂酰胺类：克罗乙胺 哌啶二酮类：美解眠哌啶二酮类：美解眠 吡咯烷酮类：吡咯烷酮类：PiracetamPiracetam （吡拉西坦，脑复康）（吡拉西坦，脑复康）2.酰胺类中枢兴奋药 具有酰胺结构的中枢兴奋药较多，尚难总结出一定的构效

42、关系。具有酰胺结构的中枢兴奋药较多，尚难总结出一定的构效关系。第83页/共478页小小 结结1.掌握掌握咖啡因咖啡因的结构、通用名和化学名称、的结构、通用名和化学名称、理化性质、体内代谢及用途。理化性质、体内代谢及用途。2.熟悉中枢兴奋药的结构类型。熟悉中枢兴奋药的结构类型。4.了解咖啡因的合成路线。了解咖啡因的合成路线。3.熟悉熟悉吡拉西坦吡拉西坦的结构、的结构、通用名和通用名和化学名化学名称及用途。称及用途。第84页/共478页第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 内容包括：内容包括：第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药第二节第二节 抗胆碱药抗

43、胆碱药第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药第四节第四节 组织胺组织胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药第85页/共478页第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药CholinergicDrugs胆碱受体 毒蕈碱型受体（M受体:M1M1，M2M2，M3M3，M4M4，M5M5）烟碱型受体（N受体:N1,N2）第86页/共478页N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M3），瞳孔缩小（M3）等。老年痴呆（M1）N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。第8

44、7页/共478页拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物n直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体 (M 受体/N 受体)n间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量 第88页/共478页分类 nM受体激动剂胆碱酯酶抑制剂 人工合成的天然生物碱可逆的不可逆的第89页/共478页M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具

45、有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。一、M M受体激动剂 muscarinicreceptoragonists 第90页/共478页AChACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。AChACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。AChACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成的乙酰胆碱类似物 乙酰胆碱（ACh）第91页/共478页名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴

46、胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 方法要点：亚乙基上增加一个甲基取代，水解。乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性。第92页/共478页胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定S-异构体的活性大大高于R-异构体 第93页/共478页二）生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药第94页/共478页 毛果芸

47、香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼第95页/共478页毛果芸香碱的稳定性毛果芸香碱的稳定性水解和3-差向异构，失活第96页/共478页毛果芸香碱的衍生药物方法一：制成前药，生物利用度方法一：制成前药，生物利用度，化学稳定性，化学稳定性方法二：氨甲酸酯类似物方法二：氨甲酸酯类似物，不易水解失活，长效，不易水解失活，长效第97页/共478页三）选择性M M受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症

48、 呫诺美林 Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病 第98页/共478页二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂第99页/共478页同型药物溴新斯的明溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵地美溴铵DemecariumBromide第101页/共478页非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药他克林他克林Tacrine，

49、1993多奈哌齐多奈哌齐Donepezil，1997卡巴拉汀卡巴拉汀，2000Rivastigmine第102页/共478页非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药加兰他敏加兰他敏Galantamine石杉碱甲石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯美曲膦酯Metrifonate敌敌畏敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆第103页/共478页第二节 抗胆碱药Anticholinergic DrugsnM受体拮抗剂nN受体拮抗剂第104页/共478页一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平

50、滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂 第105页/共478页一）茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine樟柳碱樟柳碱Anisodine第106页/共478页硫酸阿托品Atropine Sulphate 1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化结构特点：结构特点：2、莨菪醇：氢化吡咯、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；哌啶；2个个C*，内消旋化，无旋光性，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸