药物合成反应_第四章___缩合反应.pptx

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1、 碱催化机理碱催化机理:第1页/共138页第2页/共138页甲甲醛与含有与含有a a-活活泼氢的的醛、酮之之间的的缩合合三三羟甲基丙甲基丙烷第3页/共138页催化剂的影响以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少应用特点定向醇、醛缩合(a)烯醇盐法第4页/共138页(b)烯醇硅醚法第5页/共138页（2）芳醛与a a-活性活性氢的的醛、酮的的缩合合第6页/共138页应用特点制备反式芳丙醛第7页/共138页有机小分子有机小分子脯氨酸脯氨酸催化催化 直接直接 Aldol 反应反应List,B.et al,J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395制备手性b-b-羟基醛第8页/共138页第9页/共

2、138页（3）分子内的羟醛缩合第10页/共138页Robinson环化第11页/共138页第12页/共138页第13页/共138页第14页/共138页第15页/共138页2.不饱和烃的a羟烷基化（Prins反应）第16页/共138页第17页/共138页Mechanism第18页/共138页第19页/共138页第20页/共138页3.安息香缩合第21页/共138页第22页/共138页影响因素 芳醛结构的影响强吸电子、强供电子对反应都不利；自身缩合、交叉缩合第23页/共138页 催化剂的影响NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替第24页/共138页第25页/共138页第26页/共138页Exa

3、mple第27页/共138页第28页/共138页 4.有机金属化合物的a a-羟烷基化 (1)Reformatsky反反应:醛或或酮与与a a-卤代酸代酸酯在金属在金属锌粉存在下粉存在下缩合而得合而得b b-羟基酸基酸酯或脱水得或脱水得a a、b b-不不饱和和羧酸酸酯的反的反应：第29页/共138页第30页/共138页metal:Zn,Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce;metal salt:SmI2,CrCl2,TiCl2,CeX3,Na2Te,R3SnLi,R3Sb/I2,Et2AlCl第31页/共138页most often ether solvents are used

4、such as diethyl ether,tetrahydrofuran,1,4-dioxane and dimethoxyethane,but mixtures of these solvents with aromatic hydrocarbons and more polar solvents such as acetonitrile,dimethyl formamide,dimethyl sulphoxide,and hexamethylphosphoric triamide are also used;第32页/共138页第33页/共138页催化剂锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，

5、再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥。亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高。Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce等。第34页/共138页 例如例如:加入加入(CH3O)3B/THF可提高收率可提高收率(如上如上)第35页/共138页（2）Grignard反应第36页/共138页第37页/共138页第38页/共138页 机理机理:第39页/共138页第40页/共138页影响因素1)the reagents are predominantly prepared by reacting alkyl,aryl,or vinyl halides with magnesium metal

6、in aprotic nucleophilic solvents(e.g.,ethers,tertiary amines);2)the reagents are usually thermodynamically stable but air and moisture sensitive and incompatible with acidic functional groups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylic acids,1,2 amines,terminal alkynes);第41页/共138页二、a a-卤烷基化反基化反应(Blanc反反

7、应)第42页/共138页 3.影响因素影响因素也可用也可用ZnCl2(干干)等等Lewis酸。苯酸。苯环上供上供电子基子基,有利于反有利于反应进行。吸行。吸电子基不利于反子基不利于反应进行。行。(87%)第43页/共138页 引入引入-CH2Cl后，可后，可进一步一步转化成其他官能化成其他官能团并增并增长碳碳链。第44页/共138页三、三、a a-氨氨烷基化反基化反应 Mannich反反应：有活：有活泼氢的化合物的化合物(醛、酮等等)与甲与甲醛、胺、胺进行行缩合，合，H原子被原子被a a-氨甲基氨甲基 取代称取代称为 a a-氨甲基化反氨甲基化反应(Mannich反反应)第45页/共138页反

8、应机理第46页/共138页第47页/共138页 如：如：(90%)抗胆碱抗胆碱药阿托品的中阿托品的中间体体第48页/共138页Introduction第49页/共138页1.Metal Catalysis 2.Proline Catalysis3.Brnsted Acid-Catalysis4.Protonated Chiral Catalysis 5.ACDC6.H-Bond Catalysis 7.PTC第50页/共138页Trost,B.M.J.Am.Chem.Soc.2006,128,2778-2779.第51页/共138页Proline catalysis第52页/共138页Brns

9、ted acid-catalysis(1)磷原子的四齿结构(2)磷酸的酸性足以诱捕亚胺(3)双功能手性催化剂 第53页/共138页4.Protonated Chiral Catalysis J.Am.Chem.Soc.2004,126,3418-3419 第54页/共138页Ishihara,K.J.Am.Chem.Soc 2008,130,1685816860.第55页/共138页H-Bond Catalysis第56页/共138页 Jacobsen,E.N.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,466468.第57页/共138页2.Pictet-Spengler reacti

10、on第58页/共138页第59页/共138页Baldwin环化规则第60页/共138页Baldwin环化规则SP3=tet；SP2=trig；SP=digSP3:5-6-endo 禁阻SP2:3-5-endo 禁阻SP:3-4-exo 禁阻其他允许第61页/共138页（3）影响因素 only-arylethylamines with electron-donating substituents afford high yields;the reaction is usually carried out with a slight excess of the carbonyl compound(

11、to ensure the complete consumption of the amine)in either protic or aprotic medium;第62页/共138页3.Strecker反应（1）反应通式第63页/共138页（2）反应机理第64页/共138页（3）应用-Corey，1999第65页/共138页 第三第三节b b-羟烷基、基、b b-羰烷基化反基化反应 一一b b-羟烷基化反基化反应1.反反应通式通式-F-C反反应第66页/共138页2.反应机理第67页/共138页苯苯环连在取代基多的在取代基多的C上上3.应用特点（1）区域选择性第68页/共138页（2）立体

12、选择性构型反转第69页/共138页（3）制备环内酯第70页/共138页二、b b-羰烷基化反基化反应 Michael加成反加成反应第71页/共138页第72页/共138页反反应机理机理:第73页/共138页第74页/共138页（3）影响因素1)the nucleophile(Michael donor)can be derived by the deprotonation of CH-activated compounds such as aldehydes,ketones,nitriles,-dicarbonyl compounds,etc.as well as by the deproto

13、nation of heteroatoms;第75页/共138页2)depending on the type and strength of the electron-withdrawing group(negative charge stabilizing group),the use of even relatively weak bases is possible(e.g.,NEt3);第76页/共138页（4）应用第77页/共138页 第四第四节亚甲基化反甲基化反应 一一羰基基烯化反化反应（1 1）反）反应通式及机理通式及机理第78页/共138页第79页/共138页（2）影响因素第8

14、0页/共138页the ylides are water as well as oxygen-sensitive；the phosphorous ylides chemoselectively react with aldehydes(fast)and ketones(slow),other carbonyl groups(e.g.,esters,amides)remain intact during the reaction;the stereoselectivity,E-or Z-selectivity,is influenced by many factors:type of ylide

15、,type of carbonyl compound,nature of solvent；第81页/共138页The Wittig reaction has several important variants:HWE Reaction第82页/共138页the phosphonate carbanions are more nucleophilic than the corresponding phosphorous ylides,so they readily react with practically all aldehydes and ketones under milder rea

16、ction conditions；the by-product dialkyl phosphates are water-soluble,so it is much easier to separate them from the alkene products than from the water-insoluble triphenylphosphine oxide.第83页/共138页 high(E)-selectivity for disubstituted alkenes under much milder conditions than normally used in Witti

17、g reactions；the(E)-selectivity is maximized by increasing the size of the alkyl group of the R1 or R2 substituents第84页/共138页 There are an important modifications of the HWE olefination:in the Still-Gennari modification R1=OCH2CF3 and the reaction affords(Z)-olefins exclusively；for base-sensitive sub

18、strates,the use of a metal salt(LiCl or NaI)and a weak amine base(e.g.,DBU)has proven effective to avoid epimerization.第85页/共138页（4）应用第86页/共138页第87页/共138页二 羰基a位的亚甲基化反应1.活性亚甲基的亚甲基化 Knoevenagel 反应（1）反应通式 第88页/共138页第89页/共138页（2）反应机理第90页/共138页第91页/共138页（3）影响因素 the nature of the catalyst is important,usu

19、ally primary,secondary,and tertiary amines and their corresponding ammonium salts,certain Lewis acids combined with a tertiary amine(e.g.,TiCl4/Et3N).第92页/共138页the by-product of the reaction is water and its removal from the reaction mixture by means of azeotropic distillation,the addition of molecu

20、lar sieves,or other dehydrating agents shifts the equilibrium toward the formation of the product;第93页/共138页 the choice of solvent is crucial and the use of dipolar aprotic solvents(e.g.,DMF)is advantageous,since protic solvents inhibit the last 1,2-elimination step;第94页/共138页2.Stobbe 反应（1）反应通式第95页/

21、共138页（2）反应机理第96页/共138页第97页/共138页（3）应用制备烯酸第98页/共138页第99页/共138页3.Perkin反应(1)反应通式第100页/共138页（2）反应机理第101页/共138页第102页/共138页（3）影响因素芳香醛结构影响吸电子活性增强，给电子相反第103页/共138页 碘番酸中碘番酸中间体体第104页/共138页催化剂的影响相应羧酸的钾盐、钠盐；铯盐效果更好第105页/共138页（4）应用第106页/共138页第107页/共138页第五第五节a a、b b-环氧氧烷基化反基化反应(Darzens反反应)1.反应通式EWG=CO2R,CN,SO2R,C

22、ONR2,C(=O),C(=NR);Y=O,NR;第108页/共138页2.反应机理第109页/共138页3.影响因素Aliphatic aldehydes usually give lower yields；-Chloro esters are preferable to bromo or iodo esters,since they give higher yields；-halo sulfones,nitriles,ketones,ketimines,thiol esters,or amides,can also be used to obtain the corresponding d

23、erivatives；第110页/共138页4.应用特点第111页/共138页醛、酮同系化C+1第112页/共138页布洛芬的合成 第113页/共138页第六第六节 环加成反加成反应EDG(electron-donating group)=alkyl,O-alkyl,N-alkyl,etc.EWG(electron-withdrawing group)=CN,NO2,CHO,COR,COAr,CO2H,CO2R,COCl etc.一、D-A反应第114页/共138页第115页/共138页第116页/共138页Mechanism第117页/共138页（3）影响因素及应用特点共轭二烯双键必需是顺型

24、的顺式原理第118页/共138页 内向加成原理第119页/共138页加成定位规则第120页/共138页Example第121页/共138页第122页/共138页二、1,3偶极环加成1.Azomethine Ylides第123页/共138页第124页/共138页2.Azomethine Imines3.Nitrones第125页/共138页4.Azides第126页/共138页5.O3/Carbonyl Oxides第127页/共138页三、碳烯、氮烯对不饱和键的加成Carbene-电中性二价碳中间体，两电子自选方向相同为三线态，相反为单线态第128页/共138页单线态与烯烃的反应有立体定向性

25、三线态与烯烃的反应不具有立体定向性第129页/共138页Simmons-Smith cyclopropanation.第130页/共138页第131页/共138页第132页/共138页(1)a wide range of alkenes can be used:simple alkenes,-unsaturates ketones and aldehydes,electron rich alkenes;(2)due to the electrophilic nature of the reagent,the rate of cyclopropanation is faster with mor

26、e electron rich alkenes.However,highly substituted alkenes may react slower due to the increased steric hindrance;第133页/共138页(3)the cyclopropanation is stereospecific,so the stereochemical information in the alkene substrates is translated to the products;(4)when the alkene has functional groups containing heteroatoms(e.g.,OH,OAc,OMe,OBn,NHR),a strong directing effect is observed and the delivery of the alkylidene occurs from the face of the double bond having the closer proximity of the functional group;第134页/共138页Example第135页/共138页第136页/共138页习题：P164 第一题第137页/共138页感谢您的观看！第138页/共138页