药物流行病学研究在药品安全性评价中应用.pptx

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1、上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测和药物流行病学研究第1页/共58页药物流行病学pharmacoepidemiologyPharmacology:研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果药物流行病学(Porta&Hartzema，1987).第2页

2、/共58页主要用途（1）1.补充上市前研究中未获得的信息量化已知ADR发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。第3页/共58页主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。3.总体贡献 (1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务第4页/共58页进行药物流行病学研究的理由（Strom)第5页/共58页进行药物流行病学研究的理由（Strom)第6页/共

3、58页是否开展研究还取决于对风险的耐受性影响风险可接受性的因素 第7页/共58页一些灾祸的年度死亡风险（Strom)对于药物安全性的判断是个人和/或社会对某种风险可接受性的价值判断 第8页/共58页分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设常用研究方法第9页/共58页病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。病例报告的作用有多大？BMJ 2006;332

4、:335-9.第10页/共58页Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏进一步的证实BMJ 2006;332:335-9.第11页/共58页该研究的结论病例报告价值有限，因为可疑的反应极少得到证实性的调查。病例报告提示的警告信号未被系统纳入通常使用的药物信息资源。BMJ 2006;332:335-9.不同意见:Case reports were dismissed too quicklyCase reports generate signals efficiently第12页/共58页病例报告

5、病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定；一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论；对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告的作用较小。第13页/共58页Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias-biased risk estimates from spontaneous reporting systems?Table Results of logistic regression analysis,overall and before and after th

6、e regulatory action in 1998 （De Bruin,M.L，2002）第14页/共58页生态学研究是以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。ADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。第15页/共58页生态学研究第16页/共58页生态学谬误生态学研究中，我们并不知道每个个体的暴露与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素，因此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结果解说时必须慎重。生态学上某疾

7、病与因素分布一致，可能是该因素与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二者毫无联系，此即所谓的生态学谬误(ecological fallacy)。第17页/共58页横断面研究是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。第18页/共58页横断面研究第19页/共58页ADR监测方法自愿报告制度（spontaneous reporting system;SRS）义 务 性 监 测（mandatory or compulsory monitoring）重点医院

8、监测（intensive hospital monitoring）重 点 药 物 监 测（intensive medicines monitoring）速报制度（expedited reporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）第20页/共58页病例对照研究(case-control study)在研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使

9、用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌第21页/共58页时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图图5-1 5-1 病例对照研究示意图（病例对照研究示意图（Greenberg 2002Greenberg 2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象第一节第一节 基基 本本 原原 理理研究示意图研究示意图第22页/共58页反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a）2（b）无 38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9第23页

10、/共58页母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌第24页/共58页(Ralph I.Horwitz,Lawrence M.Brass,Walter N.Kernan,Catherine M.Viscol,2000)苯丙醇胺(PPA)与出血性中风的相关性出血性中风项目(HSP)最终报告第25页/共58页队列研究(cohort study)队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联.如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的.第26页/共58页N目标人群目标人群代表性代表性样

11、本样本YE时间顺序时间顺序暴露暴露结局结局YN第27页/共58页时间顺序时间顺序过去现在将来历史性队列历史性队列双向性队列双向性队列前瞻性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料前瞻性收集资料研究类型第28页/共58页BMJ 2007;334;242通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的 219 088名处方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或 dothiepin的患者。结果：Venl

12、afaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。第29页/共58页第30页/共58页嵌入式病例对照研究第31页/共58页临床试验（临床试验（clinical trialclinical trial）随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)Randomized Controlled Trial,RCT)随机临床试验(Randomized Clinical Trial,RCT)Randomized Clinical Tria

13、l,RCT)常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为第32页/共58页设计：由组织实施随机对照初级预防实验，计划随访期.年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组合片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d,medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（人）给予安慰剂Women Health Initiative(Jacques E et al,JAMA 2002)第33页/共58页主要观察结局冠心病(CHD)侵入性乳腺

14、癌脑卒中肺栓塞(PE)子宫内膜癌结肠直肠癌髋部骨折其它原因所致死亡 全结局指标 Women Health Initiative(Jacques E et al,JAMA 2002)第34页/共58页结果事件AR%HR95%CI共发生例数冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290脑卒中 41%1.411.07-1.85212肺栓塞 115%2.131.39-3.25101子宫内膜癌 /0.630.43-0.92112结肠直肠癌-37%0.830.47-1.4747髋部骨折-24%0.660.45-0.98106其它原因死亡 /0.920.74-1.1

15、4331全结局指标15%1.151.03-1.281347临床结局第35页/共58页药学杂志发表的RCT质量某药学杂志19962000年有关药物临床试验论文110篇存在问题的临床试验文献44篇,占入选文献的40。诊断标准：未交代、无来源、不完整；研究对象：无对照组或未随机分组；试验方法：试验药和对照药未用双盲或未交代合并治疗；观察指标：观察远期指标和经济指标的文献较少；统计学处理：统计方法与统计资料不相称。（刘振威.蔡映云，2001）第36页/共58页针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL,Zhan SY,BMJ.1999,319:160-161）第37页/共58页l针对某个主题

16、进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上进行l综合大量类似研究，是循证决策的良好依据l综述过程依照一定的标准化方法第38页/共58页NEJM,2007;356第39页/共58页n2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决，认为效益风险。n2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识。第40页/共58页metameta分析应强调对异质性的分析和处理分析应强调对异质性的分析和处理第41页/共58页药物流行病学可以根据研究目

17、的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。第42页/共58页SARS期间预防用药及其问题研究期间预防用药及其问题研究 系统性综述系统性综述药物不良事件监测资料分析药物不良事件监测资料分析定性研究定性研究横断面调查横断面调查 病例对照研究病例对照研究卫生经济学评价卫生经济学评价第43页/共58页中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究常见不良反应肝损害过敏反应听神经损害视神经损害血液系统损害肾损害关节痛中枢末梢神经损害胃肠反应第44页/共58页文献报道的各类型不良反应发生率发生例数报告构成比（%）合计发生率(%)发生率范围(%)发生

18、率中位数(%)肝损害 869182.3211.900.75-71.4315.66神经及精神系统 6125.80 4.48 0.31-17.18 3.44血液系统 437 4.14 3.14 0.18-8.62 4.72 皮肤及其附属器 329 3.12 2.30 0.44-10.78 2.80 变态反应141 1.34 1.59 0.22-3.91 1.61 肾损害15 0.18 1.55 0.18-13.79 4.27 其它不良反应 333 3.15 4.08 0.50-15.68 4.87 合计 10558 100（夏音音，詹思延，2007）第45页/共58页 研究方案目标、内容研究目标：

19、1.了解抗结核病药品不良反应的发生率及对病人安全性的危害；2.评价抗结核病药品不良反应对中国结核病控制的影响程度；3.探讨抗结核病药品不良反应的原因（危险因素/相关因素）；4.对抗结核病药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估；5.制定中国抗结核药品不良反应报告规范和评价标准；第46页/共58页 研究方案目标、内容研究内容：1.问卷调查/报告内容：包括基线调查和结局调查；2.实验室检测内容：肝肾功能、血尿常规以及乙肝病毒表面抗原;3.ADR监测报告分析内容；4.文献研究内容；第47页/共58页研究方案研究方法综合分析综合分析国家药品不良反应监测中心ADR信息资料分析 系统综述队列研究嵌入式

20、病例对照研究卫生经济学分析第48页/共58页技术路线技术路线启动阶段ADR发生及保肝药品的系统综述完善方案，制订细则逐级开展培训病人募集,基线调查现场调查阶段ADR监测数据分析总结阶段队列资料总结分析，卫生经济学评价总报告撰写随访69月结局调查选择现场确定ADR界定标准肝损害嵌入式病例对照研究未发生ADR者发生ADR者对照者卫生经济学调查其它病人第49页/共58页药物流行病学设计原则明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；根据研究目的选择正确的研究方法；在研究设计过程中要始终坚持四项原则代表性可靠性可比性显著性第50页/共58页药物流行病学特殊问题 明确定义药物暴露 对所研究的药物必须按服用时

21、间、剂量和疗程给予明确的规定;应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;出示药品包装，查阅病历及原始处方;必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。第51页/共58页药物流行病学特殊问题 明确定义异常结局 疾病发生的时间要明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；还要考虑疾病的严重程度。第52页/共58页药物流行病学特殊问题 注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。第53页/共58页药物流行病学特殊问题 正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求

22、，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。第54页/共58页药物流行病学特殊问题 谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。第55页/共58页展望研究内容日益拓展药物经济学评价药物对生命质量影响的评价循证评价研究领域日趋纵深ADR监测从群体水平深入到分子水平研究设计逐渐完善病例交叉设计病例-时间-对照设计研究手段不断丰富药物基因组学和药物遗传学的应用 第56页/共58页 Thanks!第57页/共58页感谢您的观看！第58页/共58页