遗传学医用11学习.pptx

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1、1本章重点内容提示本章重点内容提示u 染色体不稳定综合征的类型染色体不稳定综合征的类型 u PhPh染色体和染色体和14q14q+染色体形成机制及意义染色体形成机制及意义u癌基因概念、功能分类、激活机制癌基因概念、功能分类、激活机制u抑癌基因及研究途径抑癌基因及研究途径u二次突变学说二次突变学说u肿瘤发生的多阶段过程（以结肠癌为例）肿瘤发生的多阶段过程（以结肠癌为例）第1页/共97页2第一节第一节 环境因素与肿瘤发生环境因素与肿瘤发生 第二节第二节 肿瘤发生的遗传因素肿瘤发生的遗传因素 第三节第三节 遗传性肿瘤遗传性肿瘤 第四节第四节 遗传性癌前病变遗传性癌前病变 第五节第五节 染色体异常与肿

2、瘤染色体异常与肿瘤 第六节第六节 染色体不稳定综合征与肿瘤发生染色体不稳定综合征与肿瘤发生 第七节第七节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因 第八节第八节 癌发生的多阶段学说癌发生的多阶段学说主要内容主要内容第2页/共97页3肿瘤：肿瘤：肿瘤：肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新一群生长失去正常调控的细胞形成的新 赘生物（赘生物（neoplasmneoplasm）。）。85%85%为癌为癌(carcinoma)(carcinoma)2%2%为肉瘤为肉瘤(sarcoma)(sarcoma)5%5%为淋巴瘤为淋巴瘤(lymphoma)(lymphoma)3%3%为白血病为白血病(leukemia

3、)(leukemia)肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（Cancer Genetics)Cancer Genetics)Cancer Genetics)Cancer Genetics)应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。第3页/共97页4l l癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。癌起源于单细胞的恶变

4、l l癌有家族性和散发性。发生在生殖细胞的突变是可遗传的肿瘤的发生肿瘤的发生多因素多因素、多基因多基因、多阶段多阶段、多途径多途径几几个个观观点点第4页/共97页5l l癌发生涉及多个基因的变化。癌发生涉及多个基因的变化。细胞水平细胞水平癌是癌是体细胞遗传病体细胞遗传病 基因水平基因水平癌是癌是多基因病多基因病l l癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果因素（基因变化）和环境相互作用的结果 癌是多癌是多因素病因素病l l癌的遗传事件不是单一而是多途径如癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNADNADNADNA甲基化

5、。甲基化。癌是癌是多途径多途径机制机制l l癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。个多阶段的过程。癌是癌是多阶段多阶段 早发现、早治疗、早预防早发现、早治疗、早预防第5页/共97页6第一节 环境因素与肿瘤发生l化学致癌物l射线l病毒l烟草和酒精等第6页/共97页7一、化学致癌物 是80-90%80-90%人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化

6、。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响DNADNA，故对细胞的影响是可逆的。第7页/共97页8（一）始动阶段 肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为直接作用和间接作用化合物或致癌物前体。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。第8页/共97页9 在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素P-450P-450依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中，酶的活性和诱导性的变异较大。例如，其中一种同功酶CYP1A1CYP1A1负责多环芳香类碳水化合物的代谢。群体中10%10%的个体拥有这种高度诱导形式的酶，因此，编码这些酶的基因具有多态性，影响人群对某一致癌物的易感性。其中，吸烟

7、者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。第9页/共97页10（二）促进阶段 当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。第10页/共97页11 促进剂不致突变，是通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。如蛋白激酶C C是磷酸肌醇信号传导通路的复合物，正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，TPATPA（纤维蛋白酶原激动子）激活蛋白激酶C C，活化的蛋白激酶C C引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。第11页/共97页12二、辐射 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化

8、，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成DNADNA损伤而引起细胞的恶性转化。第12页/共97页13 紫外线有三种波长：UVAUVA（320-320-400nm400nm），UVBUVB（280-320nm280-320nm）和UVCUVC（200-280nm200-280nm）。UVBUVB易被DNADNA碱基吸收，引起DNADNA碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。第13页/共97页14电离辐射包括电磁辐射（X-X-线和线）和特殊辐射（-粒子、-粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同

9、，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。第14页/共97页15三、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的DNADNA和RNARNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNADNA而发挥作用的。对DNADNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对RNARNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即病毒RNARNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。第15页/共97页16常见的DNADNA肿瘤病毒：EBVEBV、乳头瘤病毒 （HPVHPV）和乙肝病毒。常见的RNARNA病毒：人类T T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。EBVEBV主要与BurkittBurkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%98%

10、非洲人BurkittBurkitt淋巴瘤有EBVEBV感染史。100%100%的鼻咽癌有EBV DNAEBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。第16页/共97页17第17页/共97页18 一一一一.癌家族（癌家族（癌家族（癌家族（Cancer familyCancer familyCancer familyCancer family）某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为 一个家系几代人多个成员、同一一个家系几代人多个成员、同一/不同器官不同器官 恶性肿恶性肿瘤瘤 许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠

11、癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体一级亲属再发风险高于一般群体3 31010倍。倍。如：如：LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征 Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征综合征第二节 肿瘤发生的遗传因素第18页/共97页19LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征特点：特点：1.1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；发病率高；3.3.肿瘤有多发性（部位）；肿瘤有多发性（部位）；4.4.发病年龄早；发病年龄早；5.5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。第19页/共97页20Li-Frau

12、meniLi-Fraumeni综合征（LFSLFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈ADAD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。第20页/共97页21二二.同卵双生子发病一致率研究同卵双生子发病一致率研究7777对白血病患者双生子调查对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高同卵双生者发病一致率高 遗传因素遗传因素2020对同卵双生子发病部位调查对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素遗传因素第21页/共97页22三三.肿瘤发生率的种族差异肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：不同种族中某

13、些肿瘤发病率有明显差异例如：鼻咽癌鼻咽癌鼻咽癌鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度印度人人 13.3 :3 :0.413.3 :3 :0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高3434倍。倍。松果体瘤松果体瘤松果体瘤松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。第22页/共97页23 第三节第三节 遗传性肿瘤遗传性肿瘤 p433p433 少数来源于神经或胚胎组织的

14、肿瘤常为遗传少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。性肿瘤。这些肿瘤按这些肿瘤按常染色体显性常染色体显性遗传方式遗传，遗传方式遗传，常常为双侧为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。性或多发性，发病早于散发型病例。遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。上有重要意义。第23页/共97页24一一一一.视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RetinoblastomaRetinoblastomaRetinoblastomaRetinoblastoma，RB)RB)RB)RB)儿童儿童期（期（多在多在4 4岁以前）岁以前

15、）发病的发病的一种眼内的恶性肿瘤一种眼内的恶性肿瘤 发生率约发生率约1/210001/210001/100001/10000 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为易被发现，称为“猫眼猫眼”。遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2 2岁以后才发病。第24页/共97页25视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 （RBRB）遗传性遗传性遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）A

16、DAD遗传遗传 散发散发 家族史家族史 无无 双侧双侧 单侧单侧(约约90%90%）早发早发 晚发晚发 202025%7525%7580%80%第25页/共97页26二二.肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（WilmsWilms瘤，瘤，WT)WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。患者腹部有无症状的肿块。发病率为发病率为1/100001/10000，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4岁以前，岁以前，90%90%在在2020岁前发生。岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。遗传性遗传性遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）

17、非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传 散发散发 双侧双侧 单侧单侧 早发早发 晚发晚发 38%62%38%62%第26页/共97页27 研究表明：WilmsWilms瘤基因(WT)(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)EGR-1)的DNADNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WTWT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。WilmsWilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。第27页/共97页28WilmsWilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为智力低下，则称为WAGRWAGR综合征

18、。该综合征综合征。该综合征患者有患者有1111号染色体短臂的中间缺失，号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),del(11)(p13),因此认为因此认为11p1311p13位点载有肿位点载有肿瘤抑制基因。瘤抑制基因。第28页/共97页29三三三三.神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（NeuroblatomaNeuroblatomaNeuroblatomaNeuroblatoma，NB)NB)NB)NB)一种儿童常见一种儿童常见的恶性胚胎瘤，的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约起源于神经嵴，发病率约1/100001/10000。有的有的NBNB还并发神经纤维瘤，神经

19、节瘤，嗜铬细胞还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性遗传性遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传 散发散发 早发早发 晚发晚发 多发多发 单发单发 20%80%20%80%致病基因定位于致病基因定位于1p361p36。该基因的第一次突变可能只。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。瘤的发生。第29页/共97页30同是一种肿瘤同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又为什么既有遗传型又有散发型有散

20、发型?发病年龄又不同呢发病年龄又不同呢?1971 1971年年KnudsonKnudson为解释家族性为解释家族性(遗传型遗传型)视视网膜母细胞瘤网膜母细胞瘤提出提出二次突变学说二次突变学说(two(two hits theory),hits theory),解释这种现象。解释这种现象。第30页/共97页31恶性肿瘤的发生需经恶性肿瘤的发生需经两次两次以上的突变。以上的突变。遗传性病例中遗传性病例中，第一次突变发生于，第一次突变发生于生殖细胞生殖细胞，结果个，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是在此基础上

21、发生的第二次突变是体细胞突变体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（两次突变累加，即可完成始动（initiation)initiation)initiation)initiation)，而从良，而从良性细胞变成恶性细胞。性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段进阶段,形成恶性细胞克隆。形成恶性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。第31页/共97页32 在在非遗传性病例非遗传性病例非遗传性病例非遗传性病例中，中，两次突变两次突变都是体细胞突变都是体细胞突变都是体

22、细胞突变都是体细胞突变，而且必须在同一个，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。第32页/共97页33正常细胞转化为恶性细胞需要两次以正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生上的突变事件的发生 p470l l正正常常人人约约有有1010101014141414个个细细胞胞，在在人人的的整整个个一一生

23、生中中约约进进行行1010101016161616次次细细胞胞分分裂裂，人人体体的的自自发发突突变变频频率率约约为为1.4101.4101.4101.410-10-10-10-10，实实际际上上加加上上辐辐射射和和自自然然界界普普遍遍存存在在的的致致突突变变剂剂的的影影响响，突突变变频频率率要要远远高高于于这这个个数数值值。如如果果单单个个突突变变可可以以致致癌癌，仅仅据据自自发发突突变变率率计计算算，人人一一生生中中大大约约有有28282828细细胞胞将将癌变，那么癌症将是日常事件。癌变，那么癌症将是日常事件。第33页/共97页34总结：总结：Alfred Knudson Alfred Kn

24、udson 两次打击（两次打击（two hittwo hit）学说）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖生殖细胞突变细胞突变+体体细胞突变细胞突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤正常体细胞正常体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤第34页/共97页35 第四节、遗传性癌前病变第四节、遗传性癌前病变 p433p433 一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（前病变（precancerous lesion)precancerous lesion)。其遗传

25、方式大部分为常染色体显性。其遗传方式大部分为常染色体显性。第35页/共97页36一一一一.家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征（Familial Polyposis Coli,FPC)Familial Polyposis Coli,FPC)Familial Polyposis Coli,FPC)Familial Polyposis Coli,FPC)常染色体显性遗传常染色体显性遗传 特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为为 腺癌

26、，腺癌，4040岁前多恶变为癌。岁前多恶变为癌。致病基因：致病基因：APCAPC是一种抑癌基因，位于是一种抑癌基因，位于5q21-q225q21-q22，在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因因KRAS2KRAS2、抑癌基因、抑癌基因DCCDCC、p53p53等的多步变化，才形等的多步变化，才形成结肠腺癌。成结肠腺癌。第36页/共97页37第37页/共97页38二.神经纤维瘤（Neurofibromatosis,NF)Neurofibromatosis,NF)常染色体显性遗传，常染色体显性遗传，患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤

27、维瘤样皮肤瘤，如有有6 6 6 6个以上直径超过个以上直径超过1.5cm1.5cm1.5cm1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%3%3%3%15%15%15%15%可可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因致病基因NFNFNFNF位于位于11q11.211q11.211q11.211q11.2，是一种抑癌基因，其产，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制物有特异的抑制RASRASRAS

28、RAS癌基因癌基因的作用。的作用。第38页/共97页39三三.基底细胞痣综合征基底细胞痣综合征（Basal Cell Nerves Syndrome,BCNS)Basal Cell Nerves Syndrome,BCNS)Basal Cell Nerves Syndrome,BCNS)Basal Cell Nerves Syndrome,BCNS)是常染色体显性遗传，是常染色体显性遗传，患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，青春期增多，青年期即可发生恶变，4040岁时岁时90%90%恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。恶变为基

29、底细胞癌，并有颌骨囊肿。致病基因致病基因BCNSBCNS位于位于9q22.3-q319q22.3-q319q22.3-q319q22.3-q31，是一种抑癌基因。是一种抑癌基因。第39页/共97页40第五节第五节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 数目异常数目异常 结构异常结构异常 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri Boveri 19141914第40页/共97页41 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，抑制细胞分裂

30、，假定存在一些假定存在一些抑制分裂确定抑制分裂确定抑制分裂确定抑制分裂确定的染色体的染色体的染色体的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长 ，另一方面，假定还存在，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体促进分裂的染色体促进分裂的染色体促进分裂的染色体，当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂 ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。Theodor BoveriTheodor Boveri，1911 19

31、11 今天，大量的科学证据表明：抑制细胞生长的染色体 抑癌基因促进细胞生长的染色体 癌基因第41页/共97页42 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞同一突变细胞同一突变细胞同一突变细胞 但由于各种因素影响，但由于各种因素影响，克隆癌细胞克隆癌细胞克隆癌细胞克隆癌细胞核型有不同变化。核型有不同变化。克隆演化（克隆演化（克隆演化（克隆演化（clone evolution)clone evolution)clone evolution)clone evolution)主导克隆主导克隆 -干系干系(s

32、tem line)-(stem line)-众数众数(modal(modal number)number)非主导克隆非主导克隆 -旁系旁系(side line)(side line)一、数目异常多为非整倍体或异倍体第42页/共97页43 超二倍体超二倍体 （染色体（染色体4646条条)非整倍体非整倍体 亚二倍体亚二倍体 （染色体（染色体4646条）条）三倍体三倍体 多倍体多倍体 四倍体四倍体 数目变化并不反映恶性程度。数目变化并不反映恶性程度。第43页/共97页44 染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体。染色体结构异常易位、缺失，引起癌基因的激活

33、和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。二、结构异常第44页/共97页45 （1 1）Ph1 Ph1 染色体染色体 19601960年首先在美国费城的年首先在美国费城的CMLCMLCMLCML患者骨髓和外患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于色体，小于G G组染色体。被称为组染色体。被称为PhPh1 1染色体。染色体。原因：原因：t t（9 9；2222）（）（q34q34；q11q11）易位）易位 结果导致结果导致9q+9q+和和22q-22q-（PhPh1 1）第45页/共97页46临床意义：1.1.作为CMLCML

34、诊断依据，约95%95%的CMLCML病例中存在Ph1 Ph1 染色体；2.2.用于预后判断 Ph1 Ph1阴性CMLCML对治疗反应差，预后不佳；3.3.用于早期诊断 Ph1 Ph1染色体先于临床症状出现。第46页/共97页47t t（9 9；2222）（）（）（）（q34q34；q11q11）9q+9q+和和和和22q-22q-（Ph1Ph1）（）（）（）（95%95%）第47页/共97页48第48页/共97页492 2）14q+14q+染色体:Burkitt Burkitt淋巴瘤（BLBL）患者的特异性标记 染色体，在75%75%的BLBL患者中存在。t t（8 8；1414）（q24q

35、24；q32q32）8q-8q-和14q+14q+第49页/共97页50 结果结果结果结果 8q24 8q24 转移至转移至14q32 myc14q32 myc与与IgH IgH 结合结合 BCR1BCR1（22q1122q11）ABLABL（9q349q34）易位易位 癌基因激活癌基因激活 融合基因融合基因 第50页/共97页51第51页/共97页52第52页/共97页53第六节、第六节、染色体不稳定综合征与肿瘤染色体不稳定综合征与肿瘤 一些疾病或综合征，由于一些疾病或综合征，由于DNADNADNADNA修复酶修复酶修复酶修复酶缺陷导致染色体不稳定，易发生断裂、缺缺陷导致染色体不稳定，易发生

36、断裂、缺失、重排，这些现象称染色体不稳定综合征。在此基础上患者易患白血病或其他恶失、重排，这些现象称染色体不稳定综合征。在此基础上患者易患白血病或其他恶性肿瘤。性肿瘤。第53页/共97页54第54页/共97页55 染色体不稳定综合征（Chromsome unstable syndromeChromsome unstable syndrome）Bloom Blooms s 综合征 Fanconi Fanconi 贫血 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病共同特征：ARAR，DNADNA修复系统异常 ，所以染色体DNA DNA 不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。第55页/共97

37、页56一一.Bloom.Bloom综合征综合征 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者病因：患者染色体不稳定染色体不稳定，有免疫功能缺陷。有免疫功能缺陷。表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。和神经纤维肉瘤。致病基因致病基因BLMBLM位于位于15q26.115q26.1第56页/共97页57二二.Fanco

38、ni.Fanconi贫血（贫血（FA)FA)常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传，儿童骨髓疾病。儿童骨髓疾病。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高白血病的发生率比一般人高2020倍。倍。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FAFA患患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。发生鳞状上皮癌。病因病因：缺少核酸外切酶（：缺少核酸外切酶（exonucleaseexonuclease），），非同非同源染色体之间常交联、易位。致病基

39、因定位于源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q1320q13。第57页/共97页58三三.毛细血管扩张性共济失调症（毛细血管扩张性共济失调症（AT)AT)常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。，常在儿童期发病。患者患者1 1岁起进行性岁起进行性小脑共济失调小脑共济失调。4-64-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样瘤样毛细血管扩张毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是常伴发白血病，特别是T T淋巴细胞白血病和乳腺癌。淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。染色体自发断裂率增高。14q1214q12为断裂热点，所以形为断

40、裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有成的淋巴细胞白血病常有14q+14q+的易位。的易位。第58页/共97页59四四.着色性干皮病（着色性干皮病（XP)XP)常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 临床表现临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生光照射后可发生色素沉着，红斑色素沉着，红斑色素沉着，红斑色素沉着，红斑等病变，可恶变等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。性肿瘤，并死于癌转移。病因病因：缺少核酸酶，：缺少核酸酶，DNADNA的切除修复系统有的切除修复系统有缺陷

41、，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。导致突变率增高。第59页/共97页60第六节第六节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因 肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子基础第60页/共97页61 癌基因的发现癌基因的发现 p437p43719101910年年Rous Rous 发现发现鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒(RSV-RNARSV-RNA反转录病毒）。反转录病毒）。19701970年年，MartinMartin等等通通过过分分析析野野生生型型RSVRSV和和缺缺失失转转化化能能力力的的变变异异株株病病毒毒基基因因的的差差别别，发发现

42、现细细胞胞的的恶恶性性转转化化与与RSVRSV基因组中的一个特定基因基因组中的一个特定基因SrcSrc相关，命名为相关，命名为V-SrcV-Src。19761976年年BishopBishop证明证明正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-oncogenev-oncogene同源同源序列序列细胞癌基因细胞癌基因c-oncogengc-oncogeng或原癌基因。或原癌基因。8080年代初年代初 Weinberg Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因人体细胞中的癌基因H-rasH-rasH-rasH-ras。现已发现现已发现10

43、0100多种的多种的oncsoncs。第61页/共97页62病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为细胞癌基因序列上高度同源；c-oncc-onc有内含子，v-oncv-onc无内含子；v-oncv-onc有致癌能力，而c-oncc-onc无，但突变后可能致癌；第62页/共97页63通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-rasH-ras。第63页/共97页64 理解：理解：理解：理解：细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因是是

44、细胞正常生长、分化所必需的细胞正常生长、分化所必需的细胞正常生长、分化所必需的细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少，是生长发育过程中所不可缺少的。的。在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于发育过程完成后多处于关闭状态关闭状态关闭状态关闭状态，即，即不表达或低表达不表达或低表达不表达或低表达不表达或低表达。一旦在错误的时间，一旦在错误的时间

45、，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。第64页/共97页65原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）正常细胞内存在的、正常细胞内存在的、参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态

46、在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态第65页/共97页66癌基因的功能和分类癌基因的功能和分类依其依其编码产物编码产物编码产物编码产物（分布于细胞的不同部位）（分布于细胞的不同部位）功能功能功能功能分类：分类：1 1 生长因子：生长因子：sis sis、PDGFPDGF 2 2 生长因子受体：生长因子受体：erbB1erbB1，EGFREGFR 3 3 信号传递因子：信号传递因子：srcsrc、Ras Ras 4 4 核转录因子：核转录因子：RafRaf（细胞质）（细胞质）mycmyc，fosfos，junjun等。等。5 5 细

47、胞周期素、细胞周期素、CDKCDK网络成分和激酶抑网络成分和激酶抑制子制子 第66页/共97页67癌癌基基因因在在细细胞胞内内的的分分布布第67页/共97页68癌基因的激活机制癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活通过一些机制被激活,导导致基因表达或过表达致基因表达或过表达,从从而使细胞癌变而使细胞癌变,一般分为一般分为4 4 4 4类类类类:基因扩增基因扩增基因扩增基因扩增启动子插入激活启动子插入激活启动子插入激活启动子插入激活点突变点突变点突变点突变染色体易位或重排染色体易位或重排染色体易位或重排染色体易位或重排第68页/共97页691 1 点突变（点突变

48、（point point mutationmutation）单个单个单个单个碱基突变而改变了编碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基码蛋白质的功能使癌基因激活因激活.K-ras N-ras.K-ras N-ras，H-rasH-ras，1212、1313、6161 codon codon突变突变第69页/共97页702 2 基因扩增（gene amplificationgene amplification）细胞学：均质染色区（HSRHSR）染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长。双微体（DMDM）扩增的DNADNA脱离染色 体,分散为成双的染色质小体分子水平：基因拷贝倍增。神经母细胞瘤

49、N-mycN-myc第70页/共97页71均均质质染染色色区区（H HS SR R）和和双双微微（D DM M）第71页/共97页72 3 3 染色体易位，基因重排染色体易位，基因重排 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到易位到启动启动启动启动子子子子或或增强子增强子增强子增强子附近而被激活附近而被激活,或与其他高表达基因形成或与其他高表达基因形成融合基因融合基因融合基因融合基因.CML t CML t（9 9；2222）9q+9q+和和 22q-22q-（PhPh1 1）BL tBL t（8 8；1414）8q-

50、8q-和和 14q+14q+第72页/共97页73第73页/共97页744 4 启动子插入（promoter insertionpromoter insertion）接种接种 412个月个月 ALV ALV 鸡（鸡（1 1日龄）日龄）B.CB.C淋巴瘤淋巴瘤（ALV-ALV-鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR,LTR,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYCc-MYC旁可使之激活 ）第74页/共97页75人类肿瘤的代表性癌基因及其分类前癌基因作用癌基因活化机制亚细胞定位人类的肿瘤生长因子：PDGF-链sis过度表达细胞外星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGFhst-1过度表达细胞外胃癌，胶质母细胞