医疗器械临床试验的统计学评价.pdf

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1、医疗器械临床试验的统计学评价医疗器械临床试验的统计学评价医疗器械临床试验的统计学评价医疗器械临床试验的统计学评价郭晋郭晋国家心脏病中心国家心脏病中心阜外心血管病医院阜外心血管病医院&心血管病研究所心血管病研究所北京协和医学院北京协和医学院&中国医学科学院中国医学科学院2012.7.23 长沙长沙2郭晋，郭晋，2010年硕士毕业于中国人民解放军军事医学科学院统计教研室。现就读于北京协和医学院阜外心血管病医院，流行病与卫生统计学专业博士研究生。指导教师：李卫教授。年硕士毕业于中国人民解放军军事医学科学院统计教研室。现就读于北京协和医学院阜外心血管病医院，流行病与卫生统计学专业博士研究生。指导教师：

2、李卫教授。研究方向：医疗器械临床试验统计方法学研究方向：医疗器械临床试验统计方法学神经网络模型在预测急性心肌梗死中的神经网络模型在预测急性心肌梗死中的应用应用3OutlineOutline?随机对照试验随机对照试验(RCT)?非随机对照平行组试验与倾向性得分非随机对照平行组试验与倾向性得分?目标值法的单组试验（目标值法的单组试验（OPC trial）?诊断器械试验的统计学评价诊断器械试验的统计学评价诊断器械试验的统计学评价诊断器械试验的统计学评价?优效性检验优效性检验?非劣效检验非劣效检验?非随机对照试验非随机对照试验(non-RCT)?非诊断器械临床试验的统计学评价非诊断器械临床试验的统计学

3、评价非诊断器械临床试验的统计学评价非诊断器械临床试验的统计学评价?结局变量为定性指标结局变量为定性指标?结局变量为定量指标结局变量为定量指标?ROC曲线评价预测能力曲线评价预测能力?结论结论4随机对照试验（随机对照试验（随机对照试验（随机对照试验（RCTRCT）?随机对照试验被认为是金标准随机对照试验被认为是金标准随机对照试验被认为是金标准随机对照试验被认为是金标准-相比其他类型的研究能够提供质量更高的数据相比其他类型的研究能够提供质量更高的数据相比其他类型的研究能够提供质量更高的数据相比其他类型的研究能够提供质量更高的数据-能够降低偏倚能够降低偏倚能够降低偏倚能够降低偏倚?受试者被随机的被分

4、配到不同处理组受试者被随机的被分配到不同处理组?两组或多组间除处理因素不同外，其他因素（协变量）是均衡的。两组或多组间除处理因素不同外，其他因素（协变量）是均衡的。器械1器械1器械2器械2A AB B入组试验终点入组试验终点5决定试验设计类型：决定试验设计类型：-优效性设计（优效性设计（superiority)-非劣效性设计（非劣效性设计（non-inferiority)-等效性设计（等效性设计（equivalence）对结果的评价方法对结果的评价方法对结果的评价方法对结果的评价方法6优效性试验：优效性试验：临床研究临床研究临床研究临床研究目的：目的：目的：目的：证明新证明新证明新证明新产品（

5、产品（产品（产品（治疗治疗治疗治疗手段）手段）手段）手段）优于优于优于优于旧产品（旧产品（旧产品（旧产品（安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂、标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗手段）。手段）。手段）。手段）。优效性设计（优效性设计（优效性设计（优效性设计（SuperioritySuperiority）检验假设为：检验假设为：0H：CT，两组器械疗效差等于或低于优效性界值；，两组器械疗效差等于或低于优效性界值；1H：CT，两组器械疗效差大于优效性界值。，两组器械疗效差大于优效性界值。7评价方法：评价方法：1）P值法值法2）置信区间法：表示总体均数或率的变化范围（）置信区间法：表示总体均数或率的变化范围（co

6、nfidence interval,CI）例：有效率：）例：有效率：83%（95%CI:78%-92%）优效性设计评价方法优效性设计评价方法优效性设计评价方法优效性设计评价方法8高优指标（有效率）组间疗效差（高优指标（有效率）组间疗效差（T-C）的）的95%CI的下限的下限0低优指标（事件发生率）组间疗效差（低优指标（事件发生率）组间疗效差（T-C）的）的95%CI的上限的上限0优效性设计评价方法优效性设计评价方法优效性设计评价方法优效性设计评价方法率差率差率差率差90优效结论成立优效结论成立95%CI上限上限优效结论不成立优效结论不成立T T-C C 95%CI点估计点估计点估计点估计优效性

7、设计评价方法优效性设计评价方法优效性设计评价方法优效性设计评价方法（率差，低优指标）（率差，低优指标）（率差，低优指标）（率差，低优指标）10优效性试验评价方法优效性试验评价方法优效性试验评价方法优效性试验评价方法率比率比率比率比?瞬时风险比（瞬时风险比（HR）、比数比）、比数比(OR)?一般为低优指标一般为低优指标?试验组与对照组发生事件风险（试验组与对照组发生事件风险（T/C）的）的95%CI 的上限的上限 M M低优指标低优指标低优指标低优指标两组疗效差两组疗效差两组疗效差两组疗效差/风险比的风险比的风险比的风险比的95%95%置信区间上限置信区间上限置信区间上限置信区间上限 M M非劣

8、效试验评价方法非劣效试验评价方法非劣效试验评价方法非劣效试验评价方法非劣效试验评价方法非劣效试验评价方法15优效优效劣效劣效HRT/C0 1 非劣非劣95%CI95%CI上限上限上限上限95%CI95%CI下限下限下限下限点估计点估计点估计点估计：临床认可的非劣效界值：临床认可的非劣效界值非劣效评价（死亡非劣效评价（死亡非劣效评价（死亡非劣效评价（死亡风险比风险比风险比风险比HRHR）16非劣效可以转为优效非劣效可以转为优效非劣效可以转为优效非劣效可以转为优效-如果非劣效假设成立，则如果非劣效假设成立，则如果非劣效假设成立，则如果非劣效假设成立，则-可进一步检验：试验产品是否优于阳性对照可进一

9、步检验：试验产品是否优于阳性对照可进一步检验：试验产品是否优于阳性对照可进一步检验：试验产品是否优于阳性对照品（优效性）品（优效性）品（优效性）品（优效性）非劣效向优效的转换非劣效向优效的转换非劣效向优效的转换非劣效向优效的转换若优效假设不成立，不能推出非劣效！若优效假设不成立，不能推出非劣效！若优效假设不成立，不能推出非劣效！若优效假设不成立，不能推出非劣效！17非劣效非劣效非劣效非劣效评价的评价的评价的评价的误用误用误用误用?对照组选择错误对照组选择错误对照组选择错误对照组选择错误?试图选择过大的试图选择过大的试图选择过大的试图选择过大的非劣效界值以非劣效界值以非劣效界值以非劣效界值以减少

10、样本量减少样本量减少样本量减少样本量?接受疗效越来越差的方法的风险接受疗效越来越差的方法的风险接受疗效越来越差的方法的风险接受疗效越来越差的方法的风险=“退化退化退化退化”18多因素模型的使用多因素模型的使用?器械植入或用于受试对象，器械的疗效除与使用器械植入或用于受试对象，器械的疗效除与使用器械种类有关外，可能还受到受试者年龄、性别、器械种类有关外，可能还受到受试者年龄、性别、遗传因素、饮食、吸烟、饮酒、肥胖等多个因遗传因素、饮食、吸烟、饮酒、肥胖等多个因素的影响。素的影响。?RCT研究尽可能的使得两组受试对象的这类信息均衡，然而仍然有可能某些基线信息存在差别。研究尽可能的使得两组受试对象的

11、这类信息均衡，然而仍然有可能某些基线信息存在差别。?多因素模型的使用多因素模型的使用19非随机对照试验非随机对照试验非随机对照试验非随机对照试验?方法方法方法方法1:1:平行组试验（平行组试验（平行组试验（平行组试验（Parallel Group TrialParallel Group Trial）-具有对照组（非随机的选择对照人群）具有对照组（非随机的选择对照人群）具有对照组（非随机的选择对照人群）具有对照组（非随机的选择对照人群）-2 2组组组组-各组数据均前瞻性的收集各组数据均前瞻性的收集各组数据均前瞻性的收集各组数据均前瞻性的收集?方法方法方法方法2:2:目标值法的单组试验（目标值法的

12、单组试验（目标值法的单组试验（目标值法的单组试验（Single Arm trialSingle Arm trial）-无对照组无对照组无对照组无对照组(仅有仅有仅有仅有1 1组组组组)-目标值的确定目标值的确定目标值的确定目标值的确定20非随机对照平行组设计非随机对照平行组设计非随机对照平行组设计非随机对照平行组设计NowProspective PastSurgerySurgeryDESDESENDFuture受试人群非随机入组受试人群非随机入组21非随机对照平行组试验中基线不均衡的非随机对照平行组试验中基线不均衡的非随机对照平行组试验中基线不均衡的非随机对照平行组试验中基线不均衡的调整调整调

13、整调整?利用多因素模型调整利用多因素模型调整?倾向性得分法（倾向性得分法（Propensity Score，PS）22非随机对照试验单组目标值法非随机对照试验单组目标值法-目标值（目标值（Objective Performance Criteria）的制定）的制定NowProspective FuturePastDESDESEND23?OPC:期望疗效的单侧置信区间期望疗效的单侧置信区间?OPC需要试验前制定需要试验前制定?计算主要终点变量的点估计和置信区间计算主要终点变量的点估计和置信区间?终点变量的单侧置信区间的下限（上限）不能低终点变量的单侧置信区间的下限（上限）不能低于（高于）试验前制

14、定的于（高于）试验前制定的OPC24例例例例:OPC:OPC法在医疗器械临床试验中的应用法在医疗器械临床试验中的应用法在医疗器械临床试验中的应用法在医疗器械临床试验中的应用?全部数据来源于单组目标值法器械试验全部数据来源于单组目标值法器械试验?目的：为验证 射频消融导管目的：为验证 射频消融导管(radiofrequency ablation catheter)的有效性和安全性的有效性和安全性?主要终点指标主要终点指标:手术成功率手术成功率25Expected treatment effectOne-sided CI boundary 95%85%OPC2100120(1)(1)()ZppZp

15、pNpp+=Two-sided=0.05,1-=80%,p0:95%LCI of expected effect,p:expected effect20%drop out,n=9926Approximate normal method estimate CI:nppup)1(Exact binomial method estimate CI:,(1)F(2(1),2()U()(1)F(2(1),2(),1)xxnxnxxxnx+xxnFxnxxL)1),(2),1(2()1()()(2),1(2()1(+=1PPV+NPV 135诊断的准确性评价指标诊断的准确性评价指标诊断的准确性评价指标诊断

16、的准确性评价指标(定性结果定性结果定性结果定性结果)有病有病有病有病无病无病无病无病检测阳性检测阳性检测阳性检测阳性TP FPTP FP检测阴性检测阴性检测阴性检测阴性FN TNFN TN阳性预测值阳性预测值阳性预测值阳性预测值=TP/(TP+FP)=TP/(TP+FP)阴性预测值阴性预测值阴性预测值阴性预测值=TN/(TN+FN)=TN/(TN+FN)36诊断的准确性评价指标诊断的准确性评价指标诊断的准确性评价指标诊断的准确性评价指标（定性结果）（定性结果）（定性结果）（定性结果）?阳性检测的似然比（阳性检测的似然比（阳性检测的似然比（阳性检测的似然比（LRLR+）：）：）：）：LRLR+=

17、灵敏度灵敏度灵敏度灵敏度/(1/(1-特异度特异度特异度特异度)=真阳性率真阳性率真阳性率真阳性率/假阳性率假阳性率假阳性率假阳性率LRLR+越大，诊断能力越大越大，诊断能力越大越大，诊断能力越大越大，诊断能力越大?阴性检测的似然比阴性检测的似然比阴性检测的似然比阴性检测的似然比（LRLR-）：）：）：）：LRLR-=(1=(1-灵敏度灵敏度灵敏度灵敏度)/)/特异度特异度特异度特异度=假阴性率假阴性率假阴性率假阴性率/真阴性率真阴性率真阴性率真阴性率LRLR-越小，诊断能力越大越小，诊断能力越大越小，诊断能力越大越小，诊断能力越大37金标准不存在金标准不存在金标准不存在金标准不存在（定性指标

18、）定性指标）定性指标）定性指标）只能与非金标准比较只能与非金标准比较 与已上市产品进行对比与已上市产品进行对比与已上市产品进行对比与已上市产品进行对比 选择目前临床普遍认为质量较好的产品选择目前临床普遍认为质量较好的产品选择目前临床普遍认为质量较好的产品选择目前临床普遍认为质量较好的产品 总误差：应考虑参比试剂的误差总误差：应考虑参比试剂的误差总误差：应考虑参比试剂的误差总误差：应考虑参比试剂的误差38金标准不存在（金标准不存在（金标准不存在（金标准不存在（定性指标）定性指标）定性指标）定性指标）与非金标准比较与非金标准比较 不能用灵敏度和特异度描述比较的结果不能用灵敏度和特异度描述比较的结果

19、（无法知道真正的患病者）（无法知道真正的患病者）计算测量的一致性计算测量的一致性-阳性一致百分比阳性一致百分比-阴性一致百分比阴性一致百分比-总一致性百分比总一致性百分比-95%可信区间（一致性百分比）可信区间（一致性百分比）39例：估计阳性一致百分比和阴性一致百分比例：估计阳性一致百分比和阴性一致百分比例：估计阳性一致百分比和阴性一致百分比例：估计阳性一致百分比和阴性一致百分比非金标准对照非金标准对照非金标准对照非金标准对照阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阴性合计合计合计合计阳性阳性阳性阳性40 40 5 5 45 45 检测检测检测检测阴性阴性阴性阴性4 4 171 171 175 175 合

20、计合计合计合计44 44 176 176 220 220 阳性一致百分比阳性一致百分比=（40/44）100%=90.9%阴性一致百分比阴性一致百分比=（171/176）100%=97.2%总一致百分比总一致百分比=(40+171)/220 100%=95.9%40一致性评价的不足一致性评价的不足一致性评价的不足一致性评价的不足?一致并不表示一致并不表示一致并不表示一致并不表示“正确正确正确正确”?两个检验两个检验两个检验两个检验(阳性阳性阳性阳性/阴性一致性的百分比）可以高度阴性一致性的百分比）可以高度阴性一致性的百分比）可以高度阴性一致性的百分比）可以高度一致，但一致，但一致，但一致，但-

21、都是错误的，或都是错误的，或都是错误的，或都是错误的，或-都有很低的灵敏度和特异度都有很低的灵敏度和特异度都有很低的灵敏度和特异度都有很低的灵敏度和特异度?同时，不一致时，并不意味着新检测是错误的，同时，不一致时，并不意味着新检测是错误的，同时，不一致时，并不意味着新检测是错误的，同时，不一致时，并不意味着新检测是错误的，而相对照的试剂诊断结果就是正确的而相对照的试剂诊断结果就是正确的而相对照的试剂诊断结果就是正确的而相对照的试剂诊断结果就是正确的41一致性评价的不足（续）一致性评价的不足（续）一致性评价的不足（续）一致性评价的不足（续）?总一致性的测量（包括整体百分比一致性和总一致性的测量（

22、包括整体百分比一致性和总一致性的测量（包括整体百分比一致性和总一致性的测量（包括整体百分比一致性和KappaKappa值）可能会引起误解值）可能会引起误解值）可能会引起误解值）可能会引起误解?某些情况下，阳性某些情况下，阳性某些情况下，阳性某些情况下，阳性/阴性一致性百分比非常低阴性一致性百分比非常低阴性一致性百分比非常低阴性一致性百分比非常低时，整体一致性也可以很好时，整体一致性也可以很好时，整体一致性也可以很好时，整体一致性也可以很好不建议仅用不建议仅用不建议仅用不建议仅用“总一致性总一致性总一致性总一致性”指标指标指标指标来判定一项检测的诊断效果！来判定一项检测的诊断效果！来判定一项检测

23、的诊断效果！来判定一项检测的诊断效果！42例：总一致百分比高、低阳性一致百分比例：总一致百分比高、低阳性一致百分比例：总一致百分比高、低阳性一致百分比例：总一致百分比高、低阳性一致百分比非金标准对照非金标准对照非金标准对照非金标准对照阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阴性合计合计合计合计阳性阳性阳性阳性40 40 1 141 41 诊断诊断诊断诊断阴性阴性阴性阴性1919512 531 512 531 合计合计合计合计59 59 513 572513 572阳性一致百分比阳性一致百分比=（40/59）100%=67.8%阴性一致百分比阴性一致百分比=（512/513）100%=99.8%总一致百分比

24、总一致百分比=(40+512)/572 100%=96.5%43非金标准对照非金标准对照非金标准对照非金标准对照阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阴性合计合计合计合计诊断阳性诊断阳性诊断阳性诊断阳性40 40 191959 59 诊断阴性诊断阴性诊断阴性诊断阴性1 1512 513 512 513 合计合计合计合计41 41 531 572531 572阳性一致百分比阳性一致百分比=（40/41）100%=97.6%阴性一致百分比阴性一致百分比=（512/531）100%=96.4%总的一致百分比总的一致百分比=(40+512)/572 100%=96.5%例：同样的总一致百分比、诊断效能不同例：同

25、样的总一致百分比、诊断效能不同例：同样的总一致百分比、诊断效能不同例：同样的总一致百分比、诊断效能不同44?配对配对配对配对t t 检验检验检验检验?简单相关分析简单相关分析简单相关分析简单相关分析?组内相关系数组内相关系数组内相关系数组内相关系数?BlandBland-AltmanAltman方法（方法（方法（方法（B B-A A法）法）法）法）?其他回归模型其他回归模型其他回归模型其他回归模型评价定量指标一致性常用方法评价定量指标一致性常用方法评价定量指标一致性常用方法评价定量指标一致性常用方法45配对配对配对配对t t 检验检验检验检验?对系统误差很敏感对系统误差很敏感对系统误差很敏感对

26、系统误差很敏感?对随机误差不敏感对随机误差不敏感对随机误差不敏感对随机误差不敏感?仅反映整体平均误差，而忽略了个体的测量差异仅反映整体平均误差，而忽略了个体的测量差异仅反映整体平均误差，而忽略了个体的测量差异仅反映整体平均误差，而忽略了个体的测量差异?样本量足够大时可检验出无意义的差异样本量足够大时可检验出无意义的差异样本量足够大时可检验出无意义的差异样本量足够大时可检验出无意义的差异46?假设不同，不能通过假设不同，不能通过假设不同，不能通过假设不同，不能通过 p p0.05 0.05 下下下下“一致性一致性一致性一致性”结论结论结论结论-与与与与 0 0 比较，组间无差异比较，组间无差异比

27、较，组间无差异比较，组间无差异(t(t检验假设检验假设检验假设检验假设)-两次测量值之间比较，无差异两次测量值之间比较，无差异两次测量值之间比较，无差异两次测量值之间比较，无差异(诊断试验假设诊断试验假设诊断试验假设诊断试验假设)-没有否定原假设（没有否定原假设（没有否定原假设（没有否定原假设（p0.05p0.05）时，不能下）时，不能下）时，不能下）时，不能下“一致性一致性一致性一致性”结论结论结论结论（1 1）确实无差异）确实无差异）确实无差异）确实无差异（2 2）随机误差较大，可能不一致。）随机误差较大，可能不一致。）随机误差较大，可能不一致。）随机误差较大，可能不一致。配对配对配对配对

28、t t 检验（续）检验（续）检验（续）检验（续）47简单相关系数简单相关系数简单相关系数简单相关系数?PearsonPearson相关相关相关相关两变量符合双变量正态分布的假设两变量符合双变量正态分布的假设两变量符合双变量正态分布的假设两变量符合双变量正态分布的假设?SpearmanSpearman秩相关秩相关秩相关秩相关两变量不符合双变量正态分布的假设两变量不符合双变量正态分布的假设两变量不符合双变量正态分布的假设两变量不符合双变量正态分布的假设?KendallKendall等级相关等级相关等级相关等级相关双变量均为等级资料双变量均为等级资料双变量均为等级资料双变量均为等级资料(有序属性变量

29、有序属性变量有序属性变量有序属性变量)48简单相关系数简单相关系数简单相关系数简单相关系数?仅反映两变量线性关系的密切程度，而非一致性仅反映两变量线性关系的密切程度，而非一致性仅反映两变量线性关系的密切程度，而非一致性仅反映两变量线性关系的密切程度，而非一致性?样本量少会导致低估相关系数样本量少会导致低估相关系数样本量少会导致低估相关系数样本量少会导致低估相关系数?对相关系数的检验即使对相关系数的检验即使对相关系数的检验即使对相关系数的检验即使 p p p p 0.050.050.050.05，无法下结论，无法下结论，无法下结论，无法下结论49组内相关系数组内相关系数组内相关系数组内相关系数I

30、CC=ICC=2222BAA+随机误差随机误差?检测测量方法间变异占总变异的比例，对系统误检测测量方法间变异占总变异的比例，对系统误差和随机误差均敏感。差和随机误差均敏感。?判断标准：判断标准：ICC0.7，样本量少会导致，样本量少会导致ICC被低被低估。估。受试个体的方差受试个体的方差不同器械间的方差不同器械间的方差50BlandBland-AltmanAltman方法方法方法方法?定量分析与定性分析的结合定量分析与定性分析的结合定量分析与定性分析的结合定量分析与定性分析的结合?同时控制系统误差和随机误差同时控制系统误差和随机误差同时控制系统误差和随机误差同时控制系统误差和随机误差?方法方法

31、方法方法（1 1）对每一对测量值画图）对每一对测量值画图）对每一对测量值画图）对每一对测量值画图（2 2）测量间差值）测量间差值）测量间差值）测量间差值 vsvs 测量间均值测量间均值测量间均值测量间均值（3 3）95%95%的点落在的点落在的点落在的点落在均值均值均值均值 1.96SD1.96SD（4 4）MedcalcMedcalc软件软件软件软件5152BlandBland-AltmanAltman方法方法方法方法?“均值均值均值均值 1.96SD1.96SD”必须被包含在临床认可的界值之必须被包含在临床认可的界值之必须被包含在临床认可的界值之必须被包含在临床认可的界值之内内内内?界值：

32、有临床意义的一致性界限（由临床医生决界值：有临床意义的一致性界限（由临床医生决界值：有临床意义的一致性界限（由临床医生决界值：有临床意义的一致性界限（由临床医生决定）定）定）定）?当当当当D D与与与与A A不独立，不独立，不独立，不独立，D D、A A相关关系有统计学意义。相关关系有统计学意义。相关关系有统计学意义。相关关系有统计学意义。?进行回归分析进行回归分析进行回归分析进行回归分析D=+A+D=+A+，检查，检查，检查，检查、与与与与0 0之间之间之间之间差别是否有统计学意义。当差别是否有统计学意义。当差别是否有统计学意义。当差别是否有统计学意义。当=0=0，说明两种诊，说明两种诊，说

33、明两种诊，说明两种诊断器械的诊断结果具有一致性。断器械的诊断结果具有一致性。断器械的诊断结果具有一致性。断器械的诊断结果具有一致性。531.1.最小二乘回归估计最小二乘回归估计最小二乘回归估计最小二乘回归估计?依据最小二乘法，即残差平方和最小原理，以诊依据最小二乘法，即残差平方和最小原理，以诊依据最小二乘法，即残差平方和最小原理，以诊依据最小二乘法，即残差平方和最小原理，以诊断器械断器械断器械断器械2 2诊断结果诊断结果诊断结果诊断结果y y对诊断器械对诊断器械对诊断器械对诊断器械1 1（金标准）诊断结（金标准）诊断结（金标准）诊断结（金标准）诊断结果果果果x x拟和直线回归方程，通过对斜率与

34、截距的检测，拟和直线回归方程，通过对斜率与截距的检测，拟和直线回归方程，通过对斜率与截距的检测，拟和直线回归方程，通过对斜率与截距的检测，考察诊断器械的系统误差。考察诊断器械的系统误差。考察诊断器械的系统误差。考察诊断器械的系统误差。?假定诊断结果假定诊断结果假定诊断结果假定诊断结果x x（金标准金标准金标准金标准）没有随机测定误差，另）没有随机测定误差，另）没有随机测定误差，另）没有随机测定误差，另一诊断结果一诊断结果一诊断结果一诊断结果y y在给定水平上具有正态分布，且标准在给定水平上具有正态分布，且标准在给定水平上具有正态分布，且标准在给定水平上具有正态分布，且标准差在整个测定范围上是固

35、定的。差在整个测定范围上是固定的。差在整个测定范围上是固定的。差在整个测定范围上是固定的。bxay+=2)()(xxyyxxbiiixbya=其他回归模型其他回归模型其他回归模型其他回归模型542.Deming2.Deming回归估计回归估计回归估计回归估计?两种诊断方法都存在着误差，即，新方法和标准的方法均为随机变量，这种情况是不满足最小二乘估计的假定条件的。两种诊断方法都存在着误差，即，新方法和标准的方法均为随机变量，这种情况是不满足最小二乘估计的假定条件的。?Deming回归估计考虑到了两种诊断器械测量的随机测定误差，它假定分析标准差的比值是固定的。回归估计考虑到了两种诊断器械测量的随机

36、测定误差，它假定分析标准差的比值是固定的。?Deming回归分析需要对每种诊断器械对于每个个体进行双份测定。回归分析需要对每种诊断器械对于每个个体进行双份测定。其他回归模型其他回归模型其他回归模型其他回归模型55bxay+=ppquuqb2/4)()(22+=xbya=其中，其中，=221221)()/1()()/1(iiiiyykxxk，k代表代表k对观测对观测2)(=xxui2)(=yyqi)()(yyxxpii=56评价两个诊断器械的预测能力评价两个诊断器械的预测能力评价两个诊断器械的预测能力评价两个诊断器械的预测能力-ROCROC曲线曲线曲线曲线?曲线下面积：曲线下面积：曲线下面积：曲

37、线下面积：随机的选择有病的人的概率高于随机的选择无病随机的选择有病的人的概率高于随机的选择无病随机的选择有病的人的概率高于随机的选择无病随机的选择有病的人的概率高于随机的选择无病人的概率人的概率人的概率人的概率?在决定分割值（在决定分割值（在决定分割值（在决定分割值（cutcut-offoff）或临界值（或临界值（或临界值（或临界值（thresholdthreshold）方方方方面，非常有用面，非常有用面，非常有用面，非常有用5758小结小结小结小结?RCT研究是金标准，优效研究是金标准，优效/非劣效试验的界值需要非劣效试验的界值需要严格制定，符合临床实践严格制定，符合临床实践?Non-RCT研究中，不均衡基线变量需要进行调整研究中，不均衡基线变量需要进行调整?目标值法单组试验中，目标值法单组试验中，OPC需要试验前制定需要试验前制定?高风险产品不适用目标值法的单组试验高风险产品不适用目标值法的单组试验?诊断试验结局变量为定性变量，无金标准的情况诊断试验结局变量为定性变量，无金标准的情况下，应计算阳性一致性百分比、阴性一致性百分下，应计算阳性一致性百分比、阴性一致性百分比、总的一致性百分比比、总的一致性百分比?诊断试验结局变量为定量变量，使用的方法应充诊断试验结局变量为定量变量，使用的方法应充分考虑到系统误差和随机误差分考虑到系统误差和随机误差59谢谢!