高美华《医学免疫学》第二章免疫学发展史.ppt

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1、 第二章第二章 免疫学发展史免疫学发展史 History And Prospects of ImmunologyHistory And Prospects of Immunology 免疫学是人类与传染病斗争中发展起来的。从免疫学是人类与传染病斗争中发展起来的。从中国人接种中国人接种“人痘人痘”预防天花的正式记载（预防天花的正式记载（1717世世纪纪7070年代开始）算起，免疫学的发展已有年代开始）算起，免疫学的发展已有三个半三个半世纪。世纪。前后经过五个时期即：前后经过五个时期即：经验免疫学时期、经验免疫学时期、科学免疫学时期科学免疫学时期、转变期、革命期及、转变期、革命期及现代免疫学现代免

2、疫学时期时期。当今，免疫学正进入迅速发展阶段。当今，免疫学正进入迅速发展阶段后后基因组时代基因组时代：重点进行功能基因到功能蛋白研究：重点进行功能基因到功能蛋白研究称为称为反向免疫学时期反向免疫学时期n一、经验免疫学时期一、经验免疫学时期:17-1917-19中中n Experienced Phase of Immunology Experienced Phase of Immunology 二、科学免疫学时期二、科学免疫学时期:1919中中-20-20中中 Scientific Phase of Immunology Scientific Phase of Immunology 三、现代免疫

3、学时期三、现代免疫学时期:2020世纪中世纪中-至今至今 Development of Modern Immunology Development of Modern Immunology 免疫学是新兴学科，发展十分迅速，有许免疫学是新兴学科，发展十分迅速，有许多尚待开发的领域。希望同学们通过了解免多尚待开发的领域。希望同学们通过了解免疫学家科学探索疫学家科学探索轨迹轨迹，为未来免疫学的发展，为未来免疫学的发展做贡献。做贡献。第一节第一节 经验免疫学时期经验免疫学时期 Experienced Phase of ImmunologyExperienced Phase of ImmunologyS

4、mallpoxSmallpox（天花）（天花）以毒攻毒以毒攻毒人痘接种、牛痘接种人痘接种、牛痘接种预防天花预防天花自古以来，人类对温疫流行怀有莫大恐自古以来，人类对温疫流行怀有莫大恐惧，把温疫视为一种来自上帝或神灵对惧，把温疫视为一种来自上帝或神灵对人类触犯人类触犯“天条天条”禁忌的惩罚禁忌的惩罚。尽管古尽管古代社会缺乏对温疫的科学认识但积累了代社会缺乏对温疫的科学认识但积累了预防传染病的经验。预防传染病的经验。我们祖先采用我们祖先采用“以以毒攻毒毒攻毒”方法用人痘预防天花，方法用人痘预防天花，开创了开创了免疫学新纪元免疫学新纪元。英国乡村医生。英国乡村医生JennerJenner发发明牛痘苗

5、预防天花，明牛痘苗预防天花，19791979年消灭天花疾年消灭天花疾病病Jennercowpox vaccine-Jennercowpox vaccine-smallpoxsmallpox第二节第二节 科学免疫学时期科学免疫学时期Scientific Phase of ImmunologyScientific Phase of Immunologyn（一）病原体的发现及疫苗研制成功（一）病原体的发现及疫苗研制成功（discovery of discovery of phathogens and application of phathogens and application of vacci

6、nesvaccines）n1919世纪中叶，显微镜的改进，世纪中叶，显微镜的改进，PasteurPasteur观察到炭疽杆菌、观察到炭疽杆菌、发明液体培养基发明液体培养基n KochKoch发明了固体培养基，分离培养结核杆菌成功，提发明了固体培养基，分离培养结核杆菌成功，提出病原菌致病的概念。出病原菌致病的概念。19051905年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖。n Pasteur Pasteur制备人工减毒活疫苗制备人工减毒活疫苗（炭疽杆菌、鸡霍乱、（炭疽杆菌、鸡霍乱、狂犬病病毒）赋予狂犬病病毒）赋予“以毒攻毒以毒攻毒”传统思想的科学内涵。传统思想的科学内涵。PasteurPasteur开创了科学免疫

7、学的新纪元。开创了科学免疫学的新纪元。（二）发现体液免疫（二）发现体液免疫-抗体（抗体（discovery of discovery of antibody and antigenantibody and antigen）1 1、抗体的发现：、抗体的发现：1890 1890年德国学者年德国学者BehringBehring发现抗毒素发现抗毒素抗体抗体（Antibody)Antibody)。BehringBehring于于19011901年获得首枚医学年获得首枚医学诺贝尔奖。诺贝尔奖。2 2、Edelman and PorterEdelman and Porter明确了抗体的结构明确了抗体的结构-

8、四四肽链结构肽链结构-r-r球蛋白，球蛋白，科学家把能刺激机体产生科学家把能刺激机体产生抗体的物质称为抗体的物质称为抗原抗原(Antigen)(Antigen)如外源性蛋白如外源性蛋白质及多糖质及多糖 1972 1972年获诺贝尔奖。年获诺贝尔奖。3、阐明抗体生成的克隆选择学说（、阐明抗体生成的克隆选择学说（clonal selection theory）Burnet4 4、单克隆抗体的研制成功、单克隆抗体的研制成功:生物医学的重大革命，生物医学的重大革命，具有重要应用价值。检出首例具有重要应用价值。检出首例AIDSAIDS患者。患者。19841984年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖 Kohler M

9、ilstein（三）发现细胞免疫（三）发现细胞免疫（development of cellular immunology）年年MetchnicoffMetchnicoff发现发现吞噬细胞吞噬细胞理论（理论（物种间生死物种间生死之战之战-自卫战，巨噬细胞是自卫战的健康卫士）。自卫战，巨噬细胞是自卫战的健康卫士）。Burnet Burnet学说提出后，学说提出后，T T、B B淋巴细胞迅速被淋巴细胞迅速被发现。发现。19571957年年发现鸡腔上囊（发现鸡腔上囊（bursabursa）是）是B B细胞发育成熟的场所，细胞发育成熟的场所，19611961年发现胸腺（年发现胸腺（thymusthymu

10、s）是）是T T细胞发育成熟的场所细胞发育成熟的场所。19671967年年证明了证明了T T细胞辅助细胞辅助B B细胞产生抗体。细胞产生抗体。19751975年年mAbmAb技术建立，技术建立，T T细胞亚群得以鉴定。细胞亚群得以鉴定。19761976年发现年发现T T细胞生长因子（细胞生长因子（T T cell growth factorcell growth factor，TCGFTCGF，即，即IL-2IL-2）。）。巨噬细胞的发巨噬细胞的发现。现。提出了抗原提呈细胞（提出了抗原提呈细胞（antigen-presenting cellsantigen-presenting cells，A

11、PCAPC）、适应性免疫、记忆细胞等概念。）、适应性免疫、记忆细胞等概念。细胞免疫创史细胞免疫创史人人-Metchnicoff-Metchnicoff细胞免疫学派与体液免疫学派的争论推动免疫学发展细胞免疫学派与体液免疫学派的争论推动免疫学发展（四）发现免疫耐受及超敏反应现象（四）发现免疫耐受及超敏反应现象（discovery of immune tolerancediscovery of immune tolerance）（五）主要组织相容性复合体（五）主要组织相容性复合体(MHC)基因基因 的发现：人类的发现：人类MHC基因位于六号染色体基因位于六号染色体 MHC与移植排斥反应与移植排斥反应

12、（六）免疫应答基因（六）免疫应答基因（Ir）的发）的发现现nBaruj Benacerraf Baruj Benacerraf 发现不同品系动物含发现不同品系动物含有不同免疫应答基因，目前有不同免疫应答基因，目前3030种种IrIr基因基因被发现。故不同个体对不同抗原免疫应被发现。故不同个体对不同抗原免疫应答能力差异。答能力差异。2 2品系小鼠赖氨酸残基多肽品系小鼠赖氨酸残基多肽而而1313品系小鼠对谷氨酸残基多肽产生免品系小鼠对谷氨酸残基多肽产生免疫应答。疫应答。IrIr基因只对需要基因只对需要ThTh与与B B细胞协同细胞协同的免疫反应起作用。的免疫反应起作用。1980 1980年获诺贝尔

13、奖。年获诺贝尔奖。Jenner-Jenner-发明牛痘苗发明牛痘苗Pasteur-Pasteur-制备活疫苗制备活疫苗BehringBehring和北里和北里-发现抗体发现抗体Metchnicoff-Metchnicoff-细胞免疫细胞免疫Burnet-Burnet-克隆选择学说克隆选择学说Kohler and Milstein-Kohler and Milstein-研制单克隆抗体研制单克隆抗体n第三节第三节 现代免疫学时期现代免疫学时期:分子免疫学时代分子免疫学时代 Development of Modern ImmunologyDevelopment of Modern Immunolo

14、gyn一一.基础理论方面新进展基础理论方面新进展 （一）抗原识别受体（一）抗原识别受体（BCRBCR和和TCRTCR）的多样性产生机的多样性产生机制（制（diversity of antigen recognizing diversity of antigen recognizing receptorsreceptors）：）：10107 7-10-109 9n19761976年日本分子生物学家利根川进年日本分子生物学家利根川进TonegawaTonegawa应用基应用基因重排技术，发现了因重排技术，发现了BCRBCR和和TCRTCR多样性的产生是由其多样性的产生是由其编码基因编码基因(V D

15、 J C)(V D J C)的多样性、重排连接的多样性、的多样性、重排连接的多样性、基因高频突变所致基因高频突变所致。19841984年，年，证明证明T T细胞抗原识别细胞抗原识别受体的编码基因与受体的编码基因与IgIg基因相似（基因相似（VDJC)VDJC)。19871987年获诺年获诺贝尔奖贝尔奖（二）证实了（二）证实了MHC限制性：限制性：MHCII/CD4+Th MHCI/CD8+Tc双识别双识别n自身特异性自身特异性T T细胞只对自身细胞（细胞只对自身细胞（APC/APC/靶靶细胞细胞）提呈的）提呈的MHC-AgMHC-Ag产生应答产生应答,即相互作即相互作用的双方细胞必需具有对应的

16、用的双方细胞必需具有对应的MHCMHC，否则，否则免疫反应不能形成称为免疫反应不能形成称为MHCMHC限制性限制性nTCRTCR既识别自身既识别自身MHCMHC（自我识别）又识别（自我识别）又识别MHCMHC结合的抗原肽（特异性抗原识别）结合的抗原肽（特异性抗原识别）(三三)分子免疫学的飞速发展分子免疫学的飞速发展n免疫分子如免疫分子如CK MHC AM Ab C CDCK MHC AM Ab C CDn1.1.胞内构成性蛋白：胞内构成性蛋白：与与信号转导信号转导、物质转运、物质转运、蛋白合成有关。蛋白合成有关。n2.2.分泌型分子：分泌型分子：Ab C CK:Ab C CK:细胞因子是免疫细

17、胞细胞因子是免疫细胞相互联络的短距离相互联络的短距离非接触性语言，非接触性语言，细胞间功能细胞间功能协调协调有关。有关。n3.3.膜型分子：膜型分子：TCR BCR MHC CD AMTCR BCR MHC CD AM:与配受体与配受体相互作用有关。相互作用有关。1 1）识别抗原、）识别抗原、2 2）信号转导、）信号转导、3 3）细胞黏附通过配受体相互作用与抗原）细胞黏附通过配受体相互作用与抗原识识别别、信号传导及细胞间粘附有关是、信号传导及细胞间粘附有关是接触性语言接触性语言。实现细胞的社会学功能实现细胞的社会学功能（四）双信号转导通路的发现（四）双信号转导通路的发现(Discovery o

18、f Double signal transduction pathways)Signal 1:Ag+TCR-CD4/CD8+MHCSignal 2:CD28+B7（五）（五）细胞凋亡信号转导细胞凋亡信号转导(Apoptosis)(Apoptosis)discovery of programmed cell deathFas+FasLcaspase 8 3-DNA part-apoptosis （六）完善自我（六）完善自我-非己识别（非己识别（SNSD)SNSD)理论与理论与危险理论危险理论1 1、简版：单细胞单信号：简版：单细胞单信号：Ag+T/BAg+T/B（抗原为核心）（抗原为核心）2 2

19、、双细胞双信号模板、双细胞双信号模板:Th+T/BTh+T/B（ThTh为核心）为核心）3 3、三细胞双信号模板、三细胞双信号模板:MQ+Th+T/BMQ+Th+T/B（MQ PRRMQ PRR为核心）为核心）4 4、自身受损细胞的危险信号、自身受损细胞的危险信号:正常细胞处于危险境正常细胞处于危险境地，向地，向APCAPC发出发出“求救求救”信号信号-内源性危险信号，从内源性危险信号，从而导致而导致Th T/BTh T/B活化（组织为核心）活化（组织为核心）简版：单细胞单信号简版：单细胞单信号-细菌细菌（抗原）（抗原）TCR BCRTCR BCR双细胞双信号模板双细胞双信号模板-(TCR/B

20、CR+Ag(TCR/BCR+AgCD4/CD8+MHC/CD4/CD8+MHC/1 1 CD28+B7/CD28+B7/2 2)、THTH辅助信辅助信号号（T/B+Th/APC)T/B+Th/APC)三细胞双信号模板：病原相关分子模式三细胞双信号模板：病原相关分子模式（PAMPPAMP）+APCAPC模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）受损细胞发出危险及预警信号受损细胞发出危险及预警信号(细菌、病毒细菌、病毒)APCAPCThThT/B-T/B-免疫应答免疫应答二二.应用免疫学新进展应用免疫学新进展(Study of(Study of Application Immunology)App

21、lication Immunology)(1)(1)新型疫苗新型疫苗（vaccine)-vaccine)-预防预防:subunit:subunit、DNA and DNA and Plant vaccinePlant vaccine(2)(2)新型免疫疗剂新型免疫疗剂-治疗：基因重组细胞因子治疗：基因重组细胞因子 (genetic recombination cytokinesEPO IL2 TNF(genetic recombination cytokinesEPO IL2 TNF IFN)IFN)；免疫细胞疗法；免疫细胞疗法(therapy of immune(therapy of imm

22、une cells)cells):DC,HSCDC,HSC；完全人源化抗体；完全人源化抗体(complete(complete humanized antibody)transgenic and knockout humanized antibody)transgenic and knockout mousemouse（3 3）新型免疫检测技术）新型免疫检测技术-诊断及科研：诊断及科研：转基因技术、转基因技术、分子杂交、分子杂交、PCRPCR技术、免疫磁珠、免疫组化、技术、免疫磁珠、免疫组化、FACSFACS、芯片技术芯片技术n古代神灵主义医学模式古代神灵主义医学模式4P4P医学模式医学模式

23、4B4B生物医生物医学模式学模式（生物治疗（生物治疗-Biotherapy-Biotherapy、生物标记、生物标记-BiomarkerBiomarker、生物材料、生物材料-Biomaterial-Biomaterial、生物系统、生物系统-BiosystemBiosystem）n4P4P医学模式：医学模式：预防性（预防性（PreventivePreventive）n 预测性（预测性（PredictivePredictive）n 个性化（个性化（PaticipatoryPaticipatory）n 健康促性健康促性(Promotion(Promotion)n总之，总之，2121世纪医学将从治

24、疗模式向预防模式转变，世纪医学将从治疗模式向预防模式转变，对疾病的认识从传统的关注疾病诊治向健康监测、对疾病的认识从传统的关注疾病诊治向健康监测、疾病的预警、早期预防、早期治疗、个体化治疗及疾病的预警、早期预防、早期治疗、个体化治疗及健康促进等生命全过程认识。为适应医学的快速发健康促进等生命全过程认识。为适应医学的快速发展，作为医学的龙头学科展，作为医学的龙头学科-免疫学免疫学2121世纪的发展趋世纪的发展趋势？势？2121世纪免疫学的发展趋势：世纪免疫学的发展趋势：n1 1、利用基因组学、蛋白组学、生物信息学技术进一、利用基因组学、蛋白组学、生物信息学技术进一步阐明免疫应答各环节的分子机制步

25、阐明免疫应答各环节的分子机制n2 2、探索、探索新的研究方法新的研究方法为医学研究搭建良好技术平台。为医学研究搭建良好技术平台。为重大疾病（为重大疾病（AIDS,AIDS,心脑血管病心脑血管病,肿瘤，内分泌代谢肿瘤，内分泌代谢性疾病）性疾病）防控提供技术支持防控提供技术支持n、应用免疫学的研究重点围绕解决健康卫生问题、应用免疫学的研究重点围绕解决健康卫生问题,研制新型疫苗研制新型疫苗如如AIDSAIDS疫苗疫苗,植物疫苗植物疫苗n、研发新型药物研发新型药物为临床疾病治疗提供新幸免医为临床疾病治疗提供新幸免医疗剂。疗剂。n医学正在医学正在从治疗模式向预防模式转变从治疗模式向预防模式转变的历史性的

26、历史性革命，在未来的医学发展中，免疫学可为医学革命，在未来的医学发展中，免疫学可为医学和生命科学提供和生命科学提供关键性技术研究平台。关键性技术研究平台。免疫系免疫系统及其绝妙的反应模式统及其绝妙的反应模式免疫应答将为机体全免疫应答将为机体全部蛋白功能解析提供一个理想的研究系统。人部蛋白功能解析提供一个理想的研究系统。人类的生老病死均与免疫有关，类的生老病死均与免疫有关，经典免疫学使传经典免疫学使传染病得到有效控制，染病得到有效控制，100年前死亡谱传染病为年前死亡谱传染病为首位死因，目前以肿瘤、心脑血管病为主要死首位死因，目前以肿瘤、心脑血管病为主要死因。现代免疫学将为攻克肿瘤因。现代免疫学将为攻克肿瘤,AIDS,老年痴呆老年痴呆等做出更大贡献等做出更大贡献我们相信我们相信免疫学在免疫学在2121世纪的世纪的生命科学和医学发展中，必将扮演更加重要的生命科学和医学发展中，必将扮演更加重要的角色。角色。本章重点本章重点为免疫学发展做出突出贡献的科学家为免疫学发展做出突出贡献的科学家现代免疫学时期的新进展现代免疫学时期的新进展