《制剂新技术》课件.ppt

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1、 第第1616章章 制剂新技术制剂新技术n n固体分散技术固体分散技术n n包合技术包合技术n n微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术n n脂质体的制备技术脂质体的制备技术n n纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术n n纳米囊与纳米球的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术 第一节第一节 固体分散技术固体分散技术一、概述一、概述n n固固体体分分散散体体（solid solid dispersiondispersion）系系指指药药物物以以分分子子、胶胶态态、微微晶晶等等状状态态均均匀匀分分散散在在某某一一固固态态载载体体物物质质中中所所形形成成的的分分散散体系。体系。n n将将

2、药药物物制制成成固固体体分分散散体体所所采采用用的的制制剂剂技技术称为术称为固体分散技术固体分散技术。固体分散技术固体分散技术 固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术1961196119611961年提出。是将难溶性药物高年提出。是将难溶性药物高年提出。是将难溶性药物高年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的了提高难溶性药物的了提高难溶性药物的了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度溶出速率

3、和溶解度，从而提，从而提，从而提，从而提高药物的吸收和生物利用度。将高药物的吸收和生物利用度。将高药物的吸收和生物利用度。将高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体作为作为作为作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。制剂。制剂。制剂。依据：依据：依据：依据：Noyes-WhitneyNoyes-WhitneyNoyes-WhitneyNoyes-Whitney方程，溶出速率随分散度方程，溶出速率随分散度方程，溶出速率随分散度方程，

4、溶出速率随分散度增加而提高。增加而提高。增加而提高。增加而提高。固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：n n增增增增加加加加难难难难溶溶溶溶性性性性药药药药物物物物的的的的溶溶溶溶解解解解度度度度和和和和溶溶溶溶出出出出速速速速率率率率，以以以以提提提提高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；n n控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；n n利利利利用用用用载载载载体体体体的的的的包包包包蔽蔽蔽蔽作作作作用用

5、用用，掩掩掩掩盖盖盖盖药药药药物物物物的的的的不不不不良良良良嗅嗅嗅嗅味味味味和刺激性；和刺激性；和刺激性；和刺激性；n n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料一、水溶性载体材料一、水溶性载体材料聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：）：良好的水溶性，较低的良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-63C50-63C），），化学性质稳定。常用的化学性质稳定。常用的有有PEG4000PEG4000、PEG6000PE

6、G6000、PEG12000PEG12000等等。聚维酮类（聚维酮类（PVPPVP）：）：熔点高，对热稳定，易熔点高，对热稳定，易但吸潮。但吸潮。其他：其他：其他：其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。二、难溶性载体材料二、难溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）是是 一理想的不溶性载体材一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。料，广

7、泛应用于缓释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种有能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。机溶剂，采用溶剂分散法制备。ECEC的粘度和用量均影响释的粘度和用量均影响释药速率，可加入药速率，可加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂可以等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。调节释药速率，获得更理想的释药效果。聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的为含季铵基的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂EudragitEudragit （包括（包括RLRL和和RSRS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于

8、制备缓释固体分散体的材料。此类固液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等脂质材料、微溶的表面活性剂等三、肠溶性载体材料三、肠溶性载体材料n n聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：常用常用常用常用号及号及号及号及号聚丙烯酸树脂，前号聚丙烯酸树脂，前号聚丙烯酸树脂，前号聚丙烯酸树脂，前者在者在者在者在pH6pH6pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在pH7p

9、H7pH7pH7以上的介质中以上的介质中以上的介质中以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。分散体。分散体。分散体。n n纤维素类：纤维素类：纤维素类：纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAPCAPCAP）、羟丙甲纤维）、羟丙甲纤维）、羟丙甲纤维）、羟丙甲纤维素酞酸酯（素酞酸酯（素酞酸酯（素酞酸酯（HPMCPHPMCPHPMCPHPMCP，其商品有两种规格，分别为，其商品有两种规

10、格，分别为，其商品有两种规格，分别为，其商品有两种规格，分别为HP50HP50HP50HP50、HP55HP55HP55HP55）以及）以及）以及）以及羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（CMECCMECCMECCMEC）等，均能溶于肠液等，均能溶于肠液等，均能溶于肠液等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。生物利用度高的固体分散体。生物利用度高的固体分散体。生物利用度高的固体分散体

11、。固体分散体的类型固体分散体的类型vv简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。vv固体溶液：固体溶液：固体溶液：固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子

12、状态分散。vv按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。构，分为置换型和填充型。构，分为置换型和填充型。构，分为置换型和填充型。vv共沉淀物：共沉淀物：共沉淀物：共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法一、熔融法：一、熔融法：一、熔融法：一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热将

13、药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。胶态晶核迅速形成。胶态晶核迅速形成。胶态晶核迅速形成。二、溶剂法二、溶剂法二、溶剂法二、溶剂法（共沉淀法）：（共沉淀法）：（共沉淀法）：（共沉淀法）：将药物和载体共同溶将药物和载体

14、共同溶将药物和载体共同溶将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。共沉淀物。共沉淀物。共沉淀物。三、溶剂三、溶剂三、溶剂三、溶剂-熔融法：熔融法：熔融法：熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将将药物先溶于适当溶剂中，将将药物先溶于适当溶剂中，将将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加

15、入已熔融的载体材料中混合均匀，此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素维生素维生素维生素A A A A、D D D D、E E E E等）。等）。等）。等）。四、溶剂四、溶剂四、溶剂四、溶剂-冷冻干燥法：冷冻干燥法：冷冻干燥法：冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶将药物和载体材料共溶将药物和载体材料共溶将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，

16、除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：五、研磨法：五、研磨法：五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。载体材料以氢键结合，形成固体分散体。载体材料以氢键结合，形成固体分散体。载体材料以氢键结合，形成固体分散体。n n六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：将

17、药物与载体材料将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。定。n n应注意的问题：n n.适用于小剂量的药物；n n.存储过程中易老化。固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理速释：速释：速释：速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体药物高度分散在在载体中，以分子状

18、态、胶体药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。的聚集，有利于药物的迅速释放。的聚集，有利于药物的迅速释放。的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的

19、溶出。分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。缓释：缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的载体材料的网状骨架网状骨架扩散，达到缓释目扩散，达到缓释目的。的。固体分散体的物相鉴定固体分散体的物相鉴定n n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n n 热分析法热分析法n n 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法n n 红外光谱法红外光谱法n

20、 n 核磁共振谱法核磁共振谱法uu定义定义uu发展发展 uu组成及分类组成及分类uu包合原理包合原理uu包合材料包合材料第二节第二节 包合技术包合技术定定 义义包合技术：包合技术：包合技术：包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子系指一种分子被包嵌于另一种分子系指一种分子被包嵌于另一种分子系指一种分子被包嵌于另一种分子 的孔穴结构内，形成包合物的过程。的孔穴结构内，形成包合物的过程。的孔穴结构内，形成包合物的过程。的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物（包合物（包合物（包合物（inclusion compoundinclusion compoundinclusion compoundinclu

21、sion compound）：）：）：）：是一种分子是一种分子是一种分子是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。的复合物。的复合物。的复合物。发发 展展1886年 对苯二酚+挥发性化合物1916年 去氧胆酸+脂肪酸1940年 尿素+辛醇1947年 樟脑+硫脲1948年 环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景包合物的组成包合物的组成vv主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足主分子为包合材料，具有较

22、大的空穴结构，足主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子以将客分子以将客分子以将客分子(药物药物药物药物)容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。主分子（主分子（主分子（主分子（host moleculehost moleculehost moleculehost molecule）客分子（客分子（客分子（客分子（guest moleculeguest moleculeguest moleculeguest molecule）分子囊分子囊包合物的分类包合物的分类按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：按主分子的构成分

23、为：uu 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚uu 单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精uu 大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：uu 管形包合物管形包合物管形包合物管形包合物uu 笼形包合物笼形包合物笼形包合物笼形包合物uu 层状包合物层状包合物层状包合物层状包合物

24、管形包合物管形包合物管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物层状包合物层状包合物笼笼形形包包合合物物包合材料包合材料 环糊精（环糊精（环糊精（环糊精（cyclodextrincyclodextrincyclodextrincyclodextrin，CYD)CYD)CYD)CYD)：淀粉用嗜碱淀粉用嗜碱淀粉用嗜碱淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶用后形成的产物。为环状低聚

25、糖化合物，具水溶用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。性白色结晶粉末。性白色结晶粉末。性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有内部为疏水性。有内部为疏水性。有内部为疏水性。有、三中三中三中三中CYDCYDCYDCYD，最常用，最常用，最常用，最常用的为的为的为的为-CYD-CYD-CYD-CYD。1.1.环糊精的分子结构环糊精的分子结构实实 例例 照照 片片三种三种CYDCYD的基本形质的基本形质项项项项 目目目目-CYD-CYD-

26、CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖单体数葡萄糖单体数葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 6 6 67 7 7 78 8 8 8M M M Mr r r r97397397397311351135113511351297129712971297分子空洞内径分子空洞内径分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空隙深度空隙深度空隙深度空隙深度0.

27、7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm51.0nm51.0nm25252525D D D D（H H H H2 2 2 2O O O O）+150.5+150.5+150.5+150.5+162.5+162.5+162.5+162.5+177.4+177.4+177.4+1

28、77.4溶解度（溶解度（溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25g/L,25g/L,25）14514514514518.518.518.518.5232232232232结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）针状针状针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状梭柱状梭柱状 -CD-CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温温 度度（）2020404060608080100100水水 溶溶解解 度度（g/Lg/L）181837378080183183256256包合原理包合原理物理过程：物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。主、客分子之间不

29、发生化学反应。形成条件：形成条件：取决于主分子和客分子的立体结取决于主分子和客分子的立体结 构和极性。构和极性。图图 例例两种CYD包合前列腺素F2-CYD包合吲哚美辛包合物的特点包合物的特点uu 增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度uu 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发uu 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性uu 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏包合作用的影响因素包合作用的影响因素n n.药物的极性或缔合作用的影响n n.包合作用竞争性的影响包合物的制备包合物的制备n n饱和水溶液法饱和水溶液法n n研

30、磨法研磨法n n冷冻干燥法冷冻干燥法n n喷物干燥法喷物干燥法包合物的制备包合物的制备 一、饱和水溶液法：一、饱和水溶液法：一、饱和水溶液法：一、饱和水溶液法：将将将将CYDCYDCYDCYD配成饱和水溶液，加入药配成饱和水溶液，加入药配成饱和水溶液，加入药配成饱和水溶液，加入药物，混合物，混合物，混合物，混合30min30min30min30min以上，使药物与以上，使药物与以上，使药物与以上，使药物与CYDCYDCYDCYD形成包合物后析出。形成包合物后析出。形成包合物后析出。形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。

31、过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。二、研磨法：二、研磨法：二、研磨法：二、研磨法：取取取取CYDCYDCYDCYD加入加入加入加入2-52-52-52-5倍量的水混合，研匀，加倍量的水混合，研匀，加倍量的水混合，研匀，加倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。干燥即得。干燥即得。干燥即得。三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在此法适用于制成包合物后易溶于水、且

32、在此法适用于制成包合物后易溶于水、且在此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。制成注射用粉末。制成注射用粉末。制成注射用粉末。四、喷物干燥法：四、喷物干燥法：四、喷物干燥法：四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。此法适用于难溶于水、疏水性药物。此法适用于难溶于水、疏水性药物。此法适用于难溶于水、疏水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封

33、率、溶以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。饱和水溶液法饱和水溶液法 n n将将将将环环环环糊糊糊糊精精精精饱饱饱饱和和和和水水水水溶溶溶溶液液液液同同同同药药药药物物物物或或或或挥挥挥挥发发发发油油油油按按按按一一一一定定定定的的的的比比比比例例例例混混混混合合合合，在在在在一一一一定定定定温温温温度度度度和和

34、和和一一一一定定定定时时时时间间间间条条条条件件件件下下下下搅搅搅搅拌拌拌拌、振振振振荡荡荡荡，经经经经冷冷冷冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。n n制制制制备备备备条条条条件件件件：包包包包合合合合过过过过程程程程中中中中影影影影响响响响包包包包合合合合率率率率的的的的主主主主要要要要因因因因素素素素包包包包括括括括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；n n客客客客分

35、分分分子子子子为为为为油油油油，投投投投料料料料比比比比一一一一般般般般认认认认为为为为油油油油：-CD=1-CD=1-CD=1-CD=1：6 6 6 6时时时时包包包包合效果比较理想。合效果比较理想。合效果比较理想。合效果比较理想。n n包合时混合时间包合时混合时间包合时混合时间包合时混合时间30303030分钟以上。分钟以上。分钟以上。分钟以上。包合物的验证方法包合物的验证方法n n（一）（一）（一）（一）X X X X射线衍射法射线衍射法射线衍射法射线衍射法n n（二）红外光谱法（二）红外光谱法（二）红外光谱法（二）红外光谱法n n（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法（

36、三）核磁共振谱法n n（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法n n（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法n n（六）热分析法（六）热分析法（六）热分析法（六）热分析法n n（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法n n（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）即微型包囊，即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作为

37、囊膜壁壳，将固态或者液体药物材）作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药库型微囊。（囊心物）包裹而成的药库型微囊。药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：1 1 1 1、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；2 2 2 2、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；3 3 3 3、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；4 4 4 4、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；5 5 5 5、使液态药物固体化；、使液态药

38、物固体化；、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；6 6 6 6、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；7 7 7 7、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；8 8 8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。n n微微微微囊囊囊囊的的的的囊囊囊囊心心心心物物物物(core(core(core(core material)material)material)material)即即即即是是是是被被被被包包包包囊囊囊囊的的的的特特

39、特特定定定定物物物物质质质质，主主主主药药药药和和和和附附附附加加加加剂剂剂剂（固固固固体体体体或或或或液液液液体体体体）如如如如稳稳稳稳定定定定剂剂剂剂、稀稀稀稀释释释释剂剂剂剂以以以以及及及及控控控控制制制制释释释释放放放放速速速速率率率率的的的的阻阻阻阻滞滞滞滞剂剂剂剂、促促促促进进进进剂剂剂剂和和和和改改改改善善善善囊囊囊囊膜膜膜膜可可可可塑塑塑塑性性性性的的的的增增增增塑塑塑塑剂剂剂剂等等等等，如如如如是是是是液液液液体体体体，则则则则可可可可以以以以是是是是溶溶溶溶液液液液、乳状液或混悬液。乳状液或混悬液。乳状液或混悬液。乳状液或混悬液。n n通通通通常常常常将将将将主主主主药药药

40、药与与与与附附附附加加加加剂剂剂剂混混混混匀匀匀匀后后后后微微微微囊囊囊囊化化化化，亦亦亦亦可可可可先先先先将将将将主主主主药药药药单单单单独独独独微微微微囊囊囊囊化化化化，再再再再加入附加剂。加入附加剂。加入附加剂。加入附加剂。n n若若若若有有有有多多多多种种种种主主主主药药药药，可可可可将将将将其其其其混混混混匀匀匀匀再再再再微微微微囊囊囊囊化化化化，或或或或分分分分别别别别微微微微囊囊囊囊化化化化后后后后再再再再混混混混合合合合，这这这这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及

41、工艺条件等。取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。n n另另另另外外外外要要要要注注注注意意意意囊囊囊囊心心心心物物物物与与与与囊囊囊囊材材材材的的的的比比比比例例例例适适适适当当当当，如如如如囊囊囊囊心心心心物物物物过过过过少少少少，将将将将生生生生成成成成无无无无囊囊囊囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。囊心物囊心物囊囊 材材对囊材的一般要求：对囊材的一般要求：对囊材的一般要求：对囊材的一般要求：性质稳定性质稳定有适宜的释药速率有适宜

42、的释药速率无毒、无刺激无毒、无刺激能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定有一定的强度及可塑性，有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物能完全包封囊心物具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点囊囊 材材分三类：分三类：分三类：分三类：1 1 1 1、天然高分子材料：、天然高分子材料：、天然高分子材料：、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。盐。盐。盐。壳聚糖壳聚糖壳聚糖壳聚糖*：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种有甲壳素脱乙酰化后

43、制得的一种有甲壳素脱乙酰化后制得的一种有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。囊囊 材材2 2 2

44、2、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐(CMC-Na(CMC-Na(CMC-Na(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)(EC)(EC)等。等。等。等。3 3 3 3、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸、聚氨基酸等。微囊化方法微囊化方法一、物理化

45、学法：一、物理化学法：一、物理化学法：一、物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊又称相分离法，是在芯料与囊又称相分离法，是在芯料与囊又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中材的混合物中材的混合物中材的混合物中(乳状或混悬状乳状或混悬状乳状或混悬状乳状或混悬状)，加入另一种物质，加入另一种物质，加入另一种物质，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段无机盐或非溶剂或采用其他手段无机盐或非溶剂或采用其他手段无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊，用以降低囊，用以降低囊，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚

46、出来而沉积在材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。化的过程。化的过程。化的过程。微囊化步骤：微囊化步骤：n n囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。囊材的固化四步。囊材的固化四步。囊材的固化四步。微囊化物理化学方法微囊化物理化学方法vv复凝聚法复凝聚法复凝聚法复凝聚法vv溶剂溶剂溶剂溶剂

47、-非溶剂法非溶剂法非溶剂法非溶剂法vv改变温度法改变温度法改变温度法改变温度法vv液中干燥法液中干燥法液中干燥法液中干燥法原理：原理：原理：原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成与凝聚剂结合，明

48、胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。n n单凝聚法：单凝聚法：单凝聚法：单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低在高分子囊材中加入

49、凝聚剂以降低在高分子囊材中加入凝聚剂以降低在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。固体或液体药物固体或液体药物固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%3%-5%3%-5%明胶溶液明胶溶液明胶溶液明胶溶液 混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）50C50C50C50C，加，加，加，加10%10%10%10%醋酸溶液调节醋酸溶液调节醋酸溶液调节醋酸溶液调节 ，加，加，加，加60%60%60%60%硫酸钠硫酸钠硫酸钠硫酸钠 凝聚囊凝聚囊凝聚囊凝聚囊 加稀释

50、液加稀释液加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊沉降囊沉降囊 15C15C15C15C以下，以下，以下，以下，37%37%37%37%甲醛溶液甲醛溶液甲醛溶液甲醛溶液 （20%NaOH20%NaOH20%NaOH20%NaOH调节调节调节调节pH8-9pH8-9pH8-9pH8-9）固化囊固化囊固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微微微 囊囊囊囊 单单凝凝聚聚法法制制备备微微囊囊的的工工艺艺流流程程成囊条件成囊条件n n.凝聚系统的组成：n n.明胶溶液的浓度和温度n n.药物及凝聚相的性质n n.凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力n n.交联固化流程说明（成囊条件）流