乳腺癌的内分泌治疗.pptx

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1、乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗内容简介内容简介一、乳腺癌内分泌治疗的历史、依据一、乳腺癌内分泌治疗的历史、依据一、乳腺癌内分泌治疗的历史、依据一、乳腺癌内分泌治疗的历史、依据二、二、二、二、内分泌治疗的分类内分泌治疗的分类内分泌治疗的分类内分泌治疗的分类三、内分泌治疗方案的选择三、内分泌治疗方案的选择三、内分泌治疗方案的选择三、内分泌治疗方案的选择第1页/共55页一、一、乳腺癌内分泌治疗的历史乳腺癌内分泌治疗的历史1896189618961896年年年年BeatsonBeatsonBeatsonBeatson报道报道报道报道2 2 2 2例绝经前转移性乳腺癌，在接受例绝经前转移性乳腺癌，

2、在接受例绝经前转移性乳腺癌，在接受例绝经前转移性乳腺癌，在接受双侧卵巢切除手术后病情缓解。双侧卵巢切除手术后病情缓解。双侧卵巢切除手术后病情缓解。双侧卵巢切除手术后病情缓解。二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。垂体）切除治疗晚期乳腺癌。垂体）切除治疗晚期乳腺癌。垂体）切除治疗晚期乳腺癌。内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（内分泌治疗

3、的迅速发展是在激素受体被发现（19591959195919591966196619661966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。并可预测疗效。并可预测疗效。并可预测疗效。1977197719771977年年年年FDAFDAFDAFDA批准三苯氧胺上市。批准三苯氧胺上市。批准三苯氧胺上市。批准三苯氧胺上市。第2页/共55页乳腺癌内分泌治疗依据乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与

4、其受体结合乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。疗的反应。疗的反应。疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长

5、的体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。瘤内雌激素水平。瘤内雌激素水平。瘤内雌激素水平。大约有大约有大约有大约有2/32/32/32/3的绝经后乳癌病人雌激素和的绝经后乳癌病人雌激素和的绝经后乳癌病人雌激素和的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体或孕激素受体或孕激素受体或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较表达阳性，对激素治

6、疗敏感。有效的病人缓解时间较表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。化疗长，且不良反应轻。化疗长，且不良反应轻。化疗长，且不良反应轻。第3页/共55页二、二、内分泌治疗的分类内分泌治疗的分类1 1 1 1、非药物治疗：、非药物治疗：、非药物治疗：、非药物治疗：（1 1 1 1）手术）手术）手术）手术 切除卵巢、肾上腺、垂体切除卵巢、肾上腺、垂体切除卵巢、肾上腺、垂体切除卵巢、肾上腺、垂体 （2 2 2 2）放疗）放疗）放疗）放疗 照射双侧卵巢照射双侧卵巢照射双侧卵巢照射双侧卵巢2 2 2 2、药物治疗：、药物治疗：、药物

7、治疗：、药物治疗：雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 LH-RHLH-RHLH-RHLH-RH类似物类似物类似物类似物第4页/共55页1 1、非药物治疗、非药物治疗（1 1）手术）手术手手手手术术术术方方方方法法法法有有有有三三三三种种种种：双双双双侧侧侧侧卵卵卵卵巢巢巢巢切切切切除除除除术术术术、肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺切除术、脑垂体切除术。切除术、脑垂体切除术。切除术、脑垂体切除术。切除术、脑垂体切除术。肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺切切切切除除除除术术术术及及及及脑脑脑脑垂垂垂垂体体体体切切切切除除除除术术

8、术术:绝绝绝绝经经经经后后后后和和和和已已已已切切切切除除除除卵卵卵卵巢巢巢巢的的的的妇妇妇妇女女女女。进进进进一一一一步步步步降降降降低低低低雌雌雌雌激激激激素素素素的的的的水水水水平平平平。目目目目前前前前已已已已被被被被芳芳芳芳香香香香化化化化酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制类类类类药药药药物物物物取取取取代代代代而而而而极极极极少少少少使使使使用。用。用。用。双双双双侧侧侧侧卵卵卵卵巢巢巢巢切切切切除除除除术术术术:绝绝绝绝经经经经前前前前或或或或绝绝绝绝经经经经后后后后1 1 1 1年年年年以以以以内内内内的的的的患患患患者者者者疗疗疗疗效效效效较较较较好好好好，对对对对35353535岁岁

9、岁岁以以以以下下下下年年年年轻轻轻轻患患患患者者者者疗疗疗疗效效效效较较较较差。差。差。差。第5页/共55页卵巢切除卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。低内源性雌激素水平。低内源性雌激素水平。低内源性雌激素水平。EBCTOGEBCTOGEBCTOGEBCTOG对年龄对年龄对年龄对年龄50505050岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势岁的绝经前的早期乳腺

10、癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：治疗的随机对照研究表明：治疗的随机对照研究表明：治疗的随机对照研究表明：1515年生存率年生存率 无病生存率无病生存率 试验组试验组 52.4%46.1%52.4%46.1%对照组对照组 45.0%39.0%45.0%39.0%p=0.001p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率卵巢去势均可提高长期生存率卵巢去势均可提高长期生存率卵巢去势均可提高长期生存率第6

11、页/共55页放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量龄相关。患者情况

12、相同的条件下，即使是相同标准放射剂量和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道，接受放疗去势的患者中约有，接受放疗去势的患者中约有，接受放疗去势的患者中约有，接受放疗去势的患者中约有13%13%13%13%的人会恢复月经，而在年的人会恢复月经，而在年的人会恢复月经，而在年的人会恢复月经，而在年轻患者中比例更高达轻患者中比例更高达轻患者中比例更高达轻患者中比例更高达35%35%35%35%。另外与双侧卵巢切除术相比，放。另外与双侧卵

13、巢切除术相比，放。另外与双侧卵巢切除术相比，放。另外与双侧卵巢切除术相比，放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的应用。应用。应用。应用。1 1、非药物治疗、非药物治疗（2 2）放疗去势放疗去势 第7页/共55页非药物治疗

14、与药物治疗的比较非药物治疗与药物治疗的比较手手手手术术术术和和和和放放放放射射射射去去去去势势势势并并并并发发发发症症症症较较较较多多多多，患患患患者者者者身身身身心心心心创创创创伤伤伤伤比比比比较较较较大。大。大。大。药药药药物物物物去去去去势势势势并并并并发发发发症症症症较较较较少少少少，且且且且抑抑抑抑制制制制卵卵卵卵巢巢巢巢的的的的功功功功能能能能为为为为可可可可逆逆逆逆性的，不会给患者带来很大的心理创伤。性的，不会给患者带来很大的心理创伤。性的，不会给患者带来很大的心理创伤。性的，不会给患者带来很大的心理创伤。另另另另外外外外，一一一一些些些些化化化化疗疗疗疗药药药药物物物物可可可可

15、使使使使大大大大多多多多数数数数患患患患者者者者出出出出现现现现闭闭闭闭经经经经，所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。目目目目前前前前，手手手手术术术术和和和和放放放放射射射射去去去去势势势势有有有有逐逐逐逐渐渐渐渐被被被被TAMTAMTAMTAM及及及及LHRHLHRHLHRHLHRH类类类类药药药药物所代替的趋势。物所代替的趋势。物所代替的趋势。物所代替的趋势。第8页/共55页2、药物治疗、药物治疗20202020世纪世纪世纪世纪70707070年代三苯氧胺（

16、年代三苯氧胺（年代三苯氧胺（年代三苯氧胺（TAMTAMTAMTAM）的问世成为乳腺）的问世成为乳腺）的问世成为乳腺）的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑。癌内分泌药物治疗新的里程碑。癌内分泌药物治疗新的里程碑。癌内分泌药物治疗新的里程碑。20202020世纪世纪世纪世纪90909090年代第三代芳香化酶抑制剂年代第三代芳香化酶抑制剂年代第三代芳香化酶抑制剂年代第三代芳香化酶抑制剂(AI)(AI)(AI)(AI)的问的问的问的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。第9页

17、/共55页根据作用机制可分为三根据作用机制可分为三类类 （1 1）选择性雌激素受体调变剂（）选择性雌激素受体调变剂（SERMsSERMs）与雌激素竞争激素受体（2 2）芳香化酶抑制剂（）芳香化酶抑制剂（AIsAIs）；）；减少体内雌激素的浓度。（3 3）卵巢去势：）卵巢去势：促性腺激素释放激素（LH-RHLH-RH）类似物 减少体内雌激素的浓度。第10页/共55页（1 1 1 1）选择性雌激素受体调变剂选择性雌激素受体调变剂选择性雌激素受体调变剂选择性雌激素受体调变剂SERMsSERMsSERMsSERMs 是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛

18、应用于各期乳腺是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 G1 G1 G1 期，从而期，从而期，从而期，从而减慢细胞的分裂和生长。减慢细胞的分裂和生长。减慢细胞的分裂和生长。减慢细胞的分裂和生长。SE

19、RMs SERMs SERMs SERMs 分为三类：分为三类：分为三类：分为三类：（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（raloxifene raloxifene）、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。）、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。（）甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群（）甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群第11页/共55页SERMsSERMs最常用的是最常用的是TAMTAM（三苯氧胺）三苯氧胺），该药从，该药从7070年代已作为绝

20、经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。年代已作为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。TAMTAM还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶 C C、钙调节蛋白、转化生长因子、钙调节蛋白、转化生长因子 、原癌基因、原癌基因 c-myc c-myc、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。TAMTAM不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素作用。不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素作用。对对ERER阳性患者有效率可达阳性患者有效率可达6060，对，对ERER阴性患者有效率低于阴性患者有效率低于1010。第12页

21、/共55页三苯氧胺的优点三苯氧胺的优点三苯氧胺的优点三苯氧胺的优点TAMTAMTAMTAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，TAMTAMTAMTAM还有其他一些有益作用，因为其具有选还有其他一些有益作用，因为其具有选还有其他一些有益作用，因为其具有选还有其他一些有益作用，因为其具有选择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从骨质疏松及骨折的

22、发生；还可调节血脂，从骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。第13页/共55页三苯氧胺的应用与副作用三苯氧胺的应用与副作用三苯氧胺的应用与副作用三苯氧胺的应用与副作用TAMTAMTAMTAM作作作作为为为为低低低低毒毒毒毒性性性性的的的的内内内内分分分分泌泌泌泌一一一一线线线线用用用用药药药药，一一一一般般般般不不不不主主主主张张张张与与与与其其其其他他他他内内内内分分分分泌治疗合用。推荐剂量为泌治疗合用。推荐剂量

23、为泌治疗合用。推荐剂量为泌治疗合用。推荐剂量为10101010mgmgmgmg，每日每日每日每日2 2 2 2次。次。次。次。TAMTAMTAMTAM较较较较常常常常见见见见的的的的不不不不良良良良反反反反应应应应为为为为潮潮潮潮热热热热和和和和阴阴阴阴道道道道分分分分泌泌泌泌物物物物增增增增加加加加，还还还还有有有有血血血血栓栓栓栓栓栓栓栓塞塞塞塞（约约约约3 3 3 3）和和和和白白白白内内内内障障障障等等等等。TAMTAMTAMTAM另另另另一一一一较较较较为为为为严严严严重重重重的的的的不不不不良良良良反反反反应应应应是是是是引引引引起起起起子子子子宫宫宫宫内内内内膜膜膜膜癌癌癌癌的的

24、的的发发发发生生生生（约约约约0.50.50.50.5），建建建建议议议议长长长长期期期期服服服服用用用用TAMTAMTAMTAM的患者，每年至少进行的患者，每年至少进行的患者，每年至少进行的患者，每年至少进行1 1 1 12 2 2 2次子宫次子宫次子宫次子宫B B B B超或内膜活检。超或内膜活检。超或内膜活检。超或内膜活检。第14页/共55页TAMTAMTAMTAM为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。虽然虽然虽然虽然TAMTAMTAMTAM作为绝经后患者标准的内分泌治疗药

25、物的地位，作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶受到第三代芳香化酶受到第三代芳香化酶受到第三代芳香化酶AIAIAIAI的挑战，但是它仍是目前全球的挑战，但是它仍是目前全球的挑战，但是它仍是目前全球的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。使用最广泛的辅助内分泌药物。使用最广泛的辅助内分泌药物。使用最广泛的辅助内分泌药物。根据目前的循证医学证据，根据目前的循证医学证据，根据目前的循证医学证据，根据目前的循证医学证据，TAMTAMTAMTAM辅助治疗的标准时间仍辅助治疗的标准时间仍

26、辅助治疗的标准时间仍辅助治疗的标准时间仍为为为为 5 5 5 5 年。年。年。年。第15页/共55页枸橼酸托瑞米芬（法乐通、枸橼酸托瑞米芬（法乐通、枸橼酸托瑞米芬（法乐通、枸橼酸托瑞米芬（法乐通、TORTOR）是是是是TAMTAMTAMTAM的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜及肝脏（脂肪肝）影响较小。及肝脏（脂肪肝）影响较小。及肝脏（脂肪肝）影响较小。及肝脏（脂肪肝）影响较小。已接受已接受已接受已接受TAMTAMTAMTAM治疗的乳腺癌患者再接受

27、法乐通治疗其有效率仅治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅为为为为5 5 5 5，表明两药有交叉耐药性。，表明两药有交叉耐药性。，表明两药有交叉耐药性。，表明两药有交叉耐药性。目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用TAMTAMTAMTAM。目前目前目前目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后托瑞米芬在乳腺癌

28、的辅助治疗研究主要集中在绝经后托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效和副作用发生率，法乐通并不优于效和副作用发生率，法乐通并不优于效和副作用发生率，法乐通并不优于效和副作用发生率，法乐通并不优于TAMTAMTAMTAM。临床应用剂量：临床应用剂量：临床应用剂量：临床应用剂量：60606060mgmgmgmg次日。次日。次日。次日。第16页/共55页氟维司群氟维司群氟维司群氟维司群 （Fu

29、lvestrantFulvestrantFulvestrantFulvestrant）用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。的患者有效。的患者有效。的患者有效。氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与氟

30、维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与ERERERER有较高有较高有较高有较高亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER ER ER ER 受体的二受体的二受体的二受体的二聚体化，从而抑制了聚体化，从而抑制了聚体化，从而抑制了聚体化，从而抑制了 ER ER E

31、R ER 和和和和 DNA DNA DNA DNA 的结合。同时它还能的结合。同时它还能的结合。同时它还能的结合。同时它还能诱导氟维司群诱导氟维司群诱导氟维司群诱导氟维司群-ER-ER-ER-ER复合物的降解，使细胞上的复合物的降解，使细胞上的复合物的降解，使细胞上的复合物的降解，使细胞上的ERERERER下调。下调。下调。下调。第17页/共55页氟维司群氟维司群氟维司群氟维司群在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于绝经后绝经后绝经后绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗

32、。晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能成为除三苯氧胺和成为除三苯氧胺和成为除三苯氧胺和成为除三苯氧胺和 AIs AIs AIs AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者以外另一种绝经后乳腺癌患者以外另一种绝经后乳腺癌患者以外另一种绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物。的辅助内分泌治疗药物。的辅助内分泌治疗药物。的辅助内分泌治疗药物。用量用法：用量用法：用量用法：用

33、量用法：阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，250mg/5ml/250mg/5ml/250mg/5ml/250mg/5ml/支支支支 /11000/11000/11000/11000 元元元元不良反应：胃肠功能的紊乱。不良反应：胃肠功能的紊乱。不良反应：胃肠功能的紊乱。不良反应：胃肠功能的紊乱。第18页/共55页芳香化酶与乳腺癌芳香化酶与乳腺癌芳香化酶：芳香化酶：芳香化酶：芳香化酶：是细胞色素是细胞色素是细胞色素是细胞色素P P P P450450450450酶的一种，是绝经后妇女酶的一种，是绝

34、经后妇女酶的一种，是绝经后妇女酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮和和和和睾丸酮睾丸酮睾丸酮睾丸酮等雄等雄等雄等雄性激素转化成性激素转化成性激素转化成性激素转化成雌二醇和雌酮雌二醇和雌酮雌二醇和雌酮雌二醇和雌酮。绝经后妇女的绝经后妇女的绝经后妇女的绝经后妇女的雌激素雌激

35、素雌激素雌激素70707070以上来自肾上腺产生的以上来自肾上腺产生的以上来自肾上腺产生的以上来自肾上腺产生的雄激素雄激素雄激素雄激素前体前体前体前体经经经经芳香化酶作用而生成。芳香化酶作用而生成。芳香化酶作用而生成。芳香化酶作用而生成。约约约约70707070病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳说明肿瘤内也有雌激

36、素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。第19页/共55页（2 2 2 2）芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 绝绝绝绝经经经经后后后后妇妇妇妇女女女女体体体体内内内内雌雌雌雌激激激激素素素素的的的的来来来来源源源源主主主主要要要要来来来来自自自自肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺分分分分泌泌泌泌的的的的胆胆胆胆固固固固醇醇醇醇转转转转化化化化而而而而成成成成。此此此此外外外外，可可可可以以以以来来来来自自自自脂脂脂脂肪肪肪肪、肌肌肌

37、肌肉肉肉肉组组组组织织织织，正正正正常常常常及及及及肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的乳乳乳乳腺腺腺腺组组组组织织织织所所所所含含含含有有有有的的的的雄雄雄雄烯烯烯烯二二二二酮酮酮酮转转转转化化化化成成成成雌雌雌雌酮酮酮酮及及及及雌雌雌雌二二二二醇醇醇醇，而而而而在在在在此此此此转转转转化化化化过过过过程程程程中中中中，芳芳芳芳香酶起着重要作用。香酶起着重要作用。香酶起着重要作用。香酶起着重要作用。第20页/共55页芳香化酶芳香化酶芳香化酶芳香化酶抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂能阻断能阻断能阻断能阻断9595959598989898的芳香化酶的芳香化酶的芳香化酶的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水

38、活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称制剂又称制剂又称制剂又称“药物肾上腺切除药物肾上腺切除药物肾上腺切除药物肾上腺切除”。第21页/共55页芳香化酶抑制剂的分类芳香化酶抑制剂的分类芳香化酶抑制剂的分类芳香化酶抑制剂的分类可逆的非甾体类：可逆的非甾体类：可逆的非甾体类：可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）氨鲁米特（第一代）氨鲁米特（第一代）氨鲁米特（第一代）来曲唑

39、（弗隆）来曲唑（弗隆）来曲唑（弗隆）来曲唑（弗隆）/阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）不可逆的甾体类：不可逆的甾体类：不可逆的甾体类：不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第二代）福美司坦（兰他隆）（第二代）福美司坦（兰他隆）（第二代）福美司坦（兰他隆）（第二代）依西美坦（阿诺新）（第三代）依西美坦（阿诺新）（第三代）依西美坦（阿诺新）（第三代）依西美坦（阿诺新）（第三代）第22页/共55页第一代的代表药物氨鲁米特第一代的代表药物氨鲁米特第一代的代表药物氨鲁米特第一代的代表药物氨鲁米特(AG)AG)AG)AG)AGAG

40、主主要要应应用用于于绝绝经经后后晚晚期期乳乳腺腺癌癌，AGAG治治疗疗ERERERER阳阳阳阳性性性性乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌有有有有效效效效率率率率可可可可达达达达5050505060606060，ERER阴阴性性有有效效率率可可达达1414，AGAG对对骨骨转转移移较较TAMTAM好好，软软组组织织疗疗效效不不如如TAMTAM。对对TAMTAM治治疗疗失失败败后后用用作作二二线线治治疗疗者者有有效效率率达达5050。将将AGAG和和TAMTAM合合用用于于绝绝经经后后早早期期乳乳腺腺癌，并不能提高临床疗效。癌，并不能提高临床疗效。推荐剂量推荐剂量250250mgmg每日每日2 24 4次次

41、AGAG的的主主要要副副作作用用是是疲疲乏乏、烦烦躁躁、恶恶心心、呕呕吐吐。因因其其对对芳芳香香化化酶酶抑抑制制的的选选择择性性不不高高，还还有有干干扰扰肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的合合成成的的缺缺点点，因因而而临临临临床床床床应应应应用用用用受限受限受限受限。第23页/共55页第二代芳香化抑制剂第二代芳香化抑制剂第二代芳香化抑制剂第二代芳香化抑制剂福美司坦（福美司坦（福美司坦（福美司坦（FMTFMTFMTFMT）亦亦称称兰兰他他隆隆，对对芳芳香香化化酶酶相相对对抑抑制制强强度度为为AGAG的的6060倍倍，对对对对绝绝绝绝经经经经后后后后晚晚晚晚期期期期乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌有有有有效

42、效效效率率率率达达达达2323232339393939。一般作为二线治疗药物。一般作为二线治疗药物。一般作为二线治疗药物。一般作为二线治疗药物。250250mgmg，深部肌注，每深部肌注，每2 2周周1 1次，次，不良反应轻，适用于绝经后长期治疗。不良反应轻，适用于绝经后长期治疗。缺缺点点需需经经肌肌注注给给药药，部部分分患患者者在在给给药药部部位位有有疼疼痛、红肿、硬结、感染。痛、红肿、硬结、感染。第24页/共55页包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得），属非甾体类芳香化酶抑制剂，其作

43、用机制与属非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与属非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与属非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与AGAGAGAG相似。但其具有高选择性的特点，尤其是不影相似。但其具有高选择性的特点，尤其是不影相似。但其具有高选择性的特点，尤其是不影相似。但其具有高选择性的特点，尤其是不影响糖皮质激素、盐皮质激素的功能，故应用时响糖皮质激素、盐皮质激素的功能，故应用时响糖皮质激素、盐皮质激素的功能，故应用时响糖皮质激素、盐皮质激素的功能，故应用时不需加肾上腺皮质激素。不需加肾上腺皮质激素。不需加肾上腺皮质激素。不需加肾上腺皮质激素。可逆的非甾体类第三代可逆的非甾体类第三代可逆的非甾体类

44、第三代可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂第25页/共55页【适应症适应症】治疗治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性绝经后雌激素或孕激素受体阳性绝经后雌激素或孕激素受体阳性绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。或人工诱导绝经。【用法用量用法用量】每日每日2.5mg,2.5mg,每日一次每日一次【不良反应不良反应】雌激素减少引起的药理作用雌激素减少引起的药理作用【禁忌症禁忌症】对活性物质和对活性物质和/或任意辅料过敏，处于绝经前雌激素正或任意辅料过

45、敏，处于绝经前雌激素正常分泌状态；妊娠期；哺乳期。常分泌状态；妊娠期；哺乳期。【注意事项注意事项】肾功能不全谨慎。肾功能不全谨慎。【肝功能不全肝功能不全】严重肝功能不全的患者，严密观察。严重肝功能不全的患者，严密观察。【妊娠期和哺乳期用药妊娠期和哺乳期用药】禁用于妊娠期及哺乳期妇女。禁用于妊娠期及哺乳期妇女。来曲唑（弗隆，来曲唑（弗隆，Letrozole）第26页/共55页来曲唑来曲唑（弗隆）（弗隆）将弗隆与他莫昔芬（将弗隆与他莫昔芬（将弗隆与他莫昔芬（将弗隆与他莫昔芬（TAMTAMTAMTAM）分别作为治疗）分别作为治疗）分别作为治疗）分别作为治疗绝经后晚期乳腺绝经后晚期乳腺绝经后晚期乳腺绝

46、经后晚期乳腺癌的一线药物癌的一线药物癌的一线药物癌的一线药物，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。1 1 1 1年及年及年及年及2 2 2 2年生存率数据显示，年生存率数据显示，年生存率数据显示，年生存率数据显示，弗隆在提高生存率方面优于弗隆在提高生存率方面优于弗隆在提高生存率方面优于弗隆在提高生存率方面优于TAMTAMTAMTAM，二者存在显著性差异（二者存在显著性差异（二者存在显著性差异（二者存在显著性差异（p0.02p0.02p0.02p0.02）。）。）。）。5 5 5 5

47、年资料显示：年资料显示：年资料显示：年资料显示：首选服用弗隆患者的首选服用弗隆患者的首选服用弗隆患者的首选服用弗隆患者的无进展生存人数无进展生存人数无进展生存人数无进展生存人数几乎是首选几乎是首选几乎是首选几乎是首选TAMTAMTAMTAM患者患者患者患者的两倍。（的两倍。（的两倍。（的两倍。（p=0.011p=0.011p=0.011p=0.011）。无论患者病变位置是位于软组织、）。无论患者病变位置是位于软组织、）。无论患者病变位置是位于软组织、）。无论患者病变位置是位于软组织、骨骼还是内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，骨骼还是内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，骨骼还是内脏

48、，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，骨骼还是内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较TAMTAMTAMTAM治疗治疗治疗治疗有效率有效率有效率有效率提高提高提高提高78%78%78%78%；而至；而至；而至；而至病情进展的危险性病情进展的危险性病情进展的危险性病情进展的危险性小小小小30%30%30%30%（p=0.0001p=0.0001p=0.0001p=0.0001）。弗隆）。弗隆）。弗隆）。弗隆能明显

49、延缓病情进展，使能明显延缓病情进展，使能明显延缓病情进展，使能明显延缓病情进展，使患者患者患者患者生存中位时间生存中位时间生存中位时间生存中位时间达到达到达到达到9.49.49.49.4个月，而个月，而个月，而个月，而TAMTAMTAMTAM仅为仅为仅为仅为6.06.06.06.0个月。个月。个月。个月。(p=0.0001)(p=0.0001)(p=0.0001)(p=0.0001)。第27页/共55页阿那曲唑（瑞宁得）阿那曲唑（瑞宁得）适应证适应证：适用于：适用于绝经后激素受体阳性绝经后激素受体阳性绝经后激素受体阳性绝经后激素受体阳性乳腺癌的治疗。乳腺癌的治疗。用法用量用法用量：成年人：成年

50、人(包括老年人包括老年人)：每日一次，每次：每日一次，每次1 1片。肾功障碍：轻度至中度肾损害不用调整剂量；片。肾功障碍：轻度至中度肾损害不用调整剂量；肝功障碍：轻度肝损害不用调整剂量。肝功障碍：轻度肝损害不用调整剂量。第28页/共55页依西美坦（阿诺新，依西美坦（阿诺新，Exemestane）与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；1 1 1 1）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶抑制不同，）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶