PKPD及其临床应用教案.pptx

《PKPD及其临床应用教案.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《PKPD及其临床应用教案.pptx（33页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、会计学1PKPD及其临床应用及其临床应用药代动力学n n药代动力学(Pharmacokinetics,PK)n n研研研研究究究究抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的吸吸吸吸收收收收、分分分分布布布布和和和和清清清清除除除除，这这这这三三三三个个个个方方方方面面面面结结结结合合合合在在在在一一一一起起起起决决决决定定定定着着着着药药药药物物物物在在在在血血血血清清清清、体体体体液液液液和和和和组组组组织织织织中中中中浓浓浓浓度度度度的的的的时时时时间间间间过过过过程程程程，这这这这一一一一过过过过程程程程与与与与药药药药物物物物的的的的剂剂剂剂量有一定的关系。量有一定的关系。量有一定的关系。量有一

2、定的关系。第1页/共33页药代动力学参数 n n生物利用度生物利用度(F)(F)n n峰浓度峰浓度(Cmax)(Cmax)n n达峰时间达峰时间(Tmax(Tmax 或或TpeakTpeak)n n表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)n n半衰期半衰期(T1(T12)2)n n清除率清除率(CL)(CL)n n消除速率常数消除速率常数(Ke)(Ke)n n血血 药药 浓浓 度度 时时 间间 曲曲 线线 下下 面面 积积(AUC)(AUC)（g/mL）CmaxCmaxAUCAUCT 1/2Tmax第2页/共33页药效动力学n n药效动力学(Pharmacodynamics,PD)n n研研研

3、研究究究究药药药药物物物物的的的的作作作作用用用用机机机机制制制制以以以以及及及及药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度与与与与药药药药物物物物效效效效果果果果、药药药药物物物物毒毒毒毒性性性性的的的的关系。关系。关系。关系。n n对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。第3页/共33页 药动学药动学/药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（m

4、g/L）时间时间（h）第4页/共33页抗菌药药效动力学-药敏试验n n最小抑菌浓度(MIC)n n 是是是是抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性的的的的主主主主要要要要定定定定量量量量参参参参数数数数，是是是是指指指指引引引引起起起起细细细细菌菌菌菌肉肉肉肉眼眼眼眼观观观观察察察察下下下下未未未未见见见见生生生生长长长长的的的的药药药药物最低浓度。物最低浓度。物最低浓度。物最低浓度。n n最小杀菌浓度(MBC)n n 是是是是能能能能使使使使活活活活细细细细菌菌菌菌数数数数量量量量减减减减少少少少到到到到起起起起始始始始数数数数量量量

5、量的的的的0.1%0.1%0.1%0.1%的的的的药药药药物物物物最最最最低低低低浓浓浓浓度度度度，该该该该指指指指标标标标亦亦亦亦常常常常作作作作为为为为描描描描述述述述药药药药物物物物抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性的的的的主主主主要要要要定定定定量量量量指指指指标标标标。需需需需要要要要进进进进行行行行菌菌菌菌落落落落计计计计数数数数。第5页/共33页药物敏感试验方法药物敏感试验方法n n纸片琼脂扩散纸片琼脂扩散法法 经济经济 有统一的标准有统一的标准 常规使用常规使用第6页/共33页药物敏感试验方法药物敏感试验方法n nE-testE-test法法 价格昂贵价格昂贵第7页/共33页药物

6、敏感试验方法药物敏感试验方法n n稀释法：稀释法：肉汤稀释法肉汤稀释法 缺点：操作复杂缺点：操作复杂 微量稀释法微量稀释法 琼脂稀释法琼脂稀释法 自动化仪器法自动化仪器法第8页/共33页MICMIC、MBCMBC参数的不足参数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。n n例例例例如如如如MBCMBCMBCMBC不不不不能能能能提提提提供供供供抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的杀杀杀杀菌菌菌菌速速速速度度度度，不不不不能能能能预预预预言言言言增增增增加加加加药药药药物物物物浓度是否可以

7、提高杀菌速度浓度是否可以提高杀菌速度浓度是否可以提高杀菌速度浓度是否可以提高杀菌速度n nMICMICMICMIC也也也也不不不不能能能能反反反反映映映映细细细细菌菌菌菌在在在在接接接接触触触触抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物后后后后，被被被被抑抑抑抑制制制制的的的的状状状状态态态态能能能能持续多少时间。持续多少时间。持续多少时间。持续多少时间。第9页/共33页n n将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。n n通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC浓度来绘制多条杀菌曲线。药效学药效学-杀菌曲线杀菌曲线第10页/共33

8、页药效学药效学-杀菌曲线杀菌曲线妥布霉素环丙沙星替卡西林在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。当浓度接近MIC时，有的曲线为负值，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加，但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性第11页/共33页浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物30125For G+For G-第12页/共33页第13页/共33页第14页/共33页药效动力学-抗

9、生素后效应n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在洗洗洗洗去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的情情情情况况况况下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1log10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间(与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PAEPAEPAEPAE的的的的大大大大小小小小反反反反映映映映抗抗抗抗生生生生素素素素作作作作用用用用后后后后细细细细菌菌菌菌再再再再生生生生长长长长延延延延迟迟迟迟相相相相的的的的长长长长短短

10、短短，亦亦亦亦反反反反映映映映抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药作作作作用用用用于于于于细细细细菌菌菌菌后后后后的的的的持持持持续续续续抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用，故故故故而而而而又又又又称称称称持持持持续续续续效效效效应应应应(Persistent effects)(Persistent effects)(Persistent effects)(Persistent effects)。n nn n对于对于对于对于G G G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAEPAEPAE；n n对于对于对于对于G G G G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌

11、药都有较长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAEPAEPAEPAEn n短短短短PAEPAEPAEPAE或或或或无无无无PAEPAEPAEPAE见见见见于于于于-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类对对对对G G G G-菌菌菌菌，例例例例外外外外的的的的是是是是碳碳碳碳青青青青霉霉霉霉烯烯烯烯类，有类，有类，有类，有1-21-21-21-2小时小时小时小时PAEPAEPAEPAE。n n两两性性霉霉素素、氟氟胞胞嘧嘧啶啶对对真真菌菌也也有有PAEPAE，但但三三唑唑类类抗抗真真菌菌药药物物没有没有PAEPA

12、E。第15页/共33页抗生素后效应抗生素后效应n nPAEPAEPAEPAE在在在在体体体体内内内内是是是是变变变变化化化化的的的的，动动动动物物物物感感感感染模型的研究发现：染模型的研究发现：染模型的研究发现：染模型的研究发现：n n体体体体外外外外PAEPAEPAEPAE不不不不能能能能预预预预见见见见体体体体内内内内的的的的PAEPAEPAEPAE，多多多多数数数数情情情情况况况况下下下下，体体体体内内内内的的的的PAEPAEPAEPAE长长长长于于于于体体体体外外外外PAEPAEPAEPAE，在在在在白白白白细细细细胞胞胞胞存存存存在在在在时时时时，氨氨氨氨基基基基甙类和喹诺酮类的甙类

13、和喹诺酮类的甙类和喹诺酮类的甙类和喹诺酮类的PAEPAEPAEPAE将更长；将更长；将更长；将更长；n n体体体体外外外外链链链链球球球球菌菌菌菌对对对对-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺的的的的PAEPAEPAEPAE延长，而体内未见延长；延长，而体内未见延长；延长，而体内未见延长；延长，而体内未见延长；n n体体体体外外外外在在在在长长长长给给给给药药药药间间间间隔隔隔隔或或或或重重重重复复复复给给给给药药药药后后后后氨氨氨氨基基基基甙甙甙甙类类类类的的的的PAEPAEPAEPAE降降降降低低低低或或或或消消消消失失失失，但体内实验未发现此结果。但体内实验未发现此结果。但体内实验未发现此结果。但体

14、内实验未发现此结果。第16页/共33页抗菌药药效动力学参数n n亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度(10MIC)(10MIC)(10MIC)(10MIC)抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在低低低低于于于于MICMICMICMIC的的的的药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1log10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间(与与与与对对对

15、对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PA PA PA PA SMESMESMESME的的的的意意意意义义义义与与与与PAEPAEPAEPAE相相相相似似似似，不不不不同同同同的的的的是是是是将将将将细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物后后后后，继继继继续续续续置置置置于于于于低低低低药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度(MIC)(MIC)(MIC)(MICTMIC青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、大大环环内内酯酯类类、克克林林霉霉素素、恶恶唑唑烷烷酮酮类、氟胞嘧啶类、氟胞嘧啶时间依赖型时间依赖型

16、（长（长PAEPAE）AUC24/MICAUC24/MIC链链阳阳霉霉素素、四四环环素素、万万古古霉霉素素、替替考考拉拉林林、氟康唑、阿齐霉素氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型浓度依赖型AUC24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycindaptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酮内酯、甲硝唑、两性霉素B B抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性：在药物浓度超过时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓

17、度的增高而增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加第18页/共33页Required%TMIC for cidal:Required%TMIC for cidal:n n 40%for carbapenems 40%for carbapenemsn n 50%for penicillins 50%for penicillinsn n 70%for 70%for cephalosporinscephalosporins Required%TMIC for static 20%for carbapenems 30%for penicillins 40%for cephalo

18、sporins 内酰胺类药效学与合理给药内酰胺类药效学与合理给药第19页/共33页时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC与疗效与疗效020406080100020406080100Time above MIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy(%)第20页/共33页 内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类TMIC%TMIC%与中耳炎患者细菌学清除率关与中耳炎患者细菌学清除率关与中耳炎患者细菌学清除率关与中耳炎患者细菌学清除率关系系系系20406080100Time above MIC(%of dosing inte

19、rval)020406080100Bacterial eradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,Pediatr Infect Dis J,1996Dagan et al studies第21页/共33页 内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类TMIC%TMIC%与鼻窦炎患者细菌学清除率关与鼻窦炎患者细菌学清除率关与鼻窦炎患者细菌学清除率关与鼻窦炎患者细菌学清除率关系系系系Craig&Andes,Pediatr Infect Dis J,1996Gwaltney&Scheld studies20406080100Time above MIC

20、(%of dosing interval)020406080100Bacterial eradication(%)0PSSPH.influenzae第22页/共33页 内酰胺类与酶抑制剂复合制剂内酰胺类与酶抑制剂复合制剂内酰胺类与酶抑制剂复合制剂内酰胺类与酶抑制剂复合制剂n n复方制剂中酶抑制剂所维持的TMIC时间较短，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。第23页/共33页氨基糖苷类氨基糖苷类n n浓度依赖性浓度依赖性n n主要主要PK/PDPK/PD参数：参数：Cmax/MICCmax/MICn nCmax/MIC Cmax/MIC：8-128-12，可获得，可获得90%90%以上临床有效率。

21、以上临床有效率。n n每日一次给药提供了使血清峰浓度与每日一次给药提供了使血清峰浓度与MICMIC比值达到最大的机会，从而获得最佳比值达到最大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效。的杀菌效果和临床疗效。n n亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突变株优势生长，亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突变株优势生长，Cmax/MICCmax/MIC在在1010：1 1以上可防止耐药菌的出现。以上可防止耐药菌的出现。第24页/共33页氨基糖苷类氨基糖苷类n n给药后细菌可发生适应性耐药，6-16小时耐药性最高。不应12小时给药一次。n n氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细

22、胞内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物从耳肾细胞内排除。第25页/共33页喹诺酮类喹诺酮类n n浓度依赖性n nPK/PD指标：Cmax/MIC；AUC/MIC，n n环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究发现：AUC/MIC100，细菌产生耐药的机会30，才能获得疗效。第26页/共33页游离游离AUC:MICAUC:MICAdapted from Doern GV.CID.2001:33(Supp 3):S187-92 and Ball P.The Quinolones Third Edition.Ed:Academic Press.2000;1-31

23、.环丙沙星环丙沙星750 mg q12h750 mg q12h左氧氟沙星左氧氟沙星500 mg qd500 mg qd加替沙星加替沙星400 mg qd400 mg qd莫西沙星莫西沙星400 mg qd400 mg qd(148(148(148(148 240)240)240)240)(80(80(80(80 133)133)133)133)(25(25(25(25 42)42)42)42)(20(20(20(20 35)35)35)35)0 050505050100100100100150150150150200200200200250250250250300300300300左氧氟沙星左

24、氧氟沙星750 mg qd750 mg qd(55(55(55(55 88)88)88)88)有效有效 AUC:MIC=35AUC:MIC=35预防耐药预防耐药 AUC:MIC=100AUC:MIC=1001001003535 氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC莫西沙星的莫西沙星的AUICAUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生第27页/共33页MSWMSW敏感菌株被抑制第一步突变菌株不被抑制耐药亚群选择性增殖用药后时间用药后时间血血清清或或组组织织药药物物浓浓度度MPCMPCMICMIC突变选择窗（突变选择窗（MSWMSW）的概念）的概念l

25、MSW是以是以MPC为上界，为上界，MIC为下界的浓度范围为下界的浓度范围MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小第28页/共33页MPC临床应用如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSWMSW的时间依次为左氧氟沙星的时间依次为左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 小时抗生素血药浓度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug/mlMIC901ug/ml7 78 8抗生素血药浓度MPC90 2ug/ml小时MIC900.125ug/mlWise R.Clin Drug Invest.1999;

26、17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血药浓度左氧氟沙星：血药浓度MSW的时间为的时间为0小时小时莫西沙星：血药浓度莫西沙星：血药浓度MSW的时间的时间18小时小时第29页/共33页大环内酯类大环内酯类n n时间依赖性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE较长。n n组织和细胞内浓度超过血浓度。第30页/共33页糖肽类糖肽类n n对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌作用不明显。n n时间依赖性。最佳杀菌浓度为45MIC。n n临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持续给药TMIC时间更长，但两种方案的疗效没有差别。第31页/共33页THANK YOU VERY MUCH!第32页/共33页