血栓形成与血栓栓塞性疾病诊疗规范2023版.docx

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1、血栓形成与血栓栓塞性疾病诊疗规范2023版血栓是他液成分在血管或心脏内膜表面形成的凝块或沉积物。他栓栓塞性疾病指由于 先天遗传性或后天获得性原因，导致患者止血和抗血栓机制失衡，引起血凝块阻塞血管的 疾病。高凝状态包括一系列引起病理性血栓形成倾向和血栓形成风险的遗传或获得性病变, 亦称为前血栓形成状态。血栓并非一种永久的结构，它经历延伸和滋长、溶解、机化、再 通和钙化、栓塞不同的病理过程，该组疾病是当今世界上致病、致畸、致死的主要原因。【血栓形成机制】早在1845年德国病理学家Virchow就提出血栓形成机制三要素学说，即血管壁的损伤， 血流的紊乱和血液成分的异常。在此基础上，经过多年的临床和实

2、验研究，并随着近年来分 子生物学、免疫学和生物化学的发展，对其发病机制有更丰富的认识。(一)血管壁的损伤引起血管损伤的原因包括机械因素(血液流动产生的切变应力、血管 内压力及机械性损伤)；化学物和代谢产物;感染因素(细菌、病毒及内毒素血症的作用)及 免疫因素。1 .血管内皮细胞的抗血栓形成作用 生成和释放促进血管松弛的物质：主要包括内皮衍生 松弛因子(endothelial-derived relaxing factor,EDRF)和前列环素 I2( prostacyclin I2 , PGL )。EDRF 实质是内皮衍生的一氧化 氮(NO),它激活血小板鸟昔酸环化解，使cGMP增加;PGb是

3、内皮细胞磷脂代谢产物，它 与血小板膜上相应受体结合，激活腺昔酸环化酹，使CAMP增加。cGMP和cAMP协同可发 挥舒张血管及抑制血小板聚集作用。血管内皮细胞结构和功能完整时，血小板对管壁是排斥而被动进入循环的,PG.和NO 作为强烈的血管扩张剂在局部起到了对血小板的抑制作用。但在血管损伤处，这些活性物 质减少，为血小板的黏附聚集提供了基础。 生成和释放抑制血小板黏附和聚集的物质：除EDRF和PG.夕卜，血管内皮细胞上 ADP能能水解血小板诱聚剂ADP,生成AMP和腺昔，后者具有抑制血小板聚集的作用。 生成抗凝类物质：血管内皮细胞膜表面结合的大量硫 酸乙酰肝素；分泌抗凝血能 (anEhromb

4、in, AT);合成分泌凝血酶调节蛋白(thrombomodulin, TM )；产生组织因子途径抑 制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)及细胞表面分布蛋白 C (protein C,PC)受体。上述 物质均抑制血栓形成。(4)释放促进纤溶活性的物质：血管内皮细胞合成和分泌 组织型纤溶酶原激活剂(tissue 周围血管疾病。一般分三种剂量:小剂量,24小时成人用量为6 000-12 00011,每8 12小 时分次应用，不必血液学监测。多用于冠心病心绞痛、高凝状态及预防性给药。中剂量,24 小时总量为20 000U左右，持续静脉滴注或每46小时分次

5、给药，适用于血栓栓塞性疾病 和DIC。大剂量，比中剂量增加一倍左右，需监测凝血功能，以APTT延长不超过正常 的1.5-2. 5倍为宜，此时兼顾了良好的抗凝效果和 较少的出血风险，适用于肺栓塞。肝素的 疗程一般不超过10天。肝素无效时应考虑以下原因:病因未去除。大量血栓已形成如DIC晚期。血中 AT.HC-H缺乏或耗竭。严重酸中毒、缺氧时肝素灭活。大量血小板破坏移出PR和TSP 拮抗肝素的作用；肝素主要副作用是出血、血小板减少、过敏反应，长期用药可引起注射部 位皮肤坏死和骨质疏松。肝素所致的他小板减少症发生率约5%,轻型为肝素对血小板的直 接作用所致，用药24天内发生，停用后很快恢复;重型因肝

6、素依赖性抗血小板抗体所致， 初用者4-15天内发生，再次用药在29天出现，常伴有血栓栓塞和出血，预后不佳。2 .低分子量肝素（LMWH）指分子量低于12 00（）的肝素，其特点有:通过AT抑制X a 的作用较强，无t-PA释放效应，所以临床出血倾向较小;皮下注射吸收完全，生物利用度 高，半寿期较长（约4小时），抗血栓能力强;与PR的亲和力低而不发生中和反应。其适 用于不稳定心绞痛、急性脑梗死、DIC、血液透析及防治深部静脉血栓和肺栓塞。3 .磺达肝素为完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素均包含的天 然戊糖结构,通过结构改良，加速Xa复合物的形成，导致Xa的快速抑制。与LMWH相

7、比, 磺达肝素半衰期更长（约17小时），生物利用度100%,无肝素诱导血小板减少/血栓形成作 用。ACCP 2008年推出的静脉血栓防治指南和欧洲心脏病协会2008年推出的急性肺栓塞诊 治指南均将该药列为A类推荐药物。预防用药25吨，每日1次;治疗剂量,7.5mg,每日1次。 由于其通过肾脏代谢，当内生肌酹清除 率50ml/min时慎用, V相互 作用形成凝血酶原酶,从而启动血小板表面的凝血反应。GPDIa上的纤维蛋白原受体在 静息血小板上是通过凝血酶原上的RGD与凝 血酶原结合，在血小板活化时，结合在GPDIa 土的凝血酶原迅速被纤维蛋白原取代后，快速形成凝血酶。活化血小板表面存在的效应 细

8、胞蛋白酶受体-1( effector cell protease receptor-1)能与FXa结合，参与凝血反应。活 化的GP I b可激活FXL血小板由诱导剂和血流切变应力两个方面引起聚集。诱导剂可分为:弱作用：ADP、 儿茶酚胺、血管升压素;中等作用:TXA?;强作用：凝血陶、胶原、PAFo切变应力引起 血 小板聚集包括以下两种情况:在低切变应力(18mN/mm3)下，GPHb/DIa、纤维蛋白原、 Ca参与聚集过程;在高切变应力(108mN/mm3)下，除GPHb/UIa、纤维蛋白原、Ca”外, 尚有GPIb和vWF参与。血小板功能亢进是引起血栓形成的常见原因，具体表现在:血小板对诱

9、导剂的敏感性升 高；释放反应增强(TXA2，PF4,P-TG的作用)；血小板抗纤溶活性增强(血小板合成释放PAL 1 ,TGF-p加强内皮细胞合成PAI-1)。凡是血管内皮损伤、血流切变应力改变、某些药物 和各种疾病(SLE、TTP、DIC、HUS和冠心病等)都可导致血小板活化而形成血栓。血小板膜糖蛋向基因变异与血栓形成也有一定的关系,GP%基因的PL“多态性与血栓 形成之间相关;GP /。基因的a2多态性及GP I ba的Ko多态性、可变数目串联重复序列 (VNTR) .Kozak多态性均与血栓形成有关。2 .凝血因子异常研究表明，纤维蛋白原增加(肥胖、糖 尿病、高脂血症等)、因子施 活性增

10、高(吸烟、口服避孕药、饮 酒)是动脉粥样硬化血栓形成的两大独立危险因素。纤 维蛋白原及因子vn结构异常，手术和创伤使凝血因子vn、ix、x升高均有利于血栓形成。 先天性凝血因子v、vm增高患者常伴有自发性血栓形成倾向。3 ,抗凝系统减弱先天性AT减少或缺乏、获得性AT消耗过多、蛋白C和S缺乏症以 及肝素辅因子n (HC-2)缺乏，均有利于血栓形成。4 .纤溶活性过低先天性因子XH缺乏症导致患者纤维蛋白溶解系统的内激活途径缺陷; 广泛的内皮细胞损伤导致l-PA释放耗竭;大手术和严重创伤时纤溶抑制物（a?巨球蛋白）增 多；异常纤维蛋白原对凝血酶反应差，形成纤维蛋白缓慢，但形成的异常纤维蛋白对纤溶酶

11、 不敏感等因素均易造成血栓性疾病。5-白细胞因素白细胞在正常情况下对血管内皮黏附作用轻微，在病理情况下明显增加。 粒细胞和单核细胞表面都有黏附受体，可增加白细胞对内皮的黏附作用，黏附后又释放一 系列血管毒性物质（如中性弹力能、白三烯、氧化物质、IL-1、TNF、胶原酶等），降低 了内皮细胞抗栓功能;病理情况下单核细胞表面可诱导性表达TF,启动凝血反应。急性早幼 粒细胞白血病，病态的早幼粒细胞释放促凝物质，诱发DICo1 .副凝现象指体内非凝血酶依赖性的类纤维蛋白沉积过程。在体内血流较快部位， 虽然有凝血酶的产生及纤维蛋白单体的形成，但由于稀释作用，纤维蛋白稳定因子浓度较低, 纤 维蛋白单体可.

12、与纤维蛋白原或纤维蛋白较大的降解产物形成可溶性纤维蛋白单体复合 物。这些复合物可以被单核巨噬细胞系统吞噬，在微循环中沉淀下来。P%、中性粒细胞释 放的某些蛋白质均可使纤维蛋白单体从可溶性纤维蛋白单体复合物中解离出来，并通过氢 键而聚合沉淀，形成微血栓。【分类】血栓的主要构成为血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白。按性质与组成可分六类:血小板血栓、白色血栓、红色血栓、混合性血栓、微血栓、感染性 血栓。仅以血小板聚集而成的栓子常发生于微血管;血小板栓子伴有纤维蛋白构成白色血栓, 见于动脉粥样硬化斑块;红色他栓多发生于静脉,局部他流缓慢为先决条件;混吞血栓最常 见，包含所有四种成分，可见于动 脉、静脉，

13、或心脏部位;微血栓有紧密的纤维蛋白束组成， 主要见于DIC；感染性血栓以内皮损伤为基础，血栓中有白细胞或细菌的聚集。临床上将 血栓分为动脉血栓、静脉血栓、动静脉血栓和微血管血栓，一般而言，血小板活化是动脉 血栓形成的基础，凝血-抗凝异常/血流缓慢易造成静脉血栓。血栓形成的过程基本可以分两个阶段，一为血栓形成前状态（高凝状态）和血栓形成初 期，二为血栓形成期。后者造成脏器缺血坏死,临床表现突此诊断较容易;而前者有血栓形 成倾向或血栓尚不足以影响脏器血液供应，临床表现轻微，诊断困难。因此，预示血栓形成 前的高凝状态实验诊断尤为重要。（一）实验室检查 血栓性疾病常用实验诊断项目见扩展 阅读16-7-

14、14-2。血栓性血浆D二聚体作为交联纤维蛋白的特异性降解产物之一，是继发性纤溶特有的代谢产 物。FI前临床上使用的D二聚体检测方法局限于低特异性和低阳性预测值，对可疑的静脉 血栓形成有很大的局限性，通常对急性深静脉血栓形成灵敏度较高,ELISA法D二聚体 500g/L有重要的参考价值;而D二聚体500八g/L即可排除急性或活动性血栓栓塞的可 能。静脉血栓栓塞大多数以遗传性病因为基础，尤其以下肢静脉血栓或肺栓塞常见,发生动 脉血栓的较少，但高同型半胱氨 酸血症例外。过早发生动脉血栓，特别是不伴有明显的危险 因子存在，应全方面检查，包括系统性栓塞的可能来源，以及血管炎、骨髓增殖性肿瘤、 抗磷脂抗体

15、综合征的筛选甄别。（-）器械检查L血管造影包括动静脉造影，能显示血栓的部位，但由于是创伤性检查、部分患者碘 过敏、检查本身可损伤血管内皮引起血栓形成，故受到一定限制。2 .超声多普勒检查包括多普勒频谱和彩色多普勒检查。前者可反映血流持续时间、流 速、血流信号的强弱及血流的方向;后者可测定血流的方向、流速、血管管径及有无血流存 在。3 .螺旋CT和MRI血管成像可精确诊断实质脏器中血栓形成的梗死病灶，但对肢体 血管血栓形成的诊断不理想。4 .数字减影血管造影术能克服常规血管造影的缺点。5 .放射性核素检查通过放射性核素标记纤维蛋白原和血小板来检测。【血栓栓塞性疾病1(-)易栓症(thrombop

16、hilia)不同于高凝状态或血栓前状态,指患者存在易发生血栓的遗 传性或获得性缺陷。易栓症的病因分类见表16-7-14-1。遗传性的临床特点是有血栓家族史, 无明显诱发因素的多发性、反复的血栓形成,年轻时(V45岁)发病，对常规的抗血栓治疗效 果不佳;而获得性可见于肝病、肾病综合征及系统性红斑狼疮等。先天遗传性易栓症临床特 征见扩展阅读16-7-14-3 o表16-7-14-1易检症的分类先天遗传性易栓症后天获得性易栓症1 .遗传性抗凝血酶(AT)缺乏症2 .遗传性蛋白C(PC)缺乏症3 .遗传性蛋白S(PS)缺乏症4 .遗传性肝素辅因子-H缺乏症凝血因子缺陷1 .遗传性抗活化的蛋白C症：因子

17、V Leiden突变等2 .凝血酶原2027OA基因突变3 .异常纤维蛋白原血症4 .凝血因子XE缺乏症 纤溶蛋白缺陷1 .异常纤溶能原血症2 .组织型纤溶酶原活化物(t-PA)缺乏3 .纤溶酶原活化抑制物-1 (PAI-1)增多血小板功能障碍黏性血小板综合征代谢缺陷1 .高同型半胱氨酸血症2 .富组氨酸糖蛋白增多症先天遗对于先天性者，应着重行AT、PC、PS、活化的蛋白C抵抗（activated protein C resistance, APC-R）、异常纤维蛋白原检测。此外,有些疾病服用某些药物都可能影响AT、 PC、PS等活性水平，如血栓性疾病、肾病综合征、DIC、肝病、失蛋白性肠病及

18、应用肝素、 雌激素均可导致AT活性降低;活动性血栓病、肝病、DIC、糖尿病及应用华法林、门冬酰 胺酶、口服避孕药均可使PC活性降低。黏性血小板综合征是属于先天性血小板聚集功能增强的易栓症，占不明原因动脉血栓 的20%。临床分三型：1型:血小板对ADP和肾上腺素均产生高聚集反应；n型：血小板仅对 肾上腺素产生高聚集反应；HI型：血小板仅对ADP产生高聚集反应。AT缺陷、PC缺陷、 PS缺陷的诊断均有赖于实验室检查。获得性因素常见的是抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome, APS）,是获得性 易栓症的最常见原因，由抗磷脂抗体引起的一组相关的临床症候群称为APS。抗磷

19、脂抗体 在系统性红斑狼疮阳性率约为50%。本症血栓形成的 发生率约30%4（）%。可能缘I胎盘血 管的血栓形成，习惯性流产、胎死宫内、早产和胎儿发育迟缓是APS相关的常见并发症。（-）恶性肿瘤和血栓恶性肿瘤患者血栓发生率约为5%-15%,主要由于肿瘤细胞促进 血小板的激活；单核巨噬细胞与肿瘤细胞接触后诱导性表达组织因子激活凝血系统；血管 内皮细胞的改变;抗凝活性的减弱以及纤溶系统的受抑均为血栓形成的基础。另外，化疗药 物、糖皮质激素、感染、手术、创伤性探杳也为诱发血栓形成的因素。淋巴瘤患者有6.4% 并发血栓形成，其中83. 5%为静脉血栓，好发于上肢及颈部静脉。但若无血栓形成依据， 一般不主

20、张预防性抗凝。（三）系统性红斑狼疮血栓并发症高达20%,该病除由自身免疫机制损伤血管壁、活 化血小板外,aPA在其发病中占主导地位:损伤血管内皮，削弱其抗栓能力；使TM生成减少， 影响蛋白C的活化;促进PAF的释放;t-PA生成减少、PAM活性升高;抑制PGI：合成;使局 部产生细胞因子，增加TF的表达从而形成高凝状态。各型冷球蛋白造成高黏滞综合征;循 环免疫发合物导致内皮损伤造成局部血栓形成和纤维蛋白沉枳。以上种种原因可导致SLE 患者发生血栓性静脉炎、皮肤坏死性血管炎、心肌梗死、肺栓塞、缺血性骨坏死等。（四） 心脑疾病和血栓动脉粥样硬化所致血小板黏附聚集，血管内皮TF的表达、 因子VI及纤

21、维蛋白原增高激活凝血系统,为心脑血管疾病的发病基础。（五）糖尿病和血栓糖尿病患者动脉粥样硬化发生率高，冠心病的发生率比正常人 群高25倍，国内资料统计占38%,其他可引起视网膜病变、四肢坏疽、脑血管意外等。控制 高凝状态是防治血管病变的关键。（六）肝、肾病和血栓重症肝病常易引起微血栓，发生DICo发生率一般为8. 8%16%。机制主要是凝血因子激活，抗凝因子合成减少，单核巨噬系统功能不全所致。肾 脏疾病的血栓主要见于肾病综合征、狼疮性肾炎、微小病变和膜性肾炎。（七） 高脂血症和血栓 乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三 酯影响FW的抗原性及含鼠;VLDL与1-PA呈负相关，,

22、与PAI-1正相关;低密度脂蛋白（LDL） 中的胆固醇与血小板的活化、动脉粥样硬化的发生密切相关;LP （a）可直接与纤维蛋白 结合,封闭纤溶酶的底物;诸多因素促进血栓的形成。（八）手术和创伤不同类型的手术发生率有很大差异，尤其以骨科和神经外科手术 的发生率为最高。（九）药物与血栓I.肝素肝素诱导的血小板减少性血栓形成，机制不明，可能与肝素依赖的血小板抗体 有关。诊断主要依靠有肝素依赖的血小板减少症，血小板下降30%以上，出现新的血栓并 排除其他原因所致。2 .华法林见下文“防治”部分。3 .抗纤溶药尤其是在高凝状态、肾功能不全、休克情况下，抗纤溶药应用不当，剂量 偏大，疗程过长时造成。4 .

23、避孕药血栓形成与雌激素有关,通过凝血系统激活、抗凝功能下降、增强血小板的功 能、削弱纤溶系统功能导致血栓形成。5 .左旋门冬酰胺酶使蛋白C、蛋白S、AT减少,凝血一抗 凝失衡。6 .沙利度胺为代表的免疫调节剂沙利度胺、来那度胺均在多发性骨髓瘤、淋巴瘤中显 示出疗效，并成为化疗方案的组成，在临床上其诱发血栓形成、甚至致死性肺动脉栓塞也 时有发生，目前主要考虑与内皮损伤、血小板活化、凝血因子活性升高、抗凝蛋白减少有 关。综上，临床上力求详尽的病史、体检，常规的全血细胞计数、血液生化及影像检查， 以求早期发现诊断线索。除典型的深静脉血栓和肺栓塞外，游走性浅表血栓性静脉炎 （Trousseau综合征）

24、和非细菌性血栓性心内膜炎提示潜在肿瘤可能;肝静脉、门静脉血栓 形成可能反应存在骨髓增殖性肿瘤或阵发性睡 眠性血红蛋白尿背景；华法林诱导的皮肤坏 死高度提示蛋白C或蛋白S缺乏;反复自发性流产则与APS有关。【防治】广义而言，血栓栓塞性疾病的防治主要包括药物治疗和外科手术、介入治疗，前者常 用药物主要包括抗血小板、抗凝和溶栓药物;后者包括手术取栓、腔静脉介入下导管接触性 溶栓和机械性消栓、临时或永久性腔静脉滤器植入治疗等。本部分重点讨论药物治疗。(-)抗血小板药物血小板激活方式主要有三种,ADP受体的兴奋、花生四烯酸代谢、 PAF的释放，所造成的结果包括GPUb/HIa的表达、PF3的形成和凝血过

25、程的启动。因此封 闭ADP受体、阻断花生四烯酸的代谢、拮抗GPnb/IKa是抗血小板治疗的重点。1 .阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶1和环氧化酹2,从而阻断TXA?的合成.这种作用 持续血小板的一生，约710日o目前多数人认为以小剂量,即5010(Wd已经足以抑制血 小板聚集，个别患者可应用300mg/d,但再大剂量可抑制血管内皮细胞花生四烯酸的 W.PGI?的合成减少，反而有利于血栓形成。2 .双咳达莫能抑制ADP诱导的血小板聚集，使血小板cAMP增高;增强动脉壁合成前 列环素;促进NO的释放。应用 剂量口服2550mg,每日3次,也可200 400mg/d加生理 盐水或5%葡萄糖滴注。3 .

26、 ADP受体阻断药代表药物为氯毗格雷(clopidogrel),氯毗格雷通过选择性抑制ADP 与其血小板受体的结合及继发于ADP介导的糖蛋白GP D b/DIa复合物的活化而抑制血小 板聚集;氯毗格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其他激动剂 诱导的血小板聚集;氯毗格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体发挥作用，使暴露于氯毗 格雷的他小板的寿命受到影响。常用剂量为75mg/d,在心绞痛、闭塞性周围动脉疾病及缺 血性脑卒中的患者中显示出良好的疗 效，该药的不良反应包括出血，胃肠道反应如腹痛、 消化不良、胃炎和便秘，皮疹和其他皮肤病，神经系统症状如头痛、眩晕、头昏和感觉异 常,

27、肝脏和胆道疾病等。4 .血小板膜GPDb/HIa抑制剂 单克隆抗体:阿昔单抗(abciximab),封闭纤维蛋白原受 体，抑制血小板黏附和聚集。在血管成形术前10分钟，静脉滴注250zg/kg,持续1分钟以上， 然后以10Ag/min,维持12小时，然而严重的出血危险性不容忽略。替罗非班(tirofiban)是 一种非肽类的酪氨酸衍生物，为血小板糖蛋白nb/nh受体拮抗药,对于血管成形术/动脉内 斑块切除术患者开始接受治疗时，应与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10Fig/kg,3 分钟内完成,而后以0. 15g/(kg-min)的速率维持滴注，维持持续36小时。(一)抗凝治疗1.肝素广泛的抗凝活性是通过与AT的结合，放大AT的作用而实现，对凝血酶的 抑制作用强，同时抗Xa、XBa,并具有t-PA释放效应,其适应证主要为预防和治疗各种动 静脉血栓栓塞性疾病、DIC及血栓前期的高凝状态;急性缺血性脑血管综合征、心绞痛及